Электронная библиотека диссертаций и авторефератов России
dslib.net
Библиотека диссертаций
Навигация
Каталог диссертаций России
Англоязычные диссертации
Диссертации бесплатно
Предстоящие защиты
Рецензии на автореферат
Отчисления авторам
Мой кабинет
Заказы: забрать, оплатить
Мой личный счет
Мой профиль
Мой авторский профиль
Подписки на рассылки



расширенный поиск

Транс-гидроксилированные пиперидины - новые анти-ВИЧ средства Чумаков Тарас Иванович

Транс-гидроксилированные пиперидины - новые анти-ВИЧ средства
<
Транс-гидроксилированные пиперидины - новые анти-ВИЧ средства Транс-гидроксилированные пиперидины - новые анти-ВИЧ средства Транс-гидроксилированные пиперидины - новые анти-ВИЧ средства Транс-гидроксилированные пиперидины - новые анти-ВИЧ средства Транс-гидроксилированные пиперидины - новые анти-ВИЧ средства
>

Диссертация, - 480 руб., доставка 1-3 часа, с 10-19 (Московское время), кроме воскресенья

Автореферат - бесплатно, доставка 10 минут, круглосуточно, без выходных и праздников

Чумаков Тарас Иванович. Транс-гидроксилированные пиперидины - новые анти-ВИЧ средства : диссертация ... кандидата химических наук : 02.00.03.- Москва, 2000.- 204 с.: ил. РГБ ОД, 61 01-2/253-1

Введение к работе

Актуальность темы

Проблема профилактики и терапии ВИЧ-инфекции является в настоящее время актуальной во всем мире в связи с тем, что масштабы распространения этой инфекции приобрели характер пандемии, а связанное с ней заболевание - СПИД - неизлечимо. Поиск антн-ВИЧ препаратов, специфически блокирующих вирусную инфекцию, является важной и сложной задачей.

В конце 80-х годов появились сообщения об обнаружении нового класса ингибиторов репликации ВИЧ, выделенных из плодов австралийского каштана Castanospermus australe - алкалоида каштаноспермина 2 и его аналогов - ноджуэримицнна 3, свансопина 4 и других, принадлежащих к классу аминосахаров.

R, ОН


ОН

В результате рассмотрения стереохнмическн сложного семейства каштаноспсрминовых алкалоидов мы выделили одну общую для данных структур деталь - транс-3,4-дигидроксн-фрагмент. Далее мы предположили, что выбранный стереохимический фрагмент - «транс-3,4-дипшроксигруппа» - может оказаться потенциальным фармакофором, а соединения пнперидинового ряда, включающие этот фрагмент -перспективными для получения средств с высокой анти-ВИЧ активностью. В качестве таких структурно более простых аналогов алкалоидов группы каштаноспермина для поиска соединений с высокой анти-ВИЧ активностью выбраны транс-днгидроксипнперидины.

Цель работы

В соответствии с выбранной стратегией синтеза структурно более простых аналогов каштаноспсрминовых алкалоидов целью работы является:

  1. Выбор структурно и стереохнмическн более простых, чем алкалоид каштаиоспермин, транс-гидроксипиперидинов и осуществление их синтеза

  2. Разработка стереоселектнвных путей синтеза дигидроксилированных производных пиперидина с

использованием в качестве исходных соединений серии 1,2,5,6-тетрагидропиридинов

  1. Исследование конформационного состава и предпочтительных конформаций целевых соединений

  2. Исследование in-vitro анти-ВИЧ активности и токсичности транс-дигидроксишшеридинов

  3. Выявление на основании полученных данных возможной структурно-функциональной связи среди исследованных соединений по анти-ВИЧ активности.

Научная новизна и практическая значимость работы

Синтезированы серии исходных 1,2,5,6-тетрагидропиридинов:

  1. Серии ахиральных N-алкил- и бензилтетрагидропиридинов получена гидридным восстановлением соответствующих пиридиниевых солен - серия ахиральных N-алкил- и N-бензнл-1,2,5,6-тетрагидропиридинов

  2. Переамиинрованием соли Цинке хиральными аминоспиртамп с последующим борогидридным восстановлением в этаноле -серия оптически активных тетрагидропиридинов с хиральным заместителем на атоме азота

  3. Серия О-замещённых тетрагидропиридинов, содержащих О-бензильную или О-днфенил/яре/л-бутилсилильную группировки для возможного увеличения селективности гидроксилирования, получена О-алкилированием тетрагидропиридинов, содержащих хиральный заместитель на азоте

  4. Серия оптически активных 1,6-замещённых тетрагидропиридинов с хиральным заместителем на атоме азота и асимметрическим центром при С« получена переамиинрованием соли Цинке хиральными аминоспиртамп с последующим борогидридным восстановлением в системе диэтиловый эфир - вода и реакцией с различными реактивами Гриньяра. Выделены диастереомерно чистые мажорные диастереомеры указанных тетрагидропиридинов, методом ПМР установлена аксиальная ориентация заместителя при Q.

Исследованы различные способы окисления

тетрагидропиперидинов разнообразного строения. Транс-

гидроксилирование всей серии синтезированных тетрагидропиридинов проведено следующими методами:

  1. С помощью надмуравьиной кислоты - окисление ахиральных N-алкил- и бензилтетрагидропиридинов с получением соответствующих 3,4-транс-днгидроксипнперндинов

  2. С помощью разработанного в работе нового метода окисления борфторидов соответствующих тетрагидропиридинов трифторнадуксусной кислотой - окисление серий оптически активных 1,2,5,6-тетрагидропиридинов с получением

соответствующих хиральпых 1- и 1,6-замещённых 3,4-транс-днгидроксипнперидинов. В соответствиин с данными конформационного анализа полученных транс-гидроксилированных пиперидинов с использованием 'Н, ІЗС ЯМР и ИК спектроскопии установлены пространственная ориентация заместителей в пиперидиновом цикле, конформационный состав и предпочтительные конформации всех исследованных соединений:

диэкваторнальная ориентация дигидрокси-фрагмента в N-алкил-п бензилдигидроксипиперндинах и І-бензнл-2-метііл- и 1-бензил-4-метил-3,4-днгидроксипнперндннах

днаксиальная ориентация дигидроксифрагмента - в 1-бензнл~4-фенил-3,4-днгіідроксипипериднне, содержащем объёмистый фенильный заместитель, и в 1-бензил-3-метил-3,4-дигидрокснпнпериднпе

установлено наличие сильной внутримолекулярной водородной

связи ОН—N в днаксиальных дигидроксипиперидинах и почти

полное отсутствие внутримолекуряного связывания - в

диэкваториальных дигидроксипиперидинах.

Найдено, что транс-3,4-днгидроксплированные пиперидины

являются биомнметиками алкалоидов семейства каштаноспермнна и

проявляют заметную анти-ВИЧ активность и низкую токсичность in vitro.

Выбраны соединения-лидеры, для которых величина терапевтического

индекса составляет более 1000 и свидетельствует о потенциальной высокой

перспективности данных соединений в качестве анти-ВИЧ средств для

более углубленных испытаний.

Публикации и апробация работы

По материалам работы опубликовано 4 научных работы. Результаты работы докладывались на международных конференциях «AIDS, Cancer and Related problems» в 1995,1996 и 1997 годах.

Объём и структура работы

Диссертационная работа изложена на 204 страницах машинописного текста и состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и содержит 46 таблиц и 37 рисунков. Список цитируемой литературы состоит из 154 названий.