Электронная библиотека диссертаций и авторефератов России
dslib.net
Библиотека диссертаций
Навигация
Каталог диссертаций России
Англоязычные диссертации
Диссертации бесплатно
Предстоящие защиты
Рецензии на автореферат
Отчисления авторам
Мой кабинет
Заказы: забрать, оплатить
Мой личный счет
Мой профиль
Мой авторский профиль
Подписки на рассылки



расширенный поиск

3-замещенные хромоны и тиохромоны в реакциях с аминами, гидразинами и гидроксиламином Мошкин, Владимир Сергеевич

3-замещенные хромоны и тиохромоны в реакциях с аминами, гидразинами и гидроксиламином
<
3-замещенные хромоны и тиохромоны в реакциях с аминами, гидразинами и гидроксиламином 3-замещенные хромоны и тиохромоны в реакциях с аминами, гидразинами и гидроксиламином 3-замещенные хромоны и тиохромоны в реакциях с аминами, гидразинами и гидроксиламином 3-замещенные хромоны и тиохромоны в реакциях с аминами, гидразинами и гидроксиламином 3-замещенные хромоны и тиохромоны в реакциях с аминами, гидразинами и гидроксиламином
>

Диссертация - 480 руб., доставка 10 минут, круглосуточно, без выходных и праздников

Автореферат - бесплатно, доставка 10 минут, круглосуточно, без выходных и праздников

Мошкин, Владимир Сергеевич. 3-замещенные хромоны и тиохромоны в реакциях с аминами, гидразинами и гидроксиламином : диссертация ... кандидата химических наук : 02.00.03 / Мошкин Владимир Сергеевич; [Место защиты: Ур. гос. техн. ун-т-УПИ им. первого Президента России Б.Н. Ельцина].- Екатеринбург, 2010.- 120 с.: ил. РГБ ОД, 61 11-2/105

Содержание к диссертации

Введение

2. Литературный обзор

2.1. Синтез 3-замещенных хромонов и тиохромонов 6

2.2. Химические свойства 3-формилхромона

2.2.1. Взаимодействие 3-формилхромона с аминами и диаминами 7

2.2.2. Взаимодействие 3-формилхромона и его производных с гидразинами и гидроксиламином 10

2.2.3. Взаимодействие 3-фомилхромона с С-нуклеофилами 13

2.3. Химические свойства 3-цианохромона 20

2.3.1. Взаимодействие 3-цианохромона с N- и О-мононуклеофилами 20

2.3.2. Взаимодействие 3-цианохромона с азидом натрия, гуанидином и диаминами 21

2.3.3. Взаимодействие 3-цианохромона с гидразинами и гидроксиламином 23

2.3.4. Взаимодействие 3-цианохромона с С-нуклеофилами 25

2.3.5. Самоконденсации 3-цианохромона

2.4. Химические свойства 3-карбамоилхромона 29

2.5. Химические свойства хромон-3-карбоновой кислоты 31

2.5.1. Взаимодействие хромон-3-карбоновой кислоты

с N- и О-нуклеофилами 31

2.5.2. Взаимодействие хромон-3-карбоновой кислоты с гидразинами и гидроксиламином 33

2.5.3. Взаимодействие хромон-3-карбоновой кислоты с С-моно и С,№-динуклеофилами 34

2.6. Химические свойства 3-формилтиохромона 35

3. Результаты и обсуждение 37

3.1. Взаимодействие 3-цианохромонов с первичными аминами 37

3.2. Взаимодействие 3-цианохромонов с диаминами 45

3.3. Реакции 3-цианохромонов с фенил- и метилгидразинами 49

3.4. Взаимодействие 3-замещенных хромонов с гидроксиламином 52

3.4.1. Взаимодействие 3-циано- и 3-формилхромонов с гидроксиламином з

3.4.1.1. Строение 2-амино-З-карбамоилхромона 53

3.4.1.2. Реакционная способность 2-амино-З-карбамоилхромонов 58

3.4.2. Взаимодействие оксима 3-формилхромона, 2-амино-З-формилхромона и 3-карбамоилхромона с гидроксиламином 60

3.4.2.1. Химические свойства

3-амино-4//-хромено[3,4- і]изоксазол-4-онов 62

3.4.3. Прямой синтез 3-(диаминометилен)хроман-2,4-дионов из

3-формилхромонов и гидроксиламина 67

3.4.4 Общая схема взаимодействия 3-замещенных хромонов

с гидроксиламином 69

3.5. Химические свойства 3-замещенных тиохромонов 70

4. Экспериментальная часть 77

4.1. Взаимодействие 3-цианохромонов с первичными аминами 77

4.2. Взаимодействие 3-цианохромонов с диаминами 87

4.3. Реакции 3-цианохромонов с фенил-и метилгидразинами 89

4.4. Взаимодействие 3-замещенных хромонов с гидроксиламином

4.4.1. Взаимодействие 3-циано- и 3-формилхромонов с гидроксиламином 93

4.4.2. Взаимодействие оксима 3-формилхромона, З-амино-3-формилхромона и 3-карбамоилхромона с гидроксиламином 95

4.4.2.1. Химические свойства 3-амино-4Я-хромено[3,4-й0изоксазол-4-онов 96

4.4.3. Прямой синтез 3-(диаминометилен)хроман-2,4-дионов из 3-формилхромонов и гидроксиламина 99

4.5. Химические свойства 3-замещенных тиохромонов 100

5. Выводы 106

6. Список литературы

Введение к работе

Актуальность темы. Хромоновая система благодаря флавоноидам является самой распространенной гетероциклической системой в растительном мире, и поэтому производным хромона, флавона и изофлавона со времен классических работ Костанецкого, Пехмана, Виттига, Бейкера и Венкатарамана уделяется большое внимание. Производные хромона проявляют противовоспалительную, противовирусную, противоопухолевую активности, имеют высокую аффинность к бензодиазепиновым рецепторам и используются как антиоксиданты. Кроме того, благодаря их фотохимическим свойствам, они могут применяться как флуоресцентные метки в биохимических экспериментах и клинической медицине.

Хромоны с электроноакцепторными заместителями в положении 3 являются ценными субстратами в синтезе разнообразных гетероциклических соединений (в том числе биологически активных хромонов и кумаринов) и интенсивно исследуются на протяжении последних 40 лет. Наличие трех электрофильных центров в их структуре (атомы С-2, С-4 и заместитель при С-3) обусловливает многообразие свойств 3-замещенных хромонов за счет целого ряда возможных направлений взаимодействия с динуклеофилами, что затрудняет установление региохимии продуктов реакции и может привести к неправильным выводам о строении полученных веществ. Мы обнаружили, что литературные данные по таким представителям хромоновой системы, как З-Циано- и 3-формилхромоны, не систематизированы и требуют дополнительного исследования.

Работа выполнена при финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (проект № 06-03-32388).

Цели работы:

изучение строения продуктов реакций 3-замещенных хромонов с ароматическими и алифатическими моно- и диаминами, гидразинами и гидроксиламином;

синтез, строение и химические свойства новых производных хромонов и кумаринов, полученных при взаимодействии 3-замещенных хромонов с N-нуклеофилами;

сравнение реакционной способности 3-замещенных хромонов и тиохромонов.

Научная новизна. Впервые установлено, что о-фенилендиамин и этилендиамин реагируют с 3-цианохромонами с образованием 2-амино-З-(арил/алкилимино)метил-хромонов. Показано, что продуктами взаимодействия 3-циано- и 6-метил-З-цианохромонов с фенилгидразином в этаноле являются не 3-амино-1-фенил-4-салицилоилпиразолы, а 5-амино-1-фенил-4-салицилоил-пиразолы. Установлено, что реакции 3-циано- и 3-формилхромонов с

гидроксиламином приводят к 2-амино-З-карбамоилхромонам и 3-амино-4#-хромено[3,4-йГ]изоксазол-4-онам. Обнаружено новое восстановительное раскрытие изоксазольного кольца 3-амино-4#-хромено[3,4-с/]изоксазол-4-онов в 3-(диаминометилиден)хроман-2,4-дионы под действием гидроксиламина в щелочной среде.

Впервые изучены химические свойства 3-амино-4Я-хромено[3,4-яГ]изоксазол-4-онов, из которых наиболее характерным оказалась изоксазол-оксазольная перегруппировка в 2-амино-4Я-хромено[3,4-^оксазол-4ч>ны. Показано, что в отличие от 3-формилтиохромона, который реагирует с N-нуклеофилами только по альдегидной группе, реакции 3-цианотиохромона с аминами и фенилгидразином протекают по типу 1,4-присоединения с образованием новых производных 2-аминотиохромона.

Праістическая значимость. Разработаны препаративные методы синтеза неизвестных ранее 3-амино-4#-хромено[3,4-й?|изоксазол-4-онов и 2-амино-4Я-хромено[3,4ч/іоксазол-4-онов. Разработан однореакторный метод синтеза 3-(диаминометилиден)хроман-2,4-дионов из доступных 3-формилхромонов. На основе 3-цианотиохромона предложен новый метод получения производных 2-аминотиохромона и 2,6,9-триазабицикло[3.3.1]нонана, представляющих интерес с точки зрения их биологической активности и хелатирующей способности.

Апробация работы и публикации. Основные результаты диссертации доложены на I и II Международных конференциях «Техническая химия. От теории к практике» (Пермь, 2008, 2010), Международной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений» (Кисловодск, 2009), XI Молодежной конференции по органической химии (Екатеринбург, 2008), XVIII и XX Российских молодежных научных конференциях «Проблемы теоретической и экспериментальной химии» (Екатеринбург, 2008, 2010). По материалам работы опубликовано 8 статей в российских и международных журналах и 6 тезисов докладов.

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа общим объемом 120 страниц состоит из введения, литературного обзора, экспериментальной части, выводов, списка литературы, содержащего 115 ссылок, и приложения.

Взаимодействие 3-формилхромона и его производных с гидразинами и гидроксиламином

Енамины 11 были получены при взаимодействии 1 с производными ароматических и жирноароматических кислот 6 (Аг = СбН4Х-р; X = СООН, CONHCH2COOH) в бензоле или толуоле при комнатной температуре или при кипячении [9]. Чистые 3-(арилиминомстил)хромоны 7 можно получить при нагревании соединений 12, полученных при взаимодействии 1 с 6 с каталитическим количеством TsOH в спиртах ROH [10].

Основания Шиффа 7 в различных экспериментальных условиях реагируют с такими динуклеофилами, как фенилгидразин, гуанидин, тиомочевина и 2-аминофенол [10]. Дион 9 (Аг = СбІ Х-р; X = Н, Me, ОМе) при кислотном гидролизе образует трикумарол 13, а при нагревании в РОСЬ — смесь 4-ариламино-З-формилкумарина 14 и 1-бензопирано[4,3-6]хинолина 15 [8]. Основания Шиффа из 3-формилхромонов и некоторых ароматических аминов вызывают значительное уменьшение холестерина в сыворотке крови и уровня триглицеридов [10].

Хромон 1 вступает в реакции с различными первичными аминами, содержащими второй нуклеофильный центр. Так, конечным продуктом взаимодействия 1 с H2NC6H4XH-о (X = NH, NPh) являются имидазолы 16 [11]. При взаимодействии 1 с о-фенилендиамином в других условиях образуется дигидротетрааза[14]аннулен 17. При изменении мольного соотношения до 2:1 удается выделить промежуточный продукт ЭРОЙ реакции - бисхромон 18, обработка которого избытком диамина приводит к 17 [12]. Соединение 17 при обработке уксусной кислотой дает 3-(бензимидазол-2-ил)хромон 16 (X=NH). Дианилы типа 18 из 6-формилкеллина образуют полимерные Мп и Fe комплексы

Изучались также комплексы 18 с Со , Ni и Си . З-Формилхромоны, имеющие различные заместители в бензольном ядре, конденсировали с о-фенилендиамином и 2 10 аминотиофенолом в уксусной кислоте, получая соответствующие хромонилбензимидазолы 16 (X=NH) и хромонилбензотиазолы 16 (X=S) [10]. Нагревание 3-формилхромона с этилендиамином в бензоле приводит к образованию бисдиимина 19 [13]. Реакция между 1 и алифатическими вторичными аминам, как диметиламин и пиперидин, приводит к аминовинилкетонам 20 [14]. + N Н R1=R2=Me: R1,R2=(CH2)5 ОН О Триэтиламин в спирте также вызывает деформилирование и другие превращения 3-формилхромонов [10].

При изучении взаимодействия 3-формилхромона 1 с гидразином [15-17] и фенилгидразином [18] были выделены и охарактеризованы гидразоны и пиразолы 21-24. ОН О В силу химической эквивалентности 3-СНО-группы и атома С-2 (скрытая альдегидная группа) образование продуктов 21-24 можно объяснить как 1,2-, так и 1,4-присоединением. Пиразолы 22 (R-H) были также получены при кипячении в этаноле 3-формилхромона 1 с тиосемикарбазидом.

Реакция 1 с H2NNHCOAr приводит к ацилгидразонам 21 (R=COAr), противомикробная активность которых была изучена в работе Чорноуса и соавт. [19]. Бензоилгидразон 3-формил-6-гидроксихромона использовался как лиганд в комплексах редкоземельных элементов [10].

При кипячении 3-формилхромона с гидрохлоридами гидроксиламина, О-алкил- или О-арилгидроксиламинов в этаноле образуются оксимы 3-формилхромона. Эти оксимы легко дегидратируются в кислой среде до 3-цианохромона [2,4]. Реакции 3-формилхромона с большими избытками гидроксиламина будут рассмотрены вместе с реакциями 3-цианохромона, в разделе 2.3.3.

Нитрон 25 (R Ph) был получен конденсацией 1 с PhNHOH в абсолютном этаноле [20]. Нитроны 25 (Я=алкил или арил) также могут быть получены обработкой смеси 1 и ароматического или алифатического нитросоединения цинком в смеси этанола и уксусной кислоты [21]. Нагревание раствора 25 (R=Ph) в кипящем этаноле приводит к образованию 2-фениламино-З-формилхромона 26 (70%) и смеси изомеров 9 (25%) [10]. Гош и соавторы [22] установили, что направление перегруппировки нитронов 25 сильно зависит от среды: полярные растворители способствуют образованию 26, а неполярные - смеси 9 с 26.

При гидролизе 70%-ной серной кислотой нитроны 25 (К=алкил) и 25 (Я=арил) дают 3-хромонкарбоновую кислоту и 3-формилхромон соответственно. Хромандион 9 (К=алкил) в реакции с фенилгидразином образует 4-гидроксикумариновое производное 27, а с гидроксиламином - конденсированный изоксазол 28 [22]. NNHPh PhNHNH2 NHR NH2OH O-N Хромон 26 широко используется для синтеза различных гетероциклов, конденсированных с хромоновым кольцом по положениям 2 и 3. Нагревание в 70%-ной серной кислоте 26 (11=СбН4Х-р, Х=Н, ОМе) приводит к циклизации в бензазаксантоны 29, в то время как 26 (R Me, Et) при этом лишь деформилируются [20,21]. Кипячение 26 (R=Ph, СНгРЬ) с Ph3P=CHC02Et в бензоле приводит к азаксантону 30 [23]. После первоначального алкилирования 26 (R=Ph, CH2PI1) аллилбромидом с карбонатом калия в ацетоне и последующего взаимодействия с тем же фосфораном РІізР СНСОгЕї в кипящем бензоле был получен продукт 31. Нагревание ксилольного раствора 31 в ампуле при 220-230 С дает азаксантон 32 [23].

Хромон 33, полученный метилированием 26 (R=Ph), содержит хорошую нуклеофугную метил анилиновую группу и в реакциях с динуклеофилами образует различные 2,3-конденсированные с хромоновым кольцом гетероциклы. Например, 33 образует пиррол 34 в реакции с метилглицинатом, смесь пиразолов 35 и 36 с NH2NHR (R = Н, Ph) и семичленные гетероциклы 37 с 2-замещенными анилинами 38 (X = NH, О, S) [10]. Эквимолярная смесь 33 и л -фенилендиамина при кипячении в водном ацетонитриле дает тетрациклический 1-бензпирано[2,3-6]хинолин 39. С02Ме

Взаимодействие 3-цианохромонов с диаминами

В той же работе [57] было осуществлено одно важное, но так и не понятое авторами превращение. При действии на 3-формилхромон или оксим 3-формилхромона 2 гидроксиламином в присутствии щелочи было получено вещество состава СюНбИгОз, которое легко присоединяло молекулу воды с образованием соединения C10H8N2O4. Этим продуктам были приписаны структуры 96 и 97 соответственно, а в качестве интермедиатов реакции указывались хромоны 3, 93, 98 и 99.

Стоит отметить, что циклизация типа 99 — 96 в подобных условиях вообще не встречается в химической литературе.

Как известно, 3-цианохромон 3 под действием оснований и воды, в частности щелочей или вторичных аминов, претерпевает рециклизацию, образуя 2-амино-З-формилхромон 77. Было показано [48], что в реакциях с С-нуклеофилами это превращение тоже происходит в процессе реакции. О N R 100R=Alk, Ar, OAlk, NH2 Так, при реакции с дикетонами и кетоэфирами или амидами, 3-цианохромон превращается в 2-амино-З-формилхромон, который без выделения реагирует с р-дикарбонильным соединением, образуя различные трициклические производные 100. Обнаружено, что азаксантоны 100 являются эффективными антигистаминными препаратами [48].

Сам 2-амино-З-формилхромон 77 также является ценным интермедиатом в синтезе конденсированных с хромоновои системой по положениям 2 и 3 гетероциклов. При взаимодействии с хлорангидридом циануксусной кислоты он дает 2-гидрокси-5-оксо-5//-хромено[2,3-6]пиридин-3-карбонитрил 101, а реакции с этилпропиолатом или с пропиолонитрилом приводят к незамещенным во втором положении 5//-хромено[2,3-6]пиридин-5-онам 102. EWG EWG=C02Et, CN N СОСІ

Иначе протекает взаимодействие 3-цианохромона 3 с малонодиамидом в метиловом спирте в присутствии метилата натрия [59]. Интермедиат А, возникающий при раскрытии хромоновои системы по второму положению, циклизуется в 5-имино-5Я-хромено[4,3-6]пиридин 103. После гидролиза соединения 103 был получен 1-бензопирано[4,3-Ь] пиридин 104.

По мнению индийских авторов [51], N-пиридиния фенацилид, полученный из N-пиридиния фенацил бромида, присоединяется к цианогруппе 3 с последующей циклизацией и изомеризацией в 2-азирин 105. О

Илид фосфора, генерируемый при взаимодействии бромида трифенилметилфосфония и н-бутиллития, взаимодействует с 3-цианохромоном в смеси ТГФ-гексан с образованием -изомера 106 [60]. Действие фенэтинил и (триметилсилил)этинил литийкупратов на 3-цианохромон при -10С в эфире приводит к соединениям 107, в то время как с 1-пентинил литийкупратом получается пираноазаксантон 108 [61].

3-Цианохромон склонен к самоконденсациям. Первое сообщение об образовании [1]бензопирано[2,3- пиримидина 109 было сделано в статье Гоша в 1980 году [53]. Эта реакция прошла при кипячении 3 с ацетатом аммония в уксусной кислоте и при взаимодействии 3 с 2-амино-З-формилхромоном 77. Сообщалось также о получении 109 при нагревании анилов 2-амино-З-формилхромона 79 в ДМФА [49] и кипячении 77 в толуоле в присутствии каталитических количеств TsOH [58]. О X

Нагревание 3-цианохромона в спирте с этилендиамином и кипячение диметилгидразона 2-амино-З-формилхромона 110 в ДМФА привело, по мнению авторов работ [52,49], к образованию диазоцина 88, который в уксусной кислоте гидролизуется до 2-амино-З-формилхромона 77.

Три другие продукта самоконденсации (111-113) 3-цианохромона 3 были получены немецкими химиками [58]. Продукты 111 и 112 образовались при нагревании 77 в изопропаноле с соляной кислотой. Авторы объясняли это превращение следующим образом: аминоальдегид 77 в своей таутамерной форме А подвергается кислотно-катализируемому деформилированию до 2-иминохроманона В [21], который конденсируется с исходным 2-амино-З-формилхромоном 77, образуя С; циклизация С в двух различных направлениях дает 111 и 112. Взаимодействие промежуточного 2-иминохроманона В с молекулой 3-цианохромона 3, а затем еще с 77, приводит к продукту тройной самоконденсации 113.

В отличие от 3-формил- и 3-цианохромонов химия 3-карбамоилхромона мало изучена и его взаимодействию с N- и О-нуклеофилами посвящена лишь одна статья 2009 года [44]. Обработка карбамоилхромона 74 одномолярным водным NaOH вызывает его легкую рециклизацию в 4-гидроксикумарин-З-карбоксальдегид 114. Аммиак таким же образом взаимодействует с 74, образуя енаминон 115, из которого при последовательной обработке щелочью и кислотой также можно получить продукт 114.

После нагревания этанольного раствора 3-карбамоилхромона 74 с первичными алифатическими аминами в течение 15 минут были выделены 3-(алкиламинометилен)хроман-2,4-дионы 9. При таких условиях (в отличие от работы [22]) образуются только -изомеры 9.

Очевидно, что все эти превращения идут по механизму нуклеофильного 1,4-присоединения по второму положению хромоновои системы с рециклизацией, что было характерно и для реакций 3-цианохромона с N- и О-нуклеофилами. Отличие заключается лишь в том, что в результате отщепления аммиака амидной группы на стадии циклизации конечными продуктами являются не хромоны (в которых именно амино группа во втором положение обусловливает этот таутомер), а кумариновые и хромандионовые производные.

Как и 3-цианохромон, 3-карбамоилхромон склонен к самоконденсациям. Так, при действии метилата натрия 3-карбамоилхромон претерпевает превращение в функционализированный азаксантон 116. Структуру образующего продукта и механизм этой непростой реакции предложил Ибрагим в своей работе 2009 года [44].

Взаимодействие оксима 3-формилхромона, 2-амино-З-формилхромона и 3-карбамоилхромона с гидроксиламином

В связи с этим мы повторно исследовали взаимодействие хромонов 1 с ароматическими аминами в описанных в работе [49] условиях (кипячение в бензоле в течение 4 ч, методика А). Полученные результаты представлены в таблице 1 (Экспериментальная часть). Оказалось, что при этих условиях 3-цианохромоны 1 (R = Н, Me, СІ) реагируют с анилином, и-толуидином и 2,4-ксилидином главным образом с образованием смесей Z- и -акрилонитрилов 3 с хромонами 4; только в случае 1 (R = Me) и анилина Z- и -изомеры ЗЬ были зафиксированы без примеси 4Ь. С л-метокси- и п-броманилинами и 2-аминопиридином в качестве единственных продуктов реакции были получены хромоны 4f,h-j, а и-нитроанилин не реагирует с 1 (R = Н) в этих и в более жестких условиях. Реакция алифатических аминов, таких как бензиламин, фенэтиламин и изопропиламин, с хромонами 1 (R = Н, Me) в кипящем бензоле не останавливается на стадии акрилонитрилов и с хорошими выходами (48-65%) дает хромоны 4т-р. При сокращении времени кипячения в бензоле с 4 ч до 5-30 мин (методика В) получить промежуточные акрилонитрилы 3 в индивидуальном виде не удалось, т.к. во всех случаях наряду с Z- и Е -изомерами 3 ЯМР Н анализ показывал присутствие примеси хромонов 1 и/или 4; В то же время соединения 4a-e,g,k,l легко могут быть синтезированы при кипячении реактантов в бензоле в течение 4 ч в присутствии триэтил амина (методика С) с выходами 64-98%. За исключением 4р,\ который по данным ЯМР ЛН спектра содержал 6% примеси описанного ранее [53] димера; 7-метил-2-(6-метил-4-оксо-4#-хромен-3-ил)-5Л-хромено[2,3-й(]пиримидин-5-она 9, хромоны 4 образуются,в аналитически.чистом виде без перекристаллизации.

Изученная реакция протекает по пути нуклеофильного 1,4-присоединения молекулы амина по атому С(2) хромона? 1 с последующим раскрытием пиронового кольца в интермедиат 3j который с разной скоростью, в зависимости от природы заместителей в хромоне и анилине, необратимо циклизуется в конечный продукт реакции; 4 за счет присоединения фенольного гидроксила по цианогруппе. При этом первая стадия реакции является быстрой, что следует из результатов опытов, проведенных в условиях методики В, а скорость циклизации определяется, по-видимому, кислотностью фенольного гидроксила и основностью используемого амина. Хотя детальное изучение этого вопроса не входило в рамки данной работы, в пользу высказанного предположения могут служить. следующие экспериментальные факты. 1) Добавка каталитического количества; Et3N (методика С), способствующего депротонированию фенольного гидроксила, значительно ускоряет стадию циклизации и позволяет получать хромоны 4 без примеси открытой формы 3. 2) Алифатические амины, как более сильные основания, во всех случаях давали только конечные продукты 4, а промежуточные акрилонитрилы 3 не:были зафиксированы даже в следовых количествах. 3) Наличие в положении: 6 хромона электронодонорной Me группы, понижающей кислотность фенольного фрагмента, существенно замедляет процесс циклизации, что приводит либо к полному отсутствию в продукте реакции хромона 4 как в случае с.ЗЬ, либо к его незначительному содержанию (3e,g,l). Как, и следовало ожидать, электроноакцепторный атом хлора оказывает обратный эффект.(4c,h). 4) Продукт ЗЬ устойчив в течение суток.в растворе в CDОз, но за это же время в основном ДМСО-(1б наполовину самопроизвольно циклизуется, в 4Ь с одновременным распадом до исходного 6-метил-З-цианохромона и анилина.

Соединения З и 4, а также их смеси,- представляют собой высокоплавкие желтые или бесцветные вещества, растворимые в ДМСО и, ограниченно растворимые в хлороформе. Данные ЯМР Н спектров (400 МГц) Z- и -акрилонитрилов 3 в растворах ДМСО-сіб и GDCI3 при25 С приведены.в таблицах 3 и 4, а хромонов 4 - в таблице 2. Для продуктов взаимодействия хромонов Рс первичными аминами в условиях методики, ; в спектрах ЯМР Н которых наблюдались от одного до трех наборов сигналов разной интенсивности, удалось провести отнесение всех слабопольных протонов ОН, NH и =СН для Z- и Е-3, однако ароматические протоны по причине их наложения отнесены лишь частично.

В первую очередь нам предстояло выяснить, в какой таутомерной форме существуют конечные продукты взаимодействия хромонов 1 с первичными аминами (методики А и С). В спектрах ЯМР Н этих веществ протоны На, Н и Нс проявляются в виде трех слабопольных синглетов, что позволило сразу исключить из рассмотрения кетоенаминную структуру 5, являющуюся азааналогом 3-аминометиленхроман-2,4-дионов 6 (ранее [49] структура 5 была приписана открытой форме 3, с которой она имеет близкие спектральные характеристики). Выбор между иминоенаминной (4) и иминоенольной (10) таутомерными формами был сделан в пользу первой на основании химических сдвигов (ХС) атомов азота 8 98.9 (NH2) и 287.4 (N=C) м.д. для соединения 4i, полученных из 2D H-1SN HMQC И НМВС экспериментов (в случае таутомера 10 должны были наблюдаться два слабопольных иминных азота).

В подтверждение структуры 4 на примере 4І отметим также самый слабопольный сигнал 13С при 5 173.9 м.д., хорошо согласующийся с С=0 группой в хромонах [67], и ХС протонов Н(5)-Н(8) в области 5 7.42-8.05 м.д., которые очень близки к ХС соответствующих ароматических протонов в 2-амино-З-формил- и 2-амино-З-карбамоилхромонах [68]. Неэквивалентность протонов NH2 группы в хромонах 4а-р, которые в ДМСО-de проявляются в виде слегка уширенных синглетов при 8 8.8-9.6 (На) и 10.4-10.9 м.д. (Нь), исчезающих при добавлении CD3CO2D, можно объяснить образованием ВВС между протоном Н и иминным атомом азота, результатом чего являются заторможенное вращение вокруг связи C(2)-N, is-конфигурация имино группы и предпочтительность s-i/шжонформера 3. Азометиновый протон Нс в этих соединениях резонирует в узкой области 8 8.6-9.0 м.д., за исключением 4j с а-пиридильным остатком, где он попадает в область дезэкранирования пиридинового азота и наблюдается при 8 9.75 м.д. (табл. 2).

В спектре Н—15N HMQC хромона 4i из двух протонов NH2 группы кросс-пик на сильнопольный азот дает только протон Н (8 10.52 м.д.), участвующий в образовании ВВС; второй протон На (8 9.47 м.д.) за счет межмолекулярной водородной связи (МВС) связан с основными молекулами ДМСО-ёб и кросс-пика не дает, что уже наблюдалось нами ранее в случае 2-амино-З-карбамоилхромона [68]. Следует отметить, что в CDCb, не способном участвовать в образовании МВС с кислыми водородными атомами, сигнал На проявляется в виде уширенного синглета в области 8 5.9-6.3 м.д., а Нь благодаря ВВС - в слабом поле при 8 11.3—11.7 м.д. (соединения 4d,e,f,g,l,m), что хорошо согласуется с предположением о наличии МВС и ВВС в растворе хромонов 4 в ДМСО-ёб (табл. 2). При добавлении CD3CO2D к раствору 4т в CDCb синглет азометинового протона Нс смещается в слабое поле на 0.67 м.д., а СНг группы на 0.16 м.д., что указывает на дейтерирование иминного атома азота в этом растворителе.

В спектре H-1SN НМВС соединения 4І имеются три кросс-пика от протонов на слабопольный азот: от азометинового протона Нс (8 8.97 м.д.), от ор/ио-протонов п-бромфенильного заместителя и очень слабый кросс-пик от протона Н . Последняя корреляция связана скорее всего не с дальним спин-спиновым взаимодействием 5JN,H, а с взаимодействием через водородную связь JN,H [69]. Полное отнесение всех сигналов в спектрах ЯМР Н и 13С для 4І сделано на основании анализа результатов 2D экспериментов Н- С HSQC и НМВС и спектра NOES Y, показавшего к тому же, что из-за химического обмена оба протона NH2 группы имеют положительные кросс-пики с водой. Данный факт может означать, что ВВС в 4І имеет ослабленный характер и не препятствует протону Н участвовать в обменном процессе.

Взаимодействие 3-замещенных хромонов с гидроксиламином

Спектр Н .ЯМР 54а-с содержит характерный двойной набор индольных сигналов. Из-за дезэкранирующего влияния карбонильной группы пери Н-5 протон в этих соединениях смещается до 8.3-8.4 м.д.; сигнал около 6.3 м.д. принадлежит СН протону. (Тиохромон-3-ил)бис(индол-3-ил)метаны 54а-с представляют собой новый класс трис(гетерил)метанов, два гетероядра в которых являются фармакофорами с широким набором биологической активности. Взаимодействие 49 с малононитрилом (нагревание в воде) приводит к ожидаемому дицианометилиден производному 55 с 68% выходом. Как видно из этих результатов и литературных данных [6,62,63,108], реакции 3-формилтиохромона с первичными аминами, индолами и активными метиленовыми соединениями проходят исключительно как 1,2-присоединение нуклеофильной частицы по формильной группе. После детального изучения химических свойств в реакциях с различными моно- и динуклеофилами, мы пришли к заключению, что это соединение намного менее реакционноспособно, чем 3-формилхромон, и чаще всего ведет себя как обычный ароматический альдегид. Все попытки получить пяти- и шестичленные гетероциклы из 49 и таких динуклеофилов, как гидроксиламин, гидразины и амидины (в условиях ранее описанных для реакций 3-формилхромона), не увенчались успехом. Нам не удалось рециклизовать фенилгидразон 56, полученный из 49 и основания фенилгидразина (кипячение в бензоле в течение 4 ч), в соответствующий пиразол 56 .

Также, известно, что взаимодействие 49 с гидразином и гидроксиламином проходит с образованием азина 57 [63] и 3-цианотиохромона 58 [6] в качестве единственных продуктов, в то время как 3-формилхромон легко реагирует с ними с образованием ряда различных продуктов.

Существенное различие в реакционной способности между 3-формилхромоном и 3-формилтиохромоном, по-видимому, связано с трудностью раскрытия нуклеофильной частицей тиопироновой C-S связи, электрофильность углерода которой сильно понижает атом серы ввиду своей меньшей электроотрицательности по сравнению с атомом кислорода. На самом деле, частично двойной характер связей S1-C2 (1.712 А) и СЗ-С4 (1.457 А) указывает на значительный вклад резонансных форм делокализации неподеленной электронной пары атома серы на карбонильном кислороде (для тиофена S1-C2 (1.712 A)) [109]. Эффект делокализация отражается и в ИК-спектрах, где двойная связь карбонила 49 поглощает при 1610-1630 см-1 в отличие от 1650-1670 см-1 хромонового карбонила. Таким образом, можно сделать вывод о большей ароматичности тиохромоновой системы в сравнении в хромоновой.

Взаимодействие 49 с гидроксиламином является простым и удобным методом синтеза ранее неизученного 3-цианотиохромона 58, который мы решили исследовать в реакциях с N-нуклеофилами, чтобы узнать влияет ли цианогруппа в 58 на возможность разрыва C-S связи. Хорошо известно, что введение электроноакцепторной CN-группы в положение 3 хромоновой системы существенно изменяет реакционную способность пиронового цикла по отношению к нуклеофилам и расширяет синтетический потенциал 3-цианохромонов. Среди различных реакций этого соединения одно из самых важных — его рециклизация в основной среде в 2-амино-З-формилхромон, которая состоит из первоначального 1,4-нуклеофильного присоединения воды по атому С-2 с одновременным раскрытием пиронового кольца и последующей внутримолекулярной циклизации фенольного гидроксила по цианогруппе. К сожалению, все наши попытки получить 2-амино-З-формилтиохромон из 58 в различных условиях оказались бесплодными.

Ранее мы показали, что первоначальное присоединение фенилгидразина по Михаэлю к 3-цианохромону зависит от условий реакции и приводит к трем различным типам продуктов: 5-амино-4-салицилоил-1-фенюширазолам, фенилгидразонам 2-амино-З-формилхромона и 1-фенилхромено[4,3-с]пиразол-4(1Д)-онам, а 1,2-присоединение по CN-группе совсем не наблюдалось. Так как незамещенный С-2 атом 3-цианохромонов более восприимчив к нуклеофильной атаке, чем сама цианогруппа, можно было рассчитывать, что и в ряду тиохромона можно будет провести реакции 1,4-присоединения. Действительно, мы обнаружили, что взаимодействие 58 с фенилгидразином в кипящем бензоле в присутствии каталитического количества триэтиламина приводит к продукту 59 с 67% выходом. Это соединение представляет собой фенилгидразон 2-амино-З-формилтиохромона, новое производное 2-аминотиохромона. Ранее 3-замещенные 2-аминотиохромоны получали путем С-ацилирования активных метиленовых соединений производными тиосалициловой кислоты с последующей циклизацией in situ [ПО] и из 2-метилтио-3-цианотиохромонов с аминами [111]. В нашем случае присоединение по Михаэлю привело к необычному для химии тиохромонов разрыву C-S связи. Следует отметить, что из-за химических эквивалентности 3-СНО группы и атома С-2 (замаскированная альдегидная группа) образование гидразона 56 из 49 может быть связано как с 1,2-, так и 1,4-присоединением, в то время как структура гидразона 59 однозначно указывает на атаку по С-2 (интермедиат К) и последующую рециклизацию с участием цианогруппы.

Таким же образом реакции 3-цианотиохромона 58 с бензиламином и и-анизидином при кипячении в толуоле (в присутствии каталитического количества триэтиламина) в течение 1 и 12 часов соответственно, привели к 2-амино-3-(бензилиминометил)- и 2-амино-З-(анизилиминометил)тиохромонам 60 и 61 в качестве единственных продуктов. С учетом этих данных мы ожидали, что о-фенилендиамин с 58 даст соответствующий анил. И. действительно, 58 при продолжительном нагревании реагирует с двумя эквивалентами о-фенилендиамина в тех же условиях, давая ожидаемый 2-амино-3-[(2-аминофенил)иминометил]тиохромон 62 с 64% выходом. Такие свойства 3-цианотиохромона 58 напоминают ранее описанные свойства 3-цианохромона и показывают, что С-2 атом в 58 восприимчив к нуклеофильной атаке, что делает его привлекательным строительным блоком для синтеза производных 2-аминотиохромонов, представляющих большой интерес в силу своей биологической активности [110]. N Hb NH2 О Интересно, что 60 при взаимодействии с бензиламином и триэтиламином в кипящем толуоле в течение 12 ч образовал 2,6,9-триазабицикло[3.3.1]нонан 63 с аннелированными тиохромоновыми ядрами. Продукт 63 можно получить и в одну стадию из 58 при использовании двукратного количества бензиламина и более продолжительном нагревании. Ввиду структурной близости к основаниям Трогера 63 , для соединения 63 можно ожидать подобных хелатирующих свойств, что интересно в плане построения биомиметических макромолекул [112,113]. Механизм образования тетрагидро[1,5]диазоцинов, конденсированных с бензольным кольцом, уже был предметом исследований [114,115].

С фенэтиламином в тех же условиях (продолжительное кипячение в толуоле в присутствии триэтиламина), образовалось другое соединение - ранее неизвестный продукт димеризации 2-амино-З-формилтиохромона 64. Изопропиламин с 58 в этих условиях никаких продуктов не дал, что свидетельствует о большей стабильности 3-цианотиохромонового ядра к раскрытию по сравнению с 3-цианохромоновым. Димеризация в 64 - реакция, уже известная из химии 2-амино-З-формилхромонов и его иминов. После небольшого нагревания в ДМСО (было обнаружено при съемке ЯМР спектров) тетрагидродиазоцин 63 также образует существенное количество димера 64.

Похожие диссертации на 3-замещенные хромоны и тиохромоны в реакциях с аминами, гидразинами и гидроксиламином