Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 9
1.1 Современные представления об эпидемиологии, клинике, патогенезе клещевого энцефалита 9
1.2 Клиника, диагностика, патогенез, исходы иксодового клещевого боррелиоза у детей 16
1.3 Сочетанные клещевые инфекции 23
1.4 Некоторые аспекты иммунопатогенеза клещевых инфекций 25
Глава 2. Материалы и методы исследования 30
2.1 Общая характеристика наблюдавшихся больных 30
2.2 Иммунологические исследования 36
2.2.1 Определение уровня интерлейкина-10 и интерферона у методом твердофазного иммуноферментного анализа в сыворотке крови 37
2.2.2 Определение уровня интерлейкина-1а методом твердофазного иммуноферментного анализа в сыворотке крови 37
2.2.3 Молекулярно-генетическая диагностика методом полимеразнои цепной реакции 38
2.4 Статистические методы обработки результатов 39
Глава 3. Клещевой энцефалит у детей 40
3.1 Начальные симптомы клещевого энцефалита 41
3.2 Лихорадочная форма клещевого энцефалита 46
3.3 Менингеальная форма клещевого энцефалита 50
3.4 Очаговая форма клещевого энцефалита 54
3.5 Профилактика клещевого энцефалита у детей с укусом клеща .. 63
3.6 Катамнестическое наблюдение детей, перенесших клещевой
энцефалит 70
Глава 4. Иксодовый клещевой боррелиоз у детей 71
4.1 Начальные симптомы иксодового клещевого боррелиоза у детей . 71
4.2 Эритемная форма иксодового клещевого боррелиоза 78
4.3 Безэритемная форма иксодового клещевого боррелиоза 83
4.4 Катамнез детей, перенесших иксодовый клещевой боррелиоз 89
Глава 5. Клиника сочетанных форм клещевого энцефалита с иксодовым клещевым боррелиозом у детей 93
5.1. Клиника микстинфекции у детей в Приморье 93
5.2. Клинические проявления микстинфекции иксодового клещевого боррелиоза и клещевого энцефалита в разгар заболевания 100
5.3 Катамнез детей, перенесших микстшіфекцию 103
Глава 6 Цитокиновьш профиль у больных клещевыми инфекциями 107
6.1 Уровень интерферона-у в сыворотке крови больных клещевым энцефалитом, иксодовым клещевым боррелиозом, микстформами... 109
6.2 Уровень интерлейкина-1а в сыворотке крови больных клещевым энцефалитом, иксодовым клещевым боррелиозом, микстформами 115
6.3 Уровень интерлейкина-10 в сыворотке крови больных клещевым энцефалитом, иксодовым клещевым боррелиозом, микстформами 121
Глава 7. Клинико-иммунологическая оценка эффективности иццуктораиніерфеюнаубольнь 126
7.1 Особенности применения иммунокорригирующей терапии у детей, больных клещевым энцефалитом 128
7.2 Обоснование применения иммунокорригирующей терапии у детей, больных иксодовым клещевым боррелиозом 132
7.3 Обоснование применения иммунокорригирующей терапии у детей, больных сочетанной формой клещевых инфекций 134
Заключение 137
Выводы 147
Практические рекомендации 149
Список литературы 150
- Клиника, диагностика, патогенез, исходы иксодового клещевого боррелиоза у детей
- Определение уровня интерлейкина-10 и интерферона у методом твердофазного иммуноферментного анализа в сыворотке крови
- Профилактика клещевого энцефалита у детей с укусом клеща
- Катамнез детей, перенесших иксодовый клещевой боррелиоз
Введение к работе
Актуальность проблемы. Природно-очаговые трансмиссивные инфекции, передающиеся через присасывание клеща, остаются в Приморье весьма распространенными. Актуальность проблемы связана с ростом указанных заболеваний, наличием тяжелых форм, высокой летальности и возможности развития хронических форм некоторых клещевых инфекций. Для территории Дальнего Востока характерны очаговые формы клещевого энцефалита. Однако отсутствуют сведения о частоте не только тяжелых форм, но и лихорадочных, менингеальных форм этой инфекции в Приморье. С 1992 г. в России введена официальная регистрация новой клещевой инфекции — иксодового клещевого боррелиоза. Полиморфизм клинических проявлений с поражением многих органов и систем, склонность к рецидивирующему течению обусловливают значительные трудности ранней диагностики, особенно у детей при отсутствии патогномоничного первичного аффекта — кожной эритемы. Экология и другие факторы влияют на клещей — переносчиков трансмиссивных заболеваний. Они часто заражены одновременно несколькими возбудителями инфекций — вирусом клещевого энцефалита, боррелиями. Соответственно при укусе микст-инфицированными клещами дети заражаются не только возбудителями клещевого энцефалита или иксодового клещевого боррелиоза, но и сочетанны-ми формами этих инфекций. Сочетанные инфекции отличаются от моноинфекций, так как имеет место наслоение и особая реакция отдельных звеньев патогенеза, а иногда парадоксальная ситуация включения двух оппозиционных форм иммунного ответа. Все выше перечисленное и недостаточная изученность клещевых инфекций у детей Приморья, а также отсутствие сведений об особенностях клиники, характера лечения сочетанных форм является наиболее актуальной проблемой.
Цель исследования: определить клинико-иммунологические особенности моно- и микстформ клещевых инфекций (КЭ и ИКБ) у детей Приморья для оптимизации диагностики и терапии.
Задачи исследования.
Изучить клинику клещевого энцефалита у детей в различные стадии болезни.
Исследовать и описать клиническую картину иксодового клещевого боррелиоза
детей в Приморье.
Провести анализ клинической картины микстформ клещевых инфекций у детей.
Определить иммунологические особенности при клещевых инфекциях у детей.
Оценить корреляционные взаимосвязи показателей клинических данных и иммунологических параметров при клещевом энцефалите, иксодовом клещевом бор-релиозе и микстинфекции.
Оценить результаты мониторинга содержания в сыворотке крови цитокинов в динамике у больных с клещевым энцефалитом, иксодовым клещевым боррелио-зом и мик(линфекций для патогенетического обоснования их лечения иммуно-трогшым препаратом.
Научная новизна. Изучены клинические проявления различных форм клещевого энцефалита, иксодового клещевого боррелиоза в Приморье в динамике болезни с анализом ранних симптомов инфекции и особенностей клиники на современном этапе у детей раннего возраста.
Впервые проведен анализ клиники, цитокинового статуса, показана взаимосвязь клинической симптоматики и цитокиновой реакции у детей с клещевыми инфекциями в Приморском крае.
Оценка цитокинового профиля позволила установить развитие иммунного ответа по иммунному типу ТЪ2 реагирования при клещевом энцефалите и микстинфекции, ТЫ ответу при иксодовом клещевом боррелиозе у детей в Приморье.
Полученные данные дают возможность оптимизации тактики терапии и разработки новых диагностических и прогностических критериев для лечения КЭ, ИКБ и их микстинфекции.
*
Впервые показана обоснованность назначения и клинико-иммунологическая эффективность индуктора интерферона в комплексной терапии пациентов с клещевыми инфекциями.
Практическая значимость. В работе представлены ранние симптомы, характеристика течения и исходов клещевого энцефалита, иксодового клещевого боррелиоза и их сочетанных форм. Дисбаланс цитокинового статуса играет существенную роль в патогенезе КЭ и микстинфекции и коррелирует с клиническими проявлениями данных клещевых инфекций у детей. Смещение иммунного ответа по
Thl/Th2 типу при клещевом энцефалите и Th2 ответу при иксодовом клещевом бор-релиозе и микстинфекции свидетельствует о прогностически благоприятном течении данных заболеваний.
Выявленные изменения в системе цитокинов при клещевых инфекциях у детей диктуют своевременность диагностики и целесообразность назначения иммуно-модулирующей терапии в составе комплексного лечения.
У пациентов исследуемых групп иммунотропная терапия в комплексе со специфической опосредовала улучшение динамики клинических проявлений, уменьшение дисбаланса цитокинового спектра.
Положения, выносимые на защиту.
Клиника клещевого энцефалита у детей в Приморье характеризуется преимущественным развитием очаговых и лихорадочных форм, реже менингеальных.
Клиника иксодового клещевого боррелиоза у детей отличается от этой инфекции в других регионах преимущественным развитием безэритемных форм болезни, которые трудно диагностируются, проявляются длительнее, а также тяжелее в сравнении с эритемной формой.
Сочетанные клещевые инфекции характеризуются отсутствием форм болезни с поражением центральной нервной системы, что характерно для клещевого энцефалита, наличием эритемных форм, которые протекают тяжелее, чем безэритемные формы микстинфекции.
У детей с клещевыми инфекциями характерны различные типы иммунного реагирования: при клещевом энцефалите и микстинфекции гаперігоодукция про- и противовоспалительных цитокинов с преимущественным развитием Th2 реакции иммунного ответа, при иксодовом клещевом боррелиозе формируется ТЫ тип.
В комплексном лечении клещевых инфекций целесообразно назначение иммуно-тропных препаратов, которые являются перспективным направлением совершенствования терапии указанных заболеваний.
Апробация материалов исследования. Результаты исследований были представлены и доложены на различных научных форумах международного, российского и регионального уровней. На VHI международном конгрессе: «Доказательная медицина — основа современного здравоохранения» (Хабаровск, 2009), на V Российском
конгрессе детских инфекционистов «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики у детей» (Москва, 2006), Юбилейной Всероссийской научно-практической конференции педиатров России «Актуальные вопросы смешанных инфекций у детей» (Санкт-Петербург, 2007), Всероссийской научно-практической конференции «Неотложные состояния при инфекционных заболеваниях у детей: факторы риска, диагностика, терапия (Санкт-Петербург, 2008) и на региональных: IV, VI, VTI, VHI, DC и X Тихоокеанской научно-практической конференции студентов и молодых ученых с международным участием «Актуальные проблемы экспериментальной, профилактической и клинической медицины» (Владивосток, 2004, 2006, 2007, 2008, 2009), юбилейной научно-практической конференции с международным участием, посвященной 70-летию изучения клещевого энцефалита (Владивосток, 2007), V и VI Дальневосточном региональном конгрессе с международным участием «Человек и лекарство» (Владивосток, 2008,2009).
Внедрение результатов исследования в медицинскую науку и практику. Фрагменты работы включены в методические рекомендации для практического здравоохранения и в пособие для врачей. По материалам работы оформлено изобретение. На основании результатов исследования разработано и внедрено в практическое здравоохранение Приморского края и учебный процесс ВГМУ рационализаторское предложение.
Публикации. По материалам исследований опубликовано 27 научных работ (в том числе 3 статьи в реферируемых изданиях).
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 170 страницах, состоит из 7 глав, содержит введение, обзор литературы, описание материалов и методов исследования, результаты собственных исследований и обсуждения, выводы, практические рекомендации для внедрения в медицинскую науку и практику, список использованной литературы, содержащий 230 источников (из них 125 отечественных и 105 зарубежных авторов). Диссертация сопровождена 6 клиническими примерами, иллюстрирована 24 таблицами и 28 рисунками.
Клиника, диагностика, патогенез, исходы иксодового клещевого боррелиоза у детей
С 1992 г. в России введена официальная регистрация новой трансмиссивной клещевой инфекции — иксодового клещевого боррелиоза. Иксодовый клещевой боррелиоз - (болезнь Лайма, хроническая мигрирующая эритема, Лайм - боррелиоз, системный клещевой боррелиоз, Lyme disease - англ., la maladie de Lyme - франц., Die Lyme-Krankheit - нем.) - зоонозная бактериальная инфекционная природно-очаговая болезнь, характеризующаяся полиорганностью поражении и нередким хроническим прогредиентным течением [4, 61, 154, 157, 202]. Боррелиоз, переносимый аргасовыми клещами назван — аргасовым боррелиозом, но в нашей стране он не встречается [112]. Было выяснено, что в России доминирующими генотипами Borrelia burgdorferi s.l. являются B.garinii и B.qfzelii [21, 132, 143, 165, 194]. Возбудитель «классического» боррелиоза В. burgdorferi sensu stricto, распространенный в США, в России обнаруживается реже [38, 142, 149, 150, 166, 174]. Обсуждается причастность к патологии человека боррелий комплекса В. burgdorferi sensu lato — В. lusitaniae и В. valaisiana [130, 144, 145, 163], а также В. spielmanii, которая также способна вызывать классическую мигрирующую эритему [164, 200]. Спонтанная зараженность клещей боррелиями по данным разных авторов, колеблется в достаточно широких пределах (от 11 до 50-70% и даже 90%), составляя в среднем на территории России 30% [15, 76, 97]. Иксодовый клещевой боррелиоз имеет широчайшее распространение в лесной полосе как стран Европы, так и России от западных границ до Сахалина [24, 53, 75, 127, 136, 187, 211]. Ежегодно регистрируется 10-12 тыс. случаев иксодового клещевого боррелиоза, причем интенсивность заболеваемости в областях Приуралья, Урала, Западной Сибири и Дальнего Востока может доходить до 10-13 на 100 тыс. населения [16]. В литературе описывается, что в Ярославской области заболеваемость боррелиозом достигла в 1998 г 31,9 на 100 тыс. населения при инфицированности клещей 12,7 - 44,0% [28], в Перми показатели заболеваемости составляли 39,9 на 100 тыс. населения [15].
По литературным данным заболеваемость иксодовым клещевым боррелиозом в Омской, Новосибирской областях и на Алтае выявлялась с апреля по октябрь [4, 69, 96]. Наибольшее количество заболевших зарегистрировано в июне со снижением в сентябре и прекращением в октябре. В своих работах А.С. Оберт [2005] приводит данные, что для юга Западной Сибири, как и в других регионах, характерна выраженная весенне-летняя сезонность [76]. В Приморском крае случаи заболевания зарегистрированы с конца апреля по ноябрь. Наблюдалось постепенное увеличение числа больных с мая по июль, затем в августе и сентябре показатели заболеваемости резко снизились, а в октябре и ноябре отмечен новый подъем заболеваемости [97, 100,101].
В структуре заболеваемости иксодовым клещевым боррелиозом на территории Российской Федерации лица младше 15 лет составляли различный удельный вес.Так, в Москве дети среди всех больных боррелиозом составляли от 10% до 23%, так же отмечено, что болеют чаще лица старше 11 лет [64]. В Сибири, среди заболевших, дети составили 28,2%, в основном дошкольного и школьного возраста. При этом заболеваемость детей до 3-х лет составила всего 5,8% [75]. В Санкт-Петербурге наиболее часто болеют дети в возрасте от 3 до 10 лет [68].
Длительность инкубационного периода в среднем составляет 15 дней (по данным В.Н. Тимченко), но его сроки могут варьировать в зависимости от региона [113], так в Москве инкубационный период укладывался в сроки от 3 до 15 дней, но иногда укорачивался до 1 суток или удлинялся до 60 дней [23]. В Башкортостане по данным Р.А. Ибатуллина, Р.В. Магжанова [2007], длительность инкубационного периода составляла в среднем 8,8 дня [37].
Клинические проявления иксодового клещевого боррелиоза у детей на территории Российской Федерации разнообразны. У них отмечается ряд особенностей клиники, течения и диагностики, что делает необходимым разработку особых подходов к «детскому» боррелиозу [5]. Важным проявлением ранней стадии заболевания являлся «гриппоподобный» синдром, который отмечался у 66-87% пациентов детского возраста. Региональная лимфаденопатия встречалась примерно у половины пациентов и сохранялась в ряде случаев до 2-3 го месяца от начала заболевания [68],
В своих исследованиях Н.В. Скрипченко [2004, 2005] представила данные, что в 79,8% случаев у детей заболевание протекало в эритемной форме и характеризовалось легким течением с развитием регионарного лимфаденита. В 33% случаев больных беспокоили артралгии, в 6% развивались кардиальные нарушения. Неврологические нарушения наблюдались уже на 8-е сутки, в 40% случаев при отсутствии симптомов интоксикации. Диссеминированный энцефаломиелит характеризовался выраженной мозжечковой атаксией и пирамидными гемипарезами. В 44,4% наблюдений проявлялись распад сложных видов праксиса и гнозиса, которые отличались стойкостью и медленно регрессировали в течение 3 месяцев на фоне терапии [102]. В Санкт-Петербурге в 70% случаев боррелиоз протекал в эритемной форме. Выраженность общеинфекционного синдрома при иксодовом клещевом боррелиозе у взрослых значительно менее интенсивная, чем при других инфекционных заболеваниях, сопровождающихся кожными проявлениями, такими как ро жистое воспаление, эризипелоид и другие [26, 71, 76]. Тогда как у детей общеинфекционный синдром наблюдался у 2/3 больных с повышением температуры тела до фебрильных цифр, появлением рвоты, развитием региональной лимфаденопа-тии. Развитие суставного синдрома в 10% случаев. Поражение нервной системы преобладало среди других органных поражений в этот период заболевания. Менин-горадикулоневрит Баннварта, менингит, полинейропатии составляли до 75% среди других синдромов [17, 170]. Вовлечение в патологический процесс нервной системы описывали и ряд других исследователей в виде неврита лицевого нерва [55, 74, 172]. Кардиологические нарушения при болезни Лайма среди детей в США наблюдались в 40% случаев, проявлялись через 3-120 дней после присасывания клеща в виде миокардита. В типичных случаях развивалась атриовентрикулярная блокада флюктурирующего характера. Обычно АВ-блокада полностью разрешалась за 1-2 недели [183]. Рано начатая этиотропная терапия являлась эффективным средством профилактики развития органных поражений и перехода заболевания в хроническое течение [15,25, 44, 57].
Определение уровня интерлейкина-10 и интерферона у методом твердофазного иммуноферментного анализа в сыворотке крови
Во все лунки планшета с иммобилизированными на внутренней поверхности лунок моноклональными антителами к интерлейкину-10 (EFNy) внесли по 0,1 мл аналитического буферного раствора и по 0,1 мл исследуемой сыворотки. Инкубировали планшет при температуре 37С в течение 2 часов со встряхиванием. Удалили содержимое лунок декантированием и промыли лунки три раза.
Внесли во все лунки по 0,1 мл раствора антител (анти-1Ь-10-биотин или aHTH-IFNy-биотин). Инкубировали планшет при температуре 37С в течение 1 часа со встряхиванием. По окончании инкубации лунки промыли. Внесли во все лунки по 0,1 мл однократного раствора антител ИЛ-10-биотин (анти-IFNy -биотин). Инкубировали планшет при температуре 37С в течение 60 минут со встряхиванием. По окончании инкубации лунки промыли.
Внесли во все лунки по 0,1 мл раствора конъюгата Е (авидин-пероксидазу). Инкубировали планшет при температуре 37С в течение 30 минут со встряхиванием. По окончании инкубации лунки промыли. Внесли во все лунки по ОД мл субстратной смеси и инкубировали стрипы в темноте в течение 15-20 мин в зависимости от степени развития окраски. Добавили во все лунки по 0,05 мл "Стоп-реагента" (10% соляная кислота) для остановки ферментной реакции, встряхивали на шейкере 5мин.
Содержимое флакона первых антител к интерлейкину-1а (20 мкл) разводили в 10 мл сорбционного однократного буфера Айв каждую лунку вносили по 100 мкл раствора. Платы инкубировали 1 час при постоянном встряхивании. Содержимое лунок удаляли и дважды промыли отмывочным буфером Б, который затем удаляли. В каждую лунку вносили по 150 мкл однократного блокирующего буфера. Плату инкубировали 1 час при постоянном встряхивании. Содержимое лунок удаляли и повторно дважды промыли отмывочным буфером Б, который затем удаляли.
Раститровали исследуемые образцы и стандарт рекомбинантного интерлей-кина-la человека, начиная с концентрации 2,5нг/мл, получая при этом следующие концентрации стандарта; 2,5нг/мл, 1,25 нг/мл, 625 пг/мл; 312 пг/мл; 156 пг/мл; 78 пг/мл; 39 пг/мл и 19,5 пг/мл.
Две лунки планшета являлись «0» точками, в них вносили по 100 мкл буфера Б. В остальные лунки планшета вносили по 50 мкл однократного буфера Б и по 50 мкл исследуемых образцов сыворотки, получали при этом конечное разведение образцов в 2 раза. Плата инкубировалась 1 час при постоянном встряхивании. Содержимое лунок удалялось, и дважды промывали лунки отмывочным буфером Б, который затем удалялся. Содержимое ампулы со вторыми антителами к интерлейки-ну-la развели в 10 мл однократного буфера Б, внесли по 100 мкл в лунку, инкубировали 1 час при встряхивании. Содержимое лунок удаляли и лунки дважды промывали отмывочным буфером Б, который затем удаляли. Содержимое ампулы с конъюгатом развели в 10 мл однократного буфера Б и внесли по 100 мкл в лунку. Инкубировали 1 час при встряхивании. Содержимое лунок удаляли и 5 раз промывали отмывочным буфером Б, который затем удалялся. Во все лунки планшета вносили по 100 мкл окрашивающего раствора. Окрашивание проводили в темноте при комнатной температуре в течение 10 мин. Остановку реакции осуществляли внесением в лунки 50 мкл Н2 SO4.
Учет результатов проводили с помощью иммуноферментного анализатора «Multiscan» (Финляндия). Расчет количества цитокинов проводили путем построения калибровочной кривой с помощью компьютерной программы. Содержание цитокинов в сыворотке крови выражали в пикограммах на миллилитр (пг/мл).
Для выявления специфического фрагмента ДНК боррелий использовали метод полимеразной цепной реакции (ТЩР) с набором реагентов для амплификации фрагмента генарбб боррелий {Borrelia burgdorferi s.s., Borrelia ajzelii, Borrelia garinii).
Для выявления суммарной ДНК других видов боррелий применяли наборы НПФ Литех, Россия, согласно инструкциям производителей из 100 мкл го-могената. Праймеры были синтезированы в Государственном научном центре «Вектор» (Новосибирск). Нуклеотидные последовательности для проведения филогенетического анализа были получены из базы данных GenBank.
Статистическую обработку полученных результатов проводили методами описательной, параметрической и непараметрической статистики с помощью персонального компьютера с использованием пакета прикладных программ Statistic 6.0 for Windows ХР.
Проведен подсчет показателей, часть из которых внесена в таблицы. Из числа основных характеристик для исследуемых групп вычисляли - относительную величину (Р), ошибку относительной величины (±тр), критерий Стьюдента (t), достоверность различий между двумя средними величинами определяли по таблицам Стьюдента с учётом уровня значимости (р) и степени свободы в зависимости от величины выбора. Непараметрические методы статистической обработки включали в себя U- критерий Манна-Уитни, Т-критерий Вилкоксона, критерий Макнимара, медианный критерий [9].
В связи с широким размахом колебаний показателей цитокинов у больных клещевыми инфекциями, наличия выбросов значений, которые затрудняли статистическую обработку данных в малых группах, их статистическую обработку мы проводили непараметрическими методами с записью через медиану: нижний квартиль, медиана, верхний квартиль (LQ-Median-UQ), размах показателей (min-max). Чтобы подчеркнуть достоверность результатов, мы дали описание материала, как через параметрические характеристики, так и непараметрические. Для изучения корреляций между различными признаками мы использовали качественно-количественный метод [9] и строили корреляционные плеяды по ПВ. Те-рентьеву [1950]. Объём выполненных исследований позволял оценить результаты с достоверностью 95-99% при использовании соответствующих статистических методов.
Профилактика клещевого энцефалита у детей с укусом клеща
Профилактика клещевого энцефалита находится в стадии динамических разработок. По единодушному мнению большинства ученых — наиболее надежное средство защиты при укусе клеща- это вакцинация [161,201, 214, 227, 230]. Введение противоклещевого иммуноглобулина по наблюдениям Н.В. Скрипченко [2004], Н.В. Моргацкого [2006] не всегда предотвращает от заболевания клещевым энцефалитом [11,73].
За эпидемический сезон 2004-2009 гг. в детский центр клещевого энцефалита обратилось 385 детей с укусом клеща, из которых 26 детей были привиты против клещевого энцефалита (6,8%). Заболевания клещевым энцефалитом среди привитых наблюдались всего в 3,8±3,6% случаев в виде лихорадочных форм, так как укусы вирусоформных клещей пришлись в область головы.
Среди наблюдаемых было 154 пациента, в возрасте от 1 до 15 лет, невакци-нированных от клещевого энцефалита, у которых был факт присасывания вирусо-формного клеща или/и обнаруживался антиген вируса клещевого энцефалита в крови. Наблюдение за этими детьми проводилось в динамике в течение 30 дней от момента присасывания клеща, что соответствовало инкубационному периоду клещевого энцефалита. Все наблюдаемые дети были серологически обследованы на клещевой энцефалит.
С целью экстренной профилактики в первые 72 часа после факта укуса клеща 64 пациентам был введен противоклещевой иммуноглобулин в титре 1:80 из расчета 0,1 мл на 1 кг массы тела ребенка внутримышечно. Среди данной группы лиц, несмотря на проведение серопрофилактики, заболело 2 детей (1 ребенок лихорадочной, второй - менингоэнцефалитической формой клещевого энцефалита). В случае развития лихорадочной формы клещ оказался вирусоформным, и был введен противоклещевой иммуноглобулин на следующие сутки после укуса. При менин-гоэнцефалитической форме клещевого энцефалита клещ не был исследован, но в крови ребенка на вторые сутки с момента укуса определялся антиген вируса клещевого энцефалита, серопрофилактика проведена в течение 48 часов с момента укуса клеща.
Следует подчеркнуть, что, не смотря на введение человеческого противо-клещевого иммуноглобулина, в 3,1±2,2% случаев развилось заболевание клещевым энцефалитом.
Остальным 90 пациентам были назначены иммунотропные препараты: ви-ферон в свечах, анаферон детский в таблетках и реаферон ЕС липинт в виде лиофи-лизированного порошка.
Первую группу лиц (19 человек) составили дети с поздним обращением за медицинской помощью (через 72 часа после укуса клеща), а также дети в возрасте до 3 лет и пациенты с наличием в анамнезе аллергических реакций на белковые препараты. Вирусоформные клещи были сняты у 15 человек из 19 обследованных. Антиген вируса клещевого энцефалита в крови определялся у 8 детей. Данной группе был назначен виферон в свечах по 150 тысяч ЕД ректально 2 раза в день в течение 10 дней. Среди первой группы детей случаев заболевания клещевым энцефалитом не было.
Вторую группу лиц составили дети старше 4 лет в числе 30 человек, которым назначался реаферон ЕС липинт. Обследованные клещи во всех случаях оказались вирусоформными. Антиген вируса клещевого энцефалита в крови определялся в 70,0±8,3% случаев. В 40,0±8,9% наблюдений были дети в возрасте от 3 до 7 лет. Им назначался реаферон ЕС липинт по 250 тысяч ЕД перорально натощак 2 раза в день в течение 5 дней. 60,0% детей оказались в возрасте 7-14 лет. Они получали препарат по 500 тысяч ЕД перорально натощак 2 раза в день в течение 5 дней. Одному ребенку в возрасте 2 г 7 мес. был введен противоклещевой иммуноглобулин в дозе 1,5 мл в/м дважды на 3 и 4 сутки с момента укуса клеща и назначен реаферон ЕС липинт по 250 тысяч ЕД перорально натощак 2 раза в день в течение 5 дней. Во всех случаях клиника клещевого энцефалита у детей не развилась и антитела при обследовании на 14 и 30 день с момента укуса клеща не определялись.
Третью группу лиц (41 ребенок) составили дети в возрасте от 2 до 12 лет, обратившиеся в течение первых 3 дней после укуса клеща. Им был назначен анафе-рон детский по 1 таблетке х 3 раза в день в течение 21 дня. Исследование клеща на вирусоформность оказалось возможным в 80,5% случаев, в 36,6% исследовали на наличие антигена вируса клещевого энцефалита в крови. 27 клещей оказались ви-русоформными и 15 родителей настояли на введении противоклещевого иммуноглобулина и продолжили одномоментный прием анаферона детского. Из 15 пациентов сдававших кровь на антиген вируса КЭ - у 9 он был обнаружен. 1 ребенку был введен противоклещевой иммуноглобулин и продолжен прием анаферона детского. В 48,8±7,8% случаев при укусе вирусоформного клеща или обнаруженным антигеном вируса клещевого энцефалита в крови родители по различным причинам отказались от проведения серопрофилактики и продолжили назначенный курс химиоп-репарата в течение 21 дня. В 12,2±5,1% случаев не были исследованы клещи, и не определялся антиген вируса КЭ в крови, но мы не отменяли назначенный курс профилактического приема анаферона в течение 21 дня. Во всех наблюдаемых случаях клиника клещевого энцефалита у детей не развилась.
Итак, по предварительным данным наиболее надежным профилактическим средством против клещевого энцефалита у зараженных детей явилось применение иммунотропных препаратов (виферона, реаферона ЕС липинта, анаферона детского), а также вакцинопрофилактика при которой заболевание клещевым энцефалитом развилось всего в 3,8±3,6% случаев в виде лихорадочной формы.
Катамнез детей, перенесших иксодовый клещевой боррелиоз
Дети, перенесшие иксодовый клещевой боррелиоз, наблюдались нами в динамике на протяжении до 5 лет после острого периода.
Через 3 месяца после проведенного лечения потребовалась повторная госпитализация в 6,3±3,1% случаев с безэритемной формой ИКБ, в связи с ухудшением общего самочувствия, в 1,6±1,6% случае - с нарастанием неврологической симптоматики, поражением опорно-двигательного аппарата, сердечно-сосудистой системы, появлением рвоты центрального генеза, чувством двоения в глазах, резкой головной боли, изматьшающих артралгий коленных суставов, болей в области сердца, сердцебиений, одышки, головокружения, объективно определялся пролапс митрального клапана П степени. Усиление клинической симптоматики сопровождалось повышенной продукцией Ig М в 2-4 раза. После проведенного курса антибактериальной терапии в течение 2-х недель внутривенно и 2-х недель внутримышечно с последующим назначением пролонгированных антибиотиков 1 раз в неделю на протяжении 2 месяцев в состоянии детей наступила ремиссия. Была назначена реабилитация в условиях соматического стационара и наблюдением невролога, кардиолога, гематолога, ревматолога в динамике.
Мы наблюдали 60 детей через 6 месяцев после проведенной терапии. 33,3% перенесли эритемную форму заболевания (20 детей), безэритемную форму - 66,7% (40 человек). Данные катамнестического наблюдения представлены на рисунке 15.
Наблюдение за детьми, перенесшими иксодовый клещевой боррелиоз, через 6 месяцев после болезни. Полностью выздоровевшими считали себя в 70,0±10,2% случаев дети, перенесшие эритемную форму заболевания и в 75,0±6,9% с безэритемной формой боррелиоза. Жалобы астенического характера предъявляли в 30,0±10,2% наблюдений с ЭФ, в 25,0±6,9% с безэритемной на общее недомогание, повышенную утомляемость, раздражительность, частые смены настроения.
Неврологическая симптоматика была выявлена среди детей, перенесших эритемную форму заболевания, в 5,0±2,5% случае развился серозный менингит, с той же частотой - неврит лицевого нерва. У реконвалесцентов безэритемной формы болезни в 2,5±1,5% развился синдрома Баннварта.
Артралгия беспокоила в 5,0±2,5% и в 2,5±1,5% случаев из каждой группы соответственно. Жалобы кардиального характера предъявляли в 15,0±7,9% случаев, после перенесенной эритемной формы боррелиоза и в 5,0±3,5% случаев из другой группы.
Через 12 месяцев число детей, предъявляющих жалобы уменьшилось с 25 до 15. Астенический синдром сохранялся в 25,0±5,6% случаев у реконвалесцентов боррелиоза (рисунок 16). Цефалгия беспокоила в 25,0±5,6% случаев. В 5,0±2,8% случаев сохранялись признаки поражения центральной и с той же частотой периферической нервной системы. Так, светобоязнь, боль в глазах, трудности при засыпании, бессонница беспокоили в 3,3±2,3% наблюдениях.
Сенсорные расстройства в виде чувства ползания мурашек, онемения, тактильные расстройства в 1,7±1,6% случаев. Артралгии коленного сустава беспокоили с той же частотой (1,7±1,6%), при этом присоединились также ми-алгии в пораженной конечности. Признаки поражения сердечно-сосудистой системы отмечали в 6,7±3,2% наблюдений: с одинаковой частотой регистрировались нарушения ритма сердца в виде квадри- и тригеминий, брадиаритмия, кардиальный писк и пролапс митрального клапана в 1,7±1,6% случаев.
После перенесенного ИКБ у детей через 3 года повышенная утомляемость беспокоила в 16,7±4,8% наблюдений, в таком же числе случаев беспокоила метеочувствительность, сложности при запоминании учебного материала в школе. Признаков поражения сердечно-сосудистой системы не отмечалось.
Через 5 лет наблюдения сохранялась быстрая утомляемость после нагрузки умственной или физической, периодическая сонливость, нарушения памяти, раздражительность, метеочувствительность, беспокоили периодические головные боли в 11,7±4,1% случаев, в 5,0±2,8% наблюдений сохранялись затруднения при обучении в школе.
Итак, исход иксодового клещевого боррелиоза у детей относительно благоприятный. В 11,7±4,1% случаев длительно (в течение 5 лет) выявлялись жалобы астеновегетативного характера, в 5,0±2,8% - затруднения при обучении в школе.
Таким образом, клиника иксодового клещевого боррелиоза, развивающегося на фоне циркуляции различных штаммов боррелий в Приморье, отличалась преобладанием безэритемных форм (52,5%). Начальные симптомы боррелиоза характеризовались субфебрильной температурой тела, региональной лимфаденопатией, умеренно выраженными симптомами интоксикации, слабо выраженным катаральным синдромом. В разгаре инфекции безэритемная форма боррелиоза сопровождалась длительными подъемами температуры до высоких цифр, симптомами интоксикации, выраженной лимфаденопатией, катаральными проявлениями верхних дыхательных путей и развитием лайм-кардита в 20,8% случаев. При эритемной форме, вышеуказанные проявления боррелиозной инфекции были слабо выраженными, ведущим в жалобах паци ентов было наличие эритемы в месте укуса клеща и субъективный дискомфорт в этом месте. Поражение центральной и периферической нервной системы при иксодовом клещевом боррелиозе встречалось только в единичных случаях у больных с безэритемной формой заболевания.
После перенесенного боррелиоза у детей в 11,7±4,1% случаев достаточно длительно (в течение 5 лет) выявлялись жалобы астено-вегетативного характера, что свидетельствовало о развитии хронических форм болезни.
