Введение к работе
Актуальность научного исследования
В последние годы отмечается нарастание частоты заболеваний органов мочевой системы в детской популяции, изменение нозологической характеристики нефропатий и представлений о сущности ряда заболеваний почек. Распространенность болезней органов мочевой системы составляет в среднем 29 случаев на 1 000 детского населения (Игнатова М. С., 2007). По данным анализа структуры почечной патологии у детей Ивановской области, тубулоинтерстициальные поражения почек (ТИПИ) метаболического генеза находятся на лидирующих позициях (22,4%), занимая 3-е место после инфекционно-воспали- тельных заболеваний и аномалий развития.
Разнообразие нозологических форм ТИПП (оксалатный диатез, дизметаболическая нефропатия, тубулоинтерстициальный нефрит, пиелонефрит метаболического генеза, мочекаменная болезнь) представляет для врача большие трудности дифференциации при первой встрече с больным. При этом более чем у 2/3 детей заболевание выявляется только при целенаправленном исследовании.
Центром изменений при ТИПИ является межуточная ткань почек с вовлечением в процесс канальцев, кровеносных и лимфатических сосудов почечной стромы. Основным компонентом формирования тубулоинтерстициального фиброза считают лимфоидную или макрофагальную инфильтрацию интерстиция с формированием рыхло- или грубоволокнистого склероза и дистрофии или атрофии эпителия проксимальных и дистальных канальцев (Картамышева Н. Н., 2002; Костина М. Л., 2000; Bottinger E. P. et al., 2002; Fan J. M. еt al., 1999; Iturbe B. R.et al., 2005; Ohashi R. еt al., 2000).
Многофакторный генез интерстициальных поражений почек определяет необходимость изучения роли генетически детерминированных факторов в прогрессировании заболевания (Длин В. В., 2011; Игнатова М. С., 2011; Османов И. М., 2006).
Основной подход к изучению роли молекулярно-генетических факторов в развитии ТИПП связан с выявлением группы генов с потенциально наибольшим вкладом в патогенез заболевания. Гены вазо- активных систем регулируют системную и внутрипочечную гемодинамику, а также стимулируют гипертрофию и гиперплазию мезанги- альных клеток и синтез межклеточного матрикса, а продукты экспрессии этих генов участвуют в развитии нефросклероза (Ваганова Т. В., 2007; Калиев Р. Р., Бадайчиева А. Б., Алдашев А. А., 2004, 2005; Ка- мышова Е. С., 2005; Камышева Е. С., Кутырина И. М., 2005; Карабае- ва А. Ж., Каюков И. Г., Есаян А. М., 2006; Кутырина И. М., Таре- ева И. Е., 1999; Литовкина О. Н., 2011; Шарнова Ж. П., 2006; Шеста- ков А. Е., 2006; Buraczynska M. е! al., 2006). Однако исследования о роли полиморфных вариантов генов вазоактивных систем в генезе ТИПП немногочисленны и касаются единичных генов, контролирующих отдельные биохимические звенья этого сложного процесса.
Реализация генетической информации при развитии заболевания в значительной мере модифицируется внешнесредовыми факторами, одним из которых является гипомагниемия.
Учитывая, что магний является основным ионом, определяющим стабильность мочи в отношении оксалата кальция, и его дефицит играет роль в развитии ТИПП, а также тот факт, что почки являются основным регулятором гомеостаза магния в организме, актуальным является изучение гомеостаза магния у детей (Кузнецова Е. Г., 2007; Сафина А. И., 1996).
Обобщая результаты анализа многочисленных научных исследований, можно сделать вывод о том, что этио-, патогенетические механизмы формирования ТИПП у детей отличаются сложностью и многогранностью и являются весьма актуальной проблемой педиатрии. В доступной нам отечественной литературе мы не встретили комплексных исследований нескольких генетических маркеров при ТИПП у детей. Учитывая рост заболеваемости и большую социальную значимость данной патологии, исследование полиморфизма генов, позволяющих выявить предрасположенность к заболеванию уже в раннем детском возрасте, когда есть возможность для первичной профилактики весьма актуально.
Цель работы - определить клиническое значение полиморфизма генов вазоактивных систем и нарушений обмена магния при метаболических нефропатиях для прогнозирования возникновения и про- грессирования различных форм тубулоинтерстициальных поражений почек у детей дошкольного возраста.
Задачи исследования
1. Установить распределение полиморфных вариантов генов вазоак- тивных систем у детей дошкольного возраста с метаболическими нефропатиями в зависимости от клинической формы.
-
Выделить варианты полиморфных генов вазоактивных систем, сопряженные с развитием различных форм тубулоинтерстициаль- ного поражения почек.
-
Оценить гомеостаз магния при различных вариантах метаболических нефропатий у детей дошкольного возраста.
-
Определить взаимосвязь полиморфизма генов вазоактивных систем и показателей магниевого гомеостаза и их сопряженность с возникновением тубулоинтерстициальных поражений почек у детей дошкольного возраста.
-
Установить отдельные варианты генотипов генов вазоактивных систем влияющие на возникновение и прогрессирование тубулоинтерстициальных поражений почек у детей дошкольного возраста.
Научная новизна исследования
Получены данные об особенностях распределения полиморфных вариантов гена ангиотензинпревращающего фермента, гена ангиотензиногена в двух положениях и гена оксида синтазы азота у детей дошкольного возраста с метаболическими нефропатиями в зависимости от их клинической формы.
Выявлены полиморфные варианты генов вазоактивных систем, сопряженные с возникновением различных форм тубулоинтерстици- альных поражений почек у детей.
Установлена сопряженность полиморфных вариантов генов вазоактивных систем с нарушениями магниевого обмена, а также их взаимосвязь с некоторыми клинико-лабораторными синдромами тубулоинтерстициального поражения почек.
Обосновано использование определения полиморфных вариантов генов вазоактивных систем и показателей гомеостаза магния в качестве дополнительных маркеров риска возникновения и прогресси- рования тубулоинтерстициальных поражений почек метаболического генеза.
Практическая значимость результатов исследования
Обоснована целесообразность определения полиморфизма генов вазоактивных систем для прогнозирования риска возникновения различных форм метаболических нефропатий.
Предложен алгоритм выделения среди детей с оксалатным диатезом группы повышенного риска по развитию дизметаболической нефропатии и тубулоинтерстициального нефрита, с учетом неблагоприятных генотипов генов вазоактивных систем (генотипа DD и алле- ля D гена ангиотензинпревращающего фермента, аллеля T гена ангио- тензиногена в 174 положении и генотипа CC и аллеля С гена ангио- тензиногена в 235 положении).
Показана целесообразность проведения коррекционной терапии, направленной на профилактику развития тубулоинтерстициального нефрита детям с оксалурией, имеющим неблагоприятные генотипы генов вазоактивных систем и нарушения гомеостаза магния.
Положения, выносимые на защиту
Возникновение метаболических нефропатий у детей дошкольного возраста сопряжено с наличием определенных вариантов генов вазоактивных систем, имеющих особенности при различных клинических формах. Наличие генотипа DD гена ангиотензинпревращающего фермента у детей дошкольного возраста с метаболическими нефропа- тиями сопряжено с гипомагниемией, а также с некоторыми клинико- лабораторными показателями тубулоинтерстициальных поражений почек (оксалурией, синдромом повышенной эхоплотности почечной ткани).
Внедрение результатов исследования
Результаты исследования внедрены в лечебно-диагностическую практику детского нефрологического отделения ОБУЗ «Ивановская областная клиническая больница» и учебный процесс на кафедре детских болезней педиатрического факультета ГБОУ ВПО ИвГМА Минздрава России. Получена заявка на патент № 2012144701/15(071844) от 19.10.2012 г.
Апробация результатов исследования
Основные положения диссертации доложены на XI Конгрессе педиатров России с международным участием (Москва, 2012), научно- практической конференции студентов и молодых ученых ГБОУ ВПО ИвГМА Минздравсоцразвития России «Неделя науки - 2012» (Иваново, 2012), научно-практическом форуме ЦФО России «Актуальные проблемы педиатрии. Дисплазия соединительной ткани» (Тверь, 2012).
Объем и структура работы
