Введение к работе
Актуальность темы. Одним из приоритетных направлений национального проекта «Здоровье» является повышение рождаемости, снижение показателей перинатальной, младенческой смертности и предупреждение инвалиди-зации детей, а также развитие медицинских направлений, которые позволят улучшить качественные характеристики здоровья детей, начиная с периода внутриутробного развития. В этой связи особое значение приобретают вопросы изучения влияния различных патологических процессов со стороны материнского организма на формирование качественных характеристик здоровья ребенка и возможностей раннего выявления отклонений в состоянии здоровья (Володин Н. Н., 2007). Одним из актуальных и недостаточно изученных процессов в перинатальной медицине являются гемостазиологические расстройства, в частности, тромбофилии беременных, их влияние на течение гестацион-ного процесса, исходы беременности, а также, что особенно важно, на состояние здоровья детей и их систему гемостаза (Макацария А. Д., 2007, Айлама-зян Э. К. с соавт., 2010, Beeksma F. A. et al., 2012). Не менее актуальны вопросы изменений в системе гемостаза, связанные с мутацией генов, определяющих тромботические осложнения на разных этапах жизни человека (наследственные тромбофилии) (Репина М. А., 2008, Серов В. Н., 2011, Pogliani L. et al, 2010). В настоящее время именно данные вопросы, связанные с состоянием здоровья и системы гемостаза у детей, родившихся от матерей с тромбофилией, остаются недостаточно изученными, что обусловлено, в том числе, «техническими» трудностями исследования показателей системы свертывания в неонатальном периоде, этическими, деонтологическими и правовыми аспектами (Суворова А. В. с соавт., 2010).
Указанные обстоятельства, связанные с перинатальными гемостазиоло-гическими аспектами послужили основанием для проведения данного исследования и определили его цель и задачи.
Цель работы. Оценить состояние здоровья и системы гемостаза у детей, родившихся от матерей с тромбофилией, с учетом особенностей течения геста-
ционного процесса и полиморфизма генов системы гемостаза. Задачи исследования
Провести анализ структуры тромбофилии у беременных и осложнений течения гестационного процесса.
Изучить структуру патоморфологических изменений в последе при наличии тромбофилии во время беременности.
Оценить состояние здоровья новорожденных от матерей с тромбофи-лией.
Изучить показатели системы гемостаза у новорожденных от матерей с тромбофилией.
Исследовать полиморфизм генов системы гемостаза (FII, FV, MTHFR, PAI-1, GPIIIa) у детей и матерей с тромбофилией.
Определить наличие взаимосвязей изучаемых параметров у детей и их матерей с тромбофилией.
Научная новизна. Впервые проведена комплексная оценка влияния тромбофилии беременных на состояние трехкомпонентной системы мать-плацента-ребенок. Показано, что структура тромбофилии у беременных гетерогенна, беременность осложняется формированием ФПН, угрозой прерывания беременности, гестозом, формирующиеся осложнения гестационного процесса определяют необходимость оперативного родоразрешения в половине случаев. Указанные состояния сопровождаются нарушением созревания плаценты, развитием воспаления (преимущественно продуктивного характера) и инволютив-но-дистрофическими изменениями. Впервые установлено, что гемостаз у детей, родившихся от матерей с тромбофилией, характеризуется гиперкоагуляцион-ными сдвигами во внешнем и внутреннем механизмах свертывания крови, ги-перагрегационным синдромом, высоким уровнем тромбинемии, гиперфибрино-генемией и гипокоагуляцией на конечном этапе свертывания, что ассоциируется с развитием в раннем неонатальном периоде осложнений в виде (по-ли)органных дисфункций и тромбогеморрагического синдрома.
Впервые установлены взаимосвязи в системе мать-плацента-ребенок ме-
жду нарушениями в системе гемостаза и полиморфизмом генов у беременных с тромбофилией, состоянием фетоплацентарного комплекса, состоянием здоровья, полиморфизмом генов и системой гемостаза новорожденных.
Практическая значимость работы. На основании полученных результатов выявлены факторы риска формирования и развития в раннем неонатальном периоде патологических состояний и нарушений в системе гемостаза у детей, родившихся от матерей с тромбофилией. Важно принимать во внимание, что период адаптации к постнатальной жизни у них протекает с развитием осложнений в виде дисфункций ишемического характера в нескольких системах организма (ЦНС, сердечно-сосудистой, дыхательной) и тромбогеморрагическо-го синдрома, определяя тяжесть состояния при рождении. Обоснована необходимость осуществления скринингового контроля за показателями системы гемостаза (АПТВ, ПВ, ТВ, ОФТ, АДФ-агрегация, количество тромбоцитов, фибриноген) в связи с высоким риском развития у этих детей тромбогеморрагиче-ских нарушений. Указанные обстоятельства должны учитываться при проведении лечебно-профилактических мероприятий. Обоснована также необходимость углубленного исследования системы гемостаза и полиморфизма генов как у детей от матерей с тромбофилией, так и у самих матерей. Выявленные закономерности могут быть использованы для разработки практических рекомендаций по уменьшению влияния антенатальных факторов на состояние здоровья и показатели гемостаза в анте- и постнатальном периодах. Обоснована целесообразность создания регионального регистра женщин с тромбофилией с целью разработки единых подходов к предупреждению возникновения возможных осложнений гестационного процесса и состояния здоровья новорожденных.
Основные положения, выносимые на защиту
1. Состояние здоровья детей, родившихся от матерей с тромбофилией, характеризуется развитием осложнений в раннем неонатальном периоде в виде дисфункций ишемического характера в нескольких системах организма (ЦНС, сердечно-сосудистой, дыхательной) и тромбогеморрагического синдрома, а
также их сочетанием.
Система гемостаза у детей от матерей с тромбофилией характеризуется гиперкоагуляционными сдвигами во внешнем и внутреннем «каскадах» свертывания крови, гиперагрегационным синдромом, высоким уровнем тромбине-мии, гиперфибриногенемией и гипокоагуляцией на конечном этапе свертывания, что клинически проявляется в виде ишемически -тромбогеморрагического симптомокомплекса.
Выявленные изменения в состоянии здоровья детей, их системе гемостаза взаимосвязаны с нарушениями в системе гемостаза и полиморфизмом генов у беременных с тромбофилией и состоянием фетоплацентарного комплекса.
Апробация материалов диссертации. Основные положения работы доложены, представлены и обсуждены на ежегодных конференциях студентов и молодых ученых «Авиценна» (Новосибирск, 2006, 2008, 2009, 2010, 2011), на I Дальневосточном симпозиуме «Проблемы перинатальной медицины» (Хабаровск, 2009), на IV междисциплинарной конференции по акушерству, перина-тологии и неонатологии «Здоровая женщина - здоровый новорожденный» (г. Санкт-Петербург, 2009), на V Международной (XIV Всероссийской) Пироговской научной медицинской конференции студентов и молодых ученых (Москва, 2010), на XV Конгрессе педиатров России (Москва, 2011), на III Международной научно-практической конференции «От эмбриона к человеку» (Новосибирск, 2011).
Внедрение в практику результатов исследования. Полученные результаты используются в работе отделения патологии новорожденных Государственной Новосибирской областной клинической больницы, в работе отделения патологии доношенных новорожденных и отделения реанимации и интенсивной терапии Детской городской клинической больницы № 4 им. В. С. Гераськова, в учебном процессе кафедр факультетской педиатрии и неонатологии, акушерства и гинекологии педиатрического факультета Новосибирского государственного медицинского университета.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 17 работ, в том числе 6 - в рецензируемых научных журналах, рекомендуемых для публикаций основных результатов исследований.
Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 131 странице машинописного текста, иллюстрирована 18 таблицами, 10 рисунками. Состоит из введения, обзора литературы, глав с описанием материала и методов исследования, изложением результатов собственных данных, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 220 источников, из них 150 отечественных и 70 зарубежных.
Работа выполнена в соответствии с планом НИР на кафедрах факультетской педиатрии и неонатологии (зав. кафедрой - доктор медицинских наук, профессор Т. В. Белоусова) и акушерства и гинекологии педиатрического факультета (зав. кафедрой - доктор медицинских наук, профессор И.О. Марин-кин) Новосибирского государственного медицинского университета (ректор -доктор медицинских наук, профессор И.О. Маринкин), а также на базе отделений Государственной Новосибирской областной клинической больницы (главный врач - Е.А. Комаровский). Изучение полиморфизма генов системы свертывания крови выполнено в группе Фармакогеномики Института химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН (зав. группой фармакогеномики - к.б.н. М.Л. Филиппенко).
Работа прошла экспертизу локального этического комитета Государственной Новосибирской областной клинической больницы, протокол заседания № 27 от 07.05.2008г., получено информированное добровольное согласие родителей на медицинское вмешательство (на проведение вышеназванных исследований).
