Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 11
Глава 2. Характеристика клинического материала и методы исследования . 48
Глава 3. Особенности развития терапевтического эффекта антидепрессантов при лечении поздних депрессий и факторы, влияюшие на их эффективность . 67
Глава 4. Эффективность длительной терапии аффективных заболеваний в позднем возрасте. 108
Глава 5. Возрастные закономерности развития побочных эффектов и осложнений психофармакотерапии поздних депрессий . 143
Глава 6. Практические рекомендации по проведению психофармакотерапии депрессий в позднем возрасте 179
Заключение. 201
Выводы. 223
Указатель литературы. 226
Приложение (таблицы и рисунки) 240
- Характеристика клинического материала и методы исследования
- Особенности развития терапевтического эффекта антидепрессантов при лечении поздних депрессий и факторы, влияюшие на их эффективность
- Эффективность длительной терапии аффективных заболеваний в позднем возрасте.
- Возрастные закономерности развития побочных эффектов и осложнений психофармакотерапии поздних депрессий
Введение к работе
Актуальность исследования. Проблема депрессий является одной из центральных в области геронтопсихиатрии. Это определяется, в первую очередь, высокой их распространенностью в пожилом и старческом возрасте (Angst J. 1986, Kielholz P. 1989, Schneider L.S. 1999). По данным Шахматова H. Ф. (1996) частота депрессий среди других форм психической патологии неуклонно растет по мере старения. Можно предполагать, что тенденция к увеличению частоты поздних депрессий в ближайшие десятилетия будет нарастать в связи с увеличением общей продолжительности жизни и изменением возрастной структуры населения, что делает проблему их терапии особенно актуальной.
История изучения проблемы поздних депрессий в клинических исследованиях насчитывает уже более века. Основные клиничекие и психопатологические аспекты этой проблемы изучены тщательно и глубоко. Описаны клинические особенности поздних депрессий, изучено модифицирующее влияние возрастного фактора на их клинические проявления и течение, детально разработана психопатологическая типология поздних депрессий, определены критерии их диагностики и дифференциально-диагностического разграничения в группе эндогенных заболеваний, а также их отграничения от психических расстройств органической природы, протекающих с аффективными нарушениями, - вот лишь некоторые наиболее важные результаты этих исследований.
Значительно меньше внимания уделялось терапевтическим аспектам проблемы поздних депрессий. Лишь в последние десятилетия наблюдается существенный рост исследований в этой области. Однако, подавляющее большинство работ посвящено обсуждению результатов клинических испытаний тех или иных антидепрессантов при лечении поздних депрессий без попыток обобщения и анализа клинико-терапевтических соотношений. Так, за пределами внимания исследователей остался целый ряд принципиально важных клинико-терапевтических вопросов, в том числе и собственно геронтологических. Практически отсутствуют клинические исследования, посвященные изучению влияния процессов старения и закономерно сопутствующих ему факторов на терапевтические и побочные эффекты психотропных препаратов. Нет также четкого ответа на вопрос, какова взаимосвязь между особенностями психопатологической структуры депрессий, особенностями течения аффективного заболевания, их возрастной
модификацией и эффективностью терапии. Между тем, решение этих вопросов имеет ключевое значение как с практической, так и теоретической точки зрения. Опасность игнорирования клинического подхода в психофармакологических исследованиях и его подмены формальной обработкой данных психометрических шкал неоднократно подчеркивалась в отечественной литературе (Снежневский А.В. 1961, Тиганов А.С. 1977, 2002). Исключительно синдромальный подход к оценке состояния больного без учета всей совокупности клинических данных, в первую очередь особенностей течения и стадии болезни, ее нозологической природы может вести к неправильной интерпретации психофармакологических данных и ошибочным суждениям о действии психотропных средств (Тиганов А.С. 1977, 2003). Не меньшее значение при оценке эффективности психотропных препаратов имеет возрастной фактор (Тиганов А.С. 2002). Только дав практическому врачу четкие клинические критерии дифференцированного выбора антидепрессивной терапии и прогноза ее эффективности в группе больных позднего возраста, можно расчитывать на то, что возможности психофармакотерапии этой сложной категории пациентов будут реализованы максимально полно. Изучение клинико-терапевтических соотношений имеет и теоретическое значение, расширяя возможности исследования патогенеза психических заболеваний. А.В. Снежневский (1983), подчеркивая необходимость мультидисциплинарных исследований в области психиатрии, психофармакологический подход ставил на первое место в ряду других параклинических направлений: «В настоящее время исследования в области психиатрии немыслимы без изучения действия психотропных средств ... ».
Депрессии в позднем возрасте характеризуются целым рядом клинических и патогенетических особенностей, отличающих их от депрессивных состояний, развивающихся в другие возрастные периоды. Результаты клинических, клинико-биологических исследований, а в последние десятилетия исследований, проведенных с помощью методов нейровизуализации, убедительно показали клиническую и биологическую гетерогенность депрессий с поздним началом. Выделены подгруппы, различающиеся клиническими проявлениями, течением, механизмом развития и исходом. Особенности патогенеза поздних депрессий, а также наличие дополнительных факторов, связанных с процессами старения, не могут не влиять на их терапию. Прямая
экстраполяция результатов психофармакологических исследований, проведенных в группе больных среднего возраста, становится невозможной.
В литературе имеются данные, позволяющие предполагать, что процессы старения и сопутствующие ему факторы могут существенно влиять на клинические (терапевтические и побочные) эффекты антидепрессантов и других психотропных препаратов. Об этом свидетельствуют, в первую очередь, результаты фармакокинетических и фармакодинамических исследований. Было показано, что возрастные структурно-функциональные изменения органов и систем, участвующих в процессах биотрансформации и элиминации препаратов, могут существенно влиять на целый ряд важных фармакокинетических параметров антидепрессантов, что в свою очередь определяет некоторые клинические эффекты, в частности побочные реакции и процессы интеракции препаратов (Тибилова А.У. 1991, Hicks R. et al. 1981, Hall et al. 1984, Bazire S. 1999). В процессе старения наблюдаются возрастные изменения практически всех нейротрансмиттерных систем, предположительно участвующих в патогенезе депрессий, однако время появления этих изменений в процессе старения и скорость их прогрессирования неодинаковы (гетеротопность и гетерохронность процессов старения), что может определять особенности патогенеза депрессий в разные периоды позднего возраста и изменение реакции больных на антидепрессивную терапию (Бурчинский С.Г. 1983, Шахматов Н.Ф. 1996).
Таким образом, изучение клинико-терапевтических вопросов проблемы поздних депрессий, в первую очередь ее возрастных аспектов, является актуальной и нерешенной задачей геронтопсихиатриии.
Цель и задачи исследования. Цель настоящего исследования состоит в определении особенностей развития терапевтического эффекта антидепрессивных и нормотимических препаратов при лечении поздних депрессий, выявлении взаимосвязи их эффективности с характерными для позднего возраста клиническими проявлениями аффективных расстройств и сопутствующими процессам старения факторами, и в разработке на основании полученных данных принципов терапии, способствующих ее оптимизации.
В работе решаются следующие задачи:
Определить, меняется ли по мере старения эффективность антидепрессантов в процессе курсовой терапии, и какие показатели терапевтического эффекта антидепрессантов в наибольшей степени подвержены влиянию возрастного фактора;
Выявить, какие клинические характеристики аффективного заболевания в позднем возрасте являются наиболее значимыми для определения эффективности антидепрессантов;
Оценить эффективность длительного использования нормотимических и антидепрессивных препаратов с профилактической целью и ее зависимость от возрастного фактора;
Выявить клинические особенности аффективных заболеваний в позднем возрасте, наиболее значимые для определения эффективности длительной терапии;
Проанализировать значение дополнительных связанных с возрастом факторов (психоорганического и соматического) для определения эффективности курсовой и длительной терапии;
Определить возрастные закономерности развития побочных эффектов психофармакотерапии поздних депрессий;
На основании полученных данных разработать практические рекомендации, направленные на совершенствование принципов лечения поздних депрессий. Научная новизна работы.
1. Впервые на большом клиническом материале проведено изучение влияния
возрастного фактора на формирование терапевтического эффекта
антидепрессивных и нормотимических препаратов при лечении аффективных
заболеваний позднего возраста.
2. Установлено, что влияние фактора старения, прямое или опосредованное за
счет взаимосвязи с другими клиническими факторами, проявляется на всех
этапах лечения поздних депрессий - курсовой и длительной терапии. Степень и
характер возрастной модификации терапевтического ответа зависит как от особенностей фармакологического действия препаратов, так и от особенностей клинических проявлений аффективного заболевания в позднем возрасте.
Выявлено, что под влиянием возрастного фактора в большей мере меняется динамика развития терапевтического эффекта антидепрессантов, чем показатели их эффективности в конце курсового лечения. По мере увеличения возраста больных, терапевтический эффект селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и тианептина замедляется, а антидепрессантов, механизм действия которых включает выраженное воздействие на норадренэргическую систему -не меняется.
Обнаружено, что среди клинических параметров, влияющих на эффективность антидепрессантов в процессе курсовой терапии, наибольшее значение имеют особенности течения аффективного заболевания. Именно этот клинический параметр позволяет разграничивать группы респондеров и нонреспондеров в конце курсовой терапии. Особенности течения заболевания, коррелирующие с положительным ответом на терапию, различны при лечении антидепрессантами с разным механизмом действия.
Впервые выявлены и описаны основные закономерности развития профилактического эффекта нормотимических препаратов (карбоната лития и карбамазепина) и антидепрессанта тианептина при аффективных заболеваниях в позднем возрасте. Особенностью развития профилактического эффекта всех трех препаратов в позднем возрасте является то, что полное прекращение приступов сразу же после начала длительной терапии наблюдается крайне редко. Формированию стабильной ремиссии предшествует период постепенного уменьшения интенсивности фазообразования и редукции резидуальных аффективных симптомов.
Среди различных вариантов течения аффективных заболеваний в позднем возрасте неблагоприятное прогностическое значение имеет тип течения с
высокой частотой фазообразования, крайним вариантом которого является так называемый быстрый цикл. Профилактический эффект нормотимических препаратов, в особенности карбоната лития, в группе больных с высокой частотой фазообразования развивается медленнее.
7. В зависимости от роли возрастного фактора можно выделить две группы побочных эффектов и осложнений психофармакотерапии. К первой группе относятся побочные эффекты терапии, в патогенезе которых возрастной фактор играет существенную роль. Развитие и тяжесть этих побочных эффектов в значительной мере определяются возрастными изменениями и выраженностью сопутствующих старению психоорганических и соматических нарушений. Развитие второй группы побочных эффектов терапии определяется в основном специфическими особенностями действия лекарств и индивидуальной чувствительностью, не связанной с возрастным фактором.
Практическая значимость работы.
Впервые на основании полученных в ходе исследования данных выделены клинические признаки, наиболее значимые для прогноза эффективности курсовой и длительной терапии поздних депрессий.
Полученные в ходе исследования данные позволяют сформулировать научно обоснованные принципы терапии депрессий в позднем возрасте, способствующие оптимизации их лечения.
Впервые полученные данные о прогностической значимости особенностей течения аффективного заболевания в позднем возрасте для определения эффективности курсовой терапии позволяют сформулировать дифференцированные показания к назначению антидепрессантов с разным механизмом действия.
Впервые полученные данные об особенностях формирования терапевтического ответа антидепрессантов с разным механизмом действия в зависимости от собственно возрастного фактора и особенностей психопатологической
структуры депрессий в позднем возрасте позволяют обоснованно судить об ожидаемой скорости развития терапевтического эффекта.
5. Новые данные о роли собственно возрастного фактора и дополнительных приобретенных факторов (психоорганического и соматического) в развитии побочных эффектов психофармакотерапии в позднем возрасте способствуют решению сложной проблемы раннего их прогнозирования и предупреждения.
На защиту вьШосятся следующие положения:
Влияние фактора старения на клинические эффекты антидепрессивных и нормотимических препаратов, прямое или опосредованное за счет взаимосвязи с другими клиническими факторами, проявляется на всех этапах лечения поздних депрессий - курсовой, поддерживающей и профилактической терапии. Влияние отдельных клинических факторов неодинаково на разных этапах становления терапевтического эффекта антидепрессивных и нормотимических препаратов. Скорость развития терапевтического эффекта этих препаратов является именно тем параметром их действия, который в наибольшей степени подвержен влиянию различных клинических факторов, в том числе и возрастного.
Возрастное изменение скорости развития терапевтического эффекта антидепрессантов в ходе курсовой терапии находится в зависимости от осбенностей их фармакологического действия. Скорость развития терапевтического эффекта антидепрессантов с селективным действием на серотонинэргическую систему замедляется по мере увеличения возраста больных. Скорость развития терапевтического эффекта антидепрессантов с селективным или выраженным действием на норадренэргическую систему по мере увеличения возраста больных не меняется.
Среди клинических параметров, влияющих на эффективность антидепрессантов в процессе курсовой терапии, наибольшее значение имеют особенности течения аффективного заболевания. Терапевтический эффект препаратов с выраженным влиянием на норадренэргическую систему развивается быстрее и их эффективность в конце курсового лечения выше у больных с четким фазным течением болезни и
наличием полных ремиссий. Напротив, терапевтический эффект препаратов с селективным влиянием на серотонинэргическую систему развивается быстрее у больных с тенденцией к хроническому течению депрессии.
Влияние возрастного фактора на эффективность профилактической терапии аффективных заболеваний стабилизаторами настроения опосредовано за счет его взаимосвязи с двумя другими, более значимыми для определения эффективности профилактического действия факторами: особенностями течения аффективного заболевания и выраженностью психоорганической и соматической патологии.
В зависимости от роли возрастного фактора можно выделить две группы побочных эффектов и осложнений психофармакотерапии. К 1-ой группе относятся побочные эффекты и осложнения, частота которых отчетливо растет по мере старения. Развитие и тяжесть этих побочных эффектов и осложнений в значительной мере определяется возрастными изменениями и выраженностью сопутствующих старению психоорганических и соматических нарушений. Ко 2-ой группе относятся побочные эффекты и осложнения психофармакотерапии, частота которых не зависит от возраста больных. Развитие этих эффектов определяется в основном специфическими особенностями действия лекарств и индивидуальной чувствительностью, не связанной с фактором старения.
Характеристика клинического материала и методы исследования
Клиническим материалом исследования послужили три группы больных:
1. Больные в возрасте 50 лет и старше с диагнозом по МКБ-10 депрессивного эпизода, рекуррентного депрессивного расстройства, хронического расстройства настроения (дистимия) или биполярного аффективного расстройства (депрессивный эпизод), получавшие курсы купирующей терапии различными антидепрессантами - 249 чел.;
2. Больные в возрасте старше 50 лет с диагнозом по МКБ-10 рекуррентного депрессивного расстройства, биполярного аффективного расстройства или хронического расстройства настроения (затяжной депрессивный эпизод, дистимия), получавшие длительную терапию антидепрессантом тианептином или нормотимическими препаратами (карбонат лития, карбамазепин) - 98 чел.
3. Больные в возрасте 50 лет и старше, вошедшие в невыборочное клинико-эпидемиологическое исследование побочных эффектов и осложнений психофармакотерапии, проводившееся на базе женского геронтологического отделения клиники НЦПЗ РАМН - 356 чел.
Такой отбор больных в исследование позволил изучить проблему терапии поздних депрессий во всех ее аспектах: купирование острого депрессивного эпизода, длительная терапия депрессивных расстройств, проводящаяся с целью предупреждения повторных приступов, а при лечении тианептином и ранних обострений состояния, а также лечения субклинических проявлений депрессивных нарушений и улучшения качества ремиссий, анализ одного из ключевых вопросов геронтопсихофармакологии - побочных эффектов и осложнений психотропных препаратов, использующихся при лечении депрессивных расстройств.
В работе были использованы следующие методы: 1) клинический, 2)психометрический, 3) клинико-катамнестический, 4) клинико- эпидемиологический, 5) клинико-статистический. При клиническом и клинико-психопатологическом обследовании больных собирались подробные сведения о предшествующем течении аффективного заболевания , особенностях развития депрессивной фазы и ее психопатологической структуры, наличии и выраженности сопутствующих психоорганических расстройств. Все больные проходили сомато-неврологическое обследование. У части больных было проведено компьютерно-томографическое исследование мозга для уточнения природы и объема его органического поражения. У больных, получавших экспериментальные курсы терапии антидепрессантами, наряду с клиническим обследованием проводилось психометрическое с использованием стандартизованных оценочных шкал до начала терапии и в процессе лечения. Такой подход позволил получить четкие количественные показатели эффективности антидепрессантов. В группе больных, получавших длительную терапию антидепрессантами или стабилизаторами настроения, проводилось проспективное клинико-катамнестическое наблюдение, что позволило собрать детальные сведения о всех изменениях течения болезни в процессе профилактического лечения. При изучении побочных эффектов и осложнений наряду с клиническим их анализом и количественной оценкой при помощи стандартизованных шкал был использован клинико-эпидемиологический подход. Это позволило получить достаточно надежные показатели распространенности разных типов осложнений психофармакотерапии в позднем возрасте, выявить предпочтительные и наиболее значимые для этого возрастного периода побочные эффекты и осложнения психотропных препаратов. Статистический анализ проводился в программе «Statistica» с использованием следующих методов: yl Pearson для качественных переменных, Wilcoxon pair test и Mann-Whitney U test для сравнения групп, корреляционный анализ (коэффициент Kendell tau), факторный анализ.
Остановимся подробнее на характеристике каждой из обследованных групп больных. 1. Характеристика больных, получавших экспериментальные курсы терапии антидепрессантами.
Для изучения вопросов эффективности и переносимости антидепрессантов при купировании депрессивного эпизода результаты клинического обследования и оценки с помощью стандартизованных шкал состояния больных, участвующих в исследованиях каждого из препаратов, были обобщены и занесены в единую электронную базу данных (программа «Statistica for Windows»). Общее количество наблюдений составили 249 человек, количество переменных для анализа - 710.
Были изучены результаты лечения больных восьмью антидепрессантами с разным механизмом действия: трициклическим антидепрессантом амитриптилином, неселективным в отношении воздействия на разные нейротрансмиттерные системы, участвующие в патогенезе депрессий; мапротилином, близким по химическому строению к трициклическим антидепрессантам и селективно ингибирующим обратный захват норадреналина; тремя селективными ингибиторами обратного захвата серотонина -флуоксетином, флувоксамином, сертралином; миансерином, четырехциклическим антидепрессантом, основной механизм действия которого связывают с блокадой пресинаптических альфа-2-адренорецепторов; тианептином, селективно воздействующим на серотонинэргическую систему, но в отличии от ингибиторов обратного захвата серотонина, повышающим его обратный захват; моклобемидом, обратимым ингибитором моноаминооксидазы. Сравнительный анализ действия столь разных по механизмам действия антидепрессантов позволил выявить как общие закономерности развития их клинических эффектов в позднем возрасте, так и особенности, специфические для каждого препарата или группы препаратов, объединенных общими свойствами,.
Методика проведения всех исследований каждого из антидепрессантов в целом была сходной. В исследования включались больные 50 лет и старше с картиной депрессии, соответствующей критериям депрессивного эпизода по МКБ-10 (или большого депрессивного эпизода по DSM-III-R или DSM-IV) или дистимии. Тяжесть депрессии в разных исследованиях была 15-18 баллов и больше по первым 17 пунктам шкалы депрессии Гамильтона. Включались больные как со слабыми и умеренно выраженными, так и с тяжелыми депрессивными эпизодами, за исключением больных с развернутыми депрессивно-бредовыми состояниями, для лечения которых было необходимо добавление нейролептиков.
Особенности развития терапевтического эффекта антидепрессантов при лечении поздних депрессий и факторы, влияюшие на их эффективность
В этой главе будут рассматриваться вопросы эффективности антидепрессантов при курсовом лечении депрессивного эпизода, а также ее взаимосвязь с наиболее важными клиническими особенностями поздних депрессий и характерными для позднего возраста факторами риска.
Как было показано в обзоре литературы, в настоящее время эффективность большинства современных антидепрессантов при лечении поздних депрессий уже подтверждена в целенаправленных плацебо-контролируемых и сравнительных клинических испытаниях, проведенных в группе больных пожилого и старческого возраста (табл. 1,2). Однако, в этих исследованиях практически не изучался широкий круг вопросов, касающихся клинико-терапевтических соотношений и влияния различных клинических и возрастных факторов на эффективность терапии. Между тем, ответ на эти вопросы имеет ключевое значение для решения практически важных задач прогнозирования результатов терапии и дифференцированного подхода к выбору препаратов и методики их назначения.
Ниже будут рассмотрены следующие, наиболее важные с точки зрения возрастного подхода к анализу проблемы, вопросы.
1. Влияние фактора старения на эффективность антидепрессантов. В этом разделе проанализировано возможное изменение эффективности антидепрессантов разных классов по мере увеличения возраста больных.
2. Влияние фактора старения на скорость развития терапевтического эффекта антидепрессантов. В клинических испытаниях изучению эффективности антидепрессантов в динамике уделяется мало внимания. Считается, что ни один из известных антидепрессантов не имеет окончательно доказанных преимуществ перед другими препаратами в этом отношении. Однако, некоторые исследователи, опираясь в первую очередь на результаты фармакокинетических исследований, считают, что в старости скорость развития терапевтического эффекта антидепрессантов может снижаться (Hall R. et al. 1984). В работе проведен анализ динамики развития терапевтического эффекта разных антидепрессантов и ее изменение по мере увеличения возраста больных.
3. Характер воздействия антидепрессантов на отдельные компоненты депрессивного синдрома в позднем возрасте. Для изучения этого вопроса проанализирована последовательность редукции основных компонентов депрессивного синдрома в разные периоды позднего возраста.
4. Влияние основных клинических факторов на эффективность антидепрессантов. Рассмотрена взаимосвязь эффективности антидепрессивной терапии с основными клиническими характеристиками аффективного заболевания в старости (особенности течения аффективного расстройства и психопатологические характеристики депрессивной фазы), а также с характерными для позднего возраста коморбидными состояниями - психоорганическими нарушениями и сомато-неврологической патологией.
5. Влияние особенностей проведения терапии на эффективность антидепрессантов. Эти факторы являются общими и для других возрастных периодов. Однако их взаимосвязь с эффективностью терапии в старости может иметь свои специфические особенности. Будет рассмотрено влияние дозы антидепрессанта на эффективность терапии.
Переходя к рассмотрению указанных выше вопросов и забегая несколько вперед, отметим, что наиболее продуктивным оказалось их исследование в динамическом аспекте, то есть вопросы эффективности и скорости развития терапевтического эффекта будут обсуждаться взаимосвязанно. Изложение материала будет начато с анализа эффективности различных антидепрессантов в группе больных пожилого и старческого возраста и динамики их терапевтического эффекта.
Количество респондеров (отвечающих на терапию больных) - наиболее важный с практической точки зрения критерий эффективности антидепрессантов, поскольку он наглядно показьшает долю больных, у которых наблюдается отчетливое клиническое улучшение в процессе лечения данным препаратом. Поэтому вначале будет рассмотрена динамика этого показателя в процессе терапии различными антидепрессантами. На рис. показано количество респондеров на ранних этапах (7, 14 день) и в конце курсовой терапии (28,42, 56 день). В течение 1-го-2-го месяца терапии 60-70% больных с поздними депрессиями положительно реагируют на лечение антидепрессантами, независимо от типа препарата. Эти данные полностью согласуются с мнением многих авторов об одинаковой эффективности различных антидепрессантов при лечении депрессий позднего (и среднего) возраста и результатами сравнительных исследований, суммированных в обзоре литературы (табл. 1, 2). Согласно общепринятым представлениям около 60-70% больных положительно реагируют на терапию антидепрессантами (Пантелеева Г.П. с соавт. 1988, Мосолов С.Н. 2001). Однако, количество респондеров на ранних этапах терапии и сроки достижения «стандартного» (60-70% больных) терапевтического ответа при лечении различными антидепрессантами существенно различалась. Наиболее быстрый терапевтический ответ наблюдался при использовании амитриптилина, мапротилина и миансерина: у части больных (14-20%) отчетливое клиническое улучшение наблюдалось уже на 7 день лечения, около четверти больных отвечали на терапию на 2-ой неделе и 60-70% больных - к 28 дню. При лечении моклобемидом и тианептином отчетливый терапевтический эффект у значительной части больных больных (28-40%) наблюдался на 2-ой неделе и у 50-60% больных - к 28 дню. В группе больных, получавших селективные ингибиторы обратного захвата серотонина терапевтический эффект (особенно при применении флуоксетина и флувоксамина) развивался медленнее: на 1-й неделе лечения значительное уменьшение тяжести симптоматики наблюдалось лишь у 1 больного из 71 (1,4%), на 2-й неделе - у 13-17% больных (в среднем в группе больных, получавших селективные ингибиторы обратного захвата серотонина - 14,1%), на 4-й неделе - у 26-50% (в целом в группе - 36,9%) и лишь на 6 неделе - у 47-70% (в целом в группе -56,4%). Медленнее всего терапевтический эффект развивался в группе больных, лечившихся флуоксетином : лишь к 56 дню терапии количество респондеров достигало 62%. Различия количества респондеров в группах больных, лечившихся амитриптилином, мапротилином, миансерином или моклобемидом, и селективными ингибиторами обратного захвата серотонина были статистически достоверны вплоть до 28 дня терапии, (рис. 2,3)
Эффективность длительной терапии аффективных заболеваний в позднем возрасте.
В этом разделе исследования будет проанализирована роль собственно возрастного фактора и других клинических факторов (особенности течения аффективного заболевания, наличие и выраженность сопутствующей психоорганической патологии и сомато-неврологических заболеваний) в определении эффективности длительной терапии депрессий в позднем возрасте на примере стабилизаторов настроения карбоната лития и карбамазепина и антидепрессанта тианептина.
Будут рассматриваться следующие вопросы:
1) показатели эффективности и особенности развития терапевтического эффекта при длительном назначении стабилизаторов настроения (карбоната лития и карбамазепина) и антидепрессантов (тианептина) в группе больных аффективными расстройствами в позднем возрасте;
2) сравнительно-возрастной анализ их эффективности;
3) связь эффективности карбоната лития, карбамазепина и тианептина с особенностями течения аффективных расстройств в позднем возрасте;
4) влияние дополнительных связанных с возрастом факторов (соматического и психоорганического) на эффективность длительной терапии аффективных
расстройств. Как показали клинические исследования, течение аффективных заболеваний в позднем возрасте характеризуется повышением вероятности развития повторных приступов. Это касается как рано манифестировавших и продолжающихся до старости аффективных заболеваний, так и поздно манифестировавших форм болезни. Среди клинических предикторов развития рецидивов депрессии наиболее значимыми рассматриваются два: количество предшествующих депрессивных эпизодов и начало болезни в позднем возрасте (Kasper S. 1993). По данным Zis А.Р. et al. (1980) в группе больных 60 лет и старше вероятность рецидива в течение 2-х лет после первого депрессивного эпизода составляет 70%. Изучение прогноза депрессий в позднем возрасте показало, что хороший исход, т.е. отсутствие повторных приступов в течение 1-3-х лет катамнестического исследования, наблюдался лишь в 1/3-1/4 случаев (Murphy Е. 1983). В среднем возрасте вероятность рецидива ниже. Было показано, что у больных среднего возраста с депрессивным эпизодом в течении первого года катамнестического исследования рецидивы наблюдались у 19% больных, а к 5-му году - у 55% больных, тогда как стабильное состояние («выздоровление») - у 48% и 33% соответственно (HirshfeldR.M.A.1998).
Другая группа больных с аффективными расстройствами позднего возраста, нуждающаяся в длительной терапии - это пациенты, страдающие затяжными и хроническими депрессиями. По мнению многих авторов, занимавшихся этой проблемой, поздний возраст является важным фактором риска хронификации депрессий ( Бовин Р.Я. с соавт. 1982).
Нередко в старости учащение приступов сочетается с сохранением резидуальной депрессивной симптоматики в ремиссиях. Согласно эпидемиологическим данным, частота исходов с сохранением резидуальных расстройств при поздних депрессиях варьирует от 45 до 65% (Штернберг Э.Я. с соавт. 1971). В некоторых случаях эти состояния соответствуют критериям т.н. двойных депрессий, в клинической картине которых дистимические расстройства сочетаются с большими депрессивными эпизодами, т.е. речь идет об особых вариантах хронических депрессий.
Суммируя данные о клинических факторах, повышающих вероятность реккурентного течения депрессий, Hirshfeld R.M.A.(1998) приходит к выводу, что потенциально нуждаются в длительной противорецидивной терапии пациенты со следующими особенностями заболевания: 1) перенесшие 3 и более депрессивных эпизодов, соответствующих критериям большой депрессии; 2) с сочетанием больших депрессивных эпизодов и дистимии; 3) с началом депрессии в позднем возрасте; 4) с тенденцией к затяжному течению депрессивных эпизодов; 5) перенесшие тяжелые депрессивные эпизоды; 6) страдающие сезонными депрессиями; 7) имеющие отягощенную аффективными заболеваниями наследственность; 8) с низкой эффективностью антидепрессантов при лечении депрессивного эпизода; 9) имеющих коморбидные тревожные расстройства или наркоманию. Очевидно, что многие из этих факторов характерны для позднего возраста.
Приведенные факты убедительно свидетельствуют, что для многих больных позднего возраста, страдающих аффективными расстройствами, длительное использование психотропных препаратов в качестве подерживающей и профилактической терапии является неотъемлемой частью эффективного лечения. Между тем, научной информации об особенностях реагирования пожилых больных на длительное применение антидепрессантов и стабилизаторов настроения крайне мало. Как было показано в обзоре литературы, такие исследования единичны. До сих пор не уточнены даже показатели эффективности длительного применения этих препаратов, особенно стабилизаторов настроения, в группе больных пожилого и старческого возраста, не говоря уже о многочисленных клинических вопросах, касающихся скорости и динамики развития терапевтического эффекта, предикции эффективности лечения, роли возраста и связаных с ним факторов в определении эффективности терапии и др. Между тем, в группе больных среднего возраста многие из этих вопросов интенсивно изучались еще в 70-80 е г.г.
Как известно, длительная терапия включает этап поддерживающей (стабилизирующей) терапии и профилактической терапии (Reynolds C.F.et al. 1995, Мосолов С.Н. 1995). Стабилизаторы настроения карбонат лития и карбамазепин назначались с профилактической целью, а тианептин - и как средство поддерживающей терапии, и с профилактической целью. Результаты лечения карбонатом лития, карбамазепином и тианептином будут рассматриваться раздельно.
Возрастные закономерности развития побочных эффектов и осложнений психофармакотерапии поздних депрессий
Проблема побочных реакций и осложнений - одна из ключевых в области геронтопсихофармакологии. Общепризнано, что повышенный риск развития побочных эффектов и осложнений при применении психотропных средств в старости существенно ограничивает возможности их использования в этом возрастном периоде. Именно спектр побочных реакций, по мнению многих геронтопсихиатров, имеет ведущее значение при выборе антидепрессантов, как и других психотропных препаратов, в старости. Несмотря на важность этой проблемы многие клинические вопросы побочных эффектов и осложнений психофармакотерапии в пожилом и старческом возрасте остаются открытыми. Так, даже данные о частоте их развития в этом возрастном периоде фрагментарны. Нет полной ясности и в отношении роли фактора старения в развитии отдельных побочных эффектов и осложнений психофармакотерапии, в первую очередь из-за недостаточного объема сравнительно-возрастных исследований. Недостаток в настоящее время информации о патогенезе побочных эффектов и осложнений психофармакотерапии повышает значение клинических данных при изучении вопросов их диагностики и предупреждения в старости.
В данном разделе работы будут рассмотрены некоторые из перечисленных выше вопросов и представлены результаты изучения побочных эффектов и осложнений антидепрессантов и других препаратов, использующихся при лечении депрессий, полученные с использованием двух методических подходов: клинико-эпидемиологического и количественной оценки с помощью стандартизованных шкал в ходе клинико-экспериментальных исследований. Вначале будут обсуждены общие для разных групп психотропных препаратов возрастные закономерности развития побочных эффектов и осложнений. Будут рассмотрены два основных вопроса: 1. Какие побочные эффекты и осложнения психофармакотерапии являются предпочтительными для позднего возраста? и 2. Меняется ли частота побочных эффектов и осложнений по мере старения? Эти данные выходят за рамки более узкого вопроса терапии депрессивных состояний. Тем не менее, обсудить их представляется целесообразным по нескольким причинам. Во первых, комбинированная психофармакотерапия в психиатрической практике используется значительно чаще, чем монотерапия. Даже в клинических испытаниях допускается использование сопутствующих психотропных препаратов (в основном снотворных и анксиолитиков). В большинстве руководств по психиатрии и психофармакотерапии для лечения депрессивных состояний рекомендуется использование помимо антидепрессантов транквилизаторов, нейролептиков и ноотропов, не говоря уже о препаратах нормотимического действия, хотя не все психиатры согласны с использованием транквилизаторов и нейролептиков при депрессиях, поскольку особенности фармакологического действия многих из них таковы, что могут усугублять некоторые формы депрессивных нарушений или снижать эффективность антидепрессантов. Тем не менее, эти препараты используются для лечения депрессий очень широко. Во-вторых, механизмы развития многих побочных эффектов и осложнений являются одинаковыми при использовании разных групп психотропных препаратов. Это относится, например, к побочным эффектам в основе развития которых лежит антихолинэргическое действие, характерное для многих трициклических антидепрессантов, нейролептиков из группы алифатических фенотиазинов, антипаркинсонических препаратов. Это касается также ортостатической гипотензии, седативного эффекта и многих других побочных эффектов. Таким образом многие данные, относящиеся к особенностям развития определенных побочных эффектов, полученные при изучении одной группы психотропных препаратов, могут быть применимы и к другим группам. Это относится и к возрастному аспекту проблемы. Во второй части главы основное внимание будет уделяться особенностям развития побочных эффектов антидепрессантов в старости. Будут обсуждены следующие вопросы: 1 .Особенности частоты, спектра и тяжести побочных реакций антидепрессантов с разным механизмом действия в позднем возрасте; 2. Сравнительно-возрастной анализ частоты и особенностей развития побочных реакций антидепрессантов; 3. Влияние связанных с возрастом факторов (психоорганических нарушений и множественной возрастной соматической патологи) и дополнительных факторов (комбинированной терапии, дозы антидепрессантов) на побочные эффекты антидепрессантов. 4. Влияние побочных эффектов на эффективность антидепрессантов.
1. Роль фактора старения в развитии побочных эффектов и осложнений психофармакотерапии (результаты клинико-эпидемиологического исследования).
Прежде чем перейти к изложению результатов необходимо обсудить некоторые терминологические и методологические трудности. Разграничение побочных эффектов и осложнений терапии является сложным и включает как критерии тяжести, так и особенности механизма развития (Лопатин А.С. 1976). В данном исследовании регистрировались не все побочные эффекты, а лишь те, которые были клинически выражены и значимы, т.е. вызывали явный дискомфорт у больного и/или рассматривались лечащим врачом как потенциально опасные, что требовало снижения доз или отмены психотропных препаратов, а также использования других методов коррекции. Условно эти нежелательные эффекты мы будем называть осложнениями психофармакотерапии и использовать этот термин при дальнейшем изложении.
1.1. Частота осложнений психофармакотерапии в разные периоды позднего возраста.
Осложнения психофармакотерапии наблюдались у 232 из 355 больных (65,3%). По мере увеличения возраста больных общая частота осложнений достоверно возрастала от 56,1% в инволюционном возрасте до 83,3% в периоде глубокой старости (р 0,05) (рис. 80), увеличиваясь приблизительно на 10% с каждым последующим десятилетием. Этот результат близок к данным, полученным в других эпидемиологических иследованиях побочных эффектов и осложнений психофармакотерапии. Их частота в группе стационарных больных по данным разных авторов составляет 56-60% (Helmchen Н. et al.1985, Grohmann R. 1986). В амбулаторной популяции больных этот показатель ниже -43% (Schmidt L.et al. 1985). Grohman R. et al. обнаружили побочные реакции у 387 (56%) из 691 обследованных по программе интенсивного лекарственного наблюдения больных. В отличии от Grohmann R. et al., которые не нашли различий частоты побочных реакций в группе больных среднего (до 60 лет) и старческого (60 лет и старше), в нашем исследовании обнаружено достоверное возрастание частоты осложнений по мере увеличения возраста больных.
