Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 15
1.1. Современные представления о фенотипах хронической обструктивной болезни легких 15
1.2. Бронхиальная гиперреактивность и хроническая обструктивная болезнь легких 25
1.2.1. Бронхиальная гиперреактивность как фактор риска развития и неблагоприятного прогноза хронической обструктивной болезни легких 26
1.2.2. Возрастные и половые особенности бронхиальной гиперреактивности, взаимосвязь с курением 28
1.2.3. Механизмы бронхиальной гиперреактивности при
хронической обструктивной болезни легких 32
1.3. Особенности терапевтического ответа у больных хронической обструктивной болезнью легких с бронхиальной гиперреактивностыо 42
1.3.1. Влияние терапии на гиперреактивность бронхов при
хронической обструктивной болезни легких 43
1.3.2. Бронхиальная гиперреактивность как предиктор
эффективности терапии хронической обструктивной болезни легких 45
Глава 2. Материалы и методы исследования 47
2.1. Клиническая характеристика включенных в исследование больных 47
2.2. Клинико-функциональные исследования 50
2.3. Методы лабораторных исследований
2.3.1. Цитологическое исследование индуцированной мокроты 57
2.3.2. Определение цитокинов в сыворотке крови 58
2.3.3. Молекулярно-генетические исследования
2.4. Исследование качества жизни 60
2.5. Оценка влияния бронхолитической терапии на гиперреактивность бронхов у больных хронической обструктивной болезнью легких з
2.6. Методы статистической обработки полученных результатов 63
Глава 3. Частота и факторы риска бронхиальной гиперреактивности при хронической обструктивной болезни легких 66
Глава 4. Патогенетические особенности бронхиальной гиперреактивности при хронической обструктивной болезни легких 80
4.1. Функциональные различия хронической обструктивной болезни легких и бронхиальной астмы 80
4.2. Особенности экспрессии генов регуляции бронхиального тонуса у больных хронической обструктивной болезнью легких и бронхиальной астмой 85
4.3. Бронхиальная гиперреактивность и воспаление 91
4.3.1. Цитологическая характеристика индуцированной мокроты при хронической обструктивной болезни легких в зависимости от уровня реактивности бронхов 92
4.3.2. Характеристика системного воспаления при хронической обструктивной болезни легких в зависимости от уровня реактивности бронхов 96
Глава 5. Бронхиальная гиперреактивность и клинико-функциональные особенности хронической обструктивной болезни легких 101
5.1. Клинические особенности хронической обструктивной болезни легких в зависимости от уровня бронхиальной реактивности 101
5.2. Функциональные особенности хронической обструктивной болезни легких в зависимости от уровня бронхиальной реактивности 108
5.3. Влияние гиперреактивности бронхов на течение хронической обструктивной болезни легких 1 16
Глава 6. Бронхиальная гиперреактивность и качество жизни больных хронической обструктивной болезнью легких 125
Глава 7. Влияние бронхолитической терапии на гиперреактивность дыхательных путей 137
7.1. Оценка бронхопротективного эффекта длительно действующих бронходилататоров в «острой пробе» 137
7.2. Влияние длительного применения тиотропия на гиперреактивность бронхов у больных хронической обструктивной болезнью легких 140
7.3. Оценка эффективности 6-месячной терапии тиотропием у больных хронической обструктивной болезнью легких в зависимости от уровня реактивности бронхов 142
Глава 8. Обсуждение полученных результатов 153
Выводы 167
Практические рекомендации 169
Список литературы
- Особенности терапевтического ответа у больных хронической обструктивной болезнью легких с бронхиальной гиперреактивностыо
- Цитологическое исследование индуцированной мокроты
- Бронхиальная гиперреактивность и воспаление
- Функциональные особенности хронической обструктивной болезни легких в зависимости от уровня бронхиальной реактивности
Введение к работе
Актуальность темы. Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) является одним из наиболее распространенных заболеваний и ведущих причин смерти во всем мире с тенденцией к прогрессированию. В настоящее время ХОБЛ остается единственным заболеванием, смертность от которого не только не снижается, но продолжает увеличиваться (GOLD, 2011). Данные эпидемиологических исследований, проведенных в течение последних десятилетий, свидетельствуют о высокой распространенности данной патологии. Более 10% населения старше 40 лет в промышленных странах страдают ХОБЛ (Buist A.S. et al., 2007). В России в структуре распространенности патологии дыхательной системы ХОБЛ занимает лидирующую позицию, составляя свыше 55% болезней органов дыхания (Чучалин А.Г., 2004). Помимо широкого распространения, чрезвычайно важной характеристикой ХОБЛ является ее неуклонно прогрессирующее течение, которое обусловливает тяжелую инвалидизацию и преждевременную смертность.
При изучении клинико-патогенетических особенностей данного заболевания пристальное внимание многими исследователями в самое последнее время уделяется проблеме гетерогенности ХОБЛ, что имеет большое значение, как с точки зрения диагностики, так и подходов к обоснованию ее дифференцированной терапии (Авдеев С.Н., 2010; Овчаренко С.И., 2011; Agusti et al., 2010; Burgel P.R. et al., 2010). Это послужило основой для формирования концепции фенотипической гетерогенности ХОБЛ (. et al., 2013; Han M.K. et al., 2010). Фенотип, применительно к ХОБЛ, определяется как характерная черта или комбинация таких черт, которые описывают различия между пациентами, связанные с клинически значимыми проявлениями (симптомы, обострения, ответ на терапию, скорость прогрессирования заболевания или смерть) (Han M.K. et al., 2010). Смысл выделения фенотипов ХОБЛ заключается в идентификации отдельных групп больных, сопоставимых по клиническим признакам, особенностям течения заболевания и профилю терапевтического ответа, вследствие аналогичных биологических или патофизиологических механизмов.
Одной из функциональных особенностей ХОБЛ является повышенная реактивность дыхательных путей. Длительное время бронхиальная гиперреактивность (БГР) рассматривалась как дифференциально-диагностический критерий астмы и ХОБЛ (Айсанов З.Р. и др., 2011; Barnes P.J., 2000). Однако результаты эпидемиологических исследований показали, что БГР нередко присутствует у больных ХОБЛ (Brutsche M.H. et al., 2006; Kanner R.E. et al., 1994). Вместе с тем, вклад бронхиальной реактивности в формирование клинико-функциональных особенностей течения данного заболевания, влияние на качество жизни (КЖ) больных и терапевтическую эффективность при ХОБЛ до настоящего времени не изучен.
Таким образом, изучение БГР при ХОБЛ представляет значительный научный и практический интерес с точки зрения ее вклада в формирование фенотипических особенностей заболевания, влияния на КЖ больных ХОБЛ и разработки оптимальных патогенетически обоснованных терапевтических стратегий.
Цель исследования: изучить молекулярно-генетические, клинико-функциональные и терапевтические особенности ХОБЛ у больных с гиперреактивностью бронхов.
-
Изучить частоту и возможные факторы риска БГР у больных ХОБЛ.
-
Оценить уровень экспрессии генов, участвующих в регуляции бронхиального тонуса (2-адренорецепторы, М3-холинорецепторы, H1-гистаминовые рецепторов, NO-синтаз) у пациентов с ХОБЛ.
-
Изучить взаимосвязь БГР с легочным и системным воспалением у больных ХОБЛ.
-
Проанализировать взаимосвязь между уровнем реактивности бронхов и клинико-функциональными особенностями ХОБЛ.
-
Проанализировать влияние уровня реактивности бронхов на КЖ больных ХОБЛ.
-
Оценить влияние антихолинергической терапии на БГР.
-
Провести сравнительную оценку эффективности 6-месячной терапии тиотропием у больных ХОБЛ в зависимости от уровня бронхиальной реактивности.
Впервые проведен анализ выраженности локального и системного воспаления в зависимости от уровня бронхиальной реактивности у больных ХОБЛ, что позволило определить вклад воспаления дыхательных путей и его системных проявлений в патогенетические механизмы формирования БГР при ХОБЛ.
Приоритетными являются данные молекулярно-генетических исследований по оценке уровня экспрессии генов М3-холинорецептора и NO-синтаз, участвующих в регуляции бронхиального тонуса при ХОБЛ. Установлено, что повышенная экспрессия гена М3-холинорецептора ассоциируется с БГР и указывает на генетические механизмы контроля реактивности дыхательных путей.
Впервые изучены клинико-функциональные особенности и КЖ у больных ХОБЛ в зависимости от уровня бронхиальной реактивности. Продемонстрировано модифицирующее влияние БГР на ХОБЛ с учетом клинико-функционального статуса, КЖ и особенностей терапевтического ответа. Определены взаимосвязи между уровнем БГР и выраженностью клинических проявлений заболевания, частотой обострений, КЖ, интенсивностью локального и системного воспаления.
Разработана прогностическая модель, позволяющая диагностировать неблагоприятное течение ХОБЛ в ранней стадии заболевания, что подтверждено патентом на изобретение*. Установлены основные индикаторы, определяющие прогноз заболевания: БГР и постбронходилатационный показатель остаточного объема легких (ООЛ), возраст, длительность заболевания, частота обострений.
Впервые проведена интегральная оценка эффективности лечения тиотропием больных ХОБЛ в зависимости от уровня бронхиальной реактивности, включая показатели воспаления, клинико-функциональные параметры и КЖ пациентов. Впервые показан бронхопротективный эффект тиотропия у больных
*«Способ прогнозирования течения среднетяжелой хронической обструктивной болезни легких» № 2480153 от 27.04.2013.
ХОБЛ, сохраняющийся на фоне многомесячной терапии.
Полученные новые научные данные позволяют обосновать выделение ХОБЛ с БГР в качестве самостоятельного фенотипа заболевания.
Выделение клинического варианта (фенотипа) ХОБЛ с БГР помимо научного имеет и важное практическое значение, поскольку позволяет индивидуализировать оценку клинических проявлений заболевания, прогноз, профилактические мероприятия и лечение. В частности, результаты исследования обосновывают неблагоприятное течение данного фенотипа заболевания. Так, сочетание БГР с повышенным ООЛ и частотой обострения более 1 раза в год является предиктором быстро прогрессирующего течения ХОБЛ, что диктует необходимость более строгого мониторинга и осуществления лечебно-профилактических мероприятий в данной группе больных. Кроме того, БГР у пациентов с ХОБЛ, продолжающих курить и имеющих избыточную массу тела, служит обоснованием к выделению целевой группы больных для ранних реабилитационных мероприятий, включающих антисмокинговые программы и лечебно-профилактические воздействия, направленные на снижение веса.
Полученные данные о большей эффективности тиотропия по сравнению с длительно действующими 2-агонистами, а также их длительно сохраняющийся бронхопротективный эффект и данные о повышенной экспрессии М3-холинорецепторов у больных с БГР являются обоснованием для приоритетного назначения антихолинергических препаратов при ведении больных с данным фенотипом ХОБЛ.
Результаты исследований, показавшие высокую частоту БГР среди больных ХОБЛ, указывают на низкую информативность этого параметра в дифференциальной диагностике бронхообструктивных заболеваний. В то же время приобретает важное практическое значение метод дифференциальной диагностики ХОБЛ и БА, основанный на оценке обратимости легочной гиперинфляции*.
*На предлагаемый метод дифференциальной диагностики БА и ХОБЛ получен патент «Способ дифференциальной диагностики обструктивных заболеваний легких», № 2341180 от 20.12.2008.
Основные положения диссертации, выносимые на защиту
-
По уровню бронхиальной реактивности ХОБЛ является гетерогенным заболеванием. У большинства больных (68,3%) уровень реактивности бронхов повышен. БГР встречается чаще среди женщин больных ХОБЛ, а также лиц с избыточным весом. Степень БГР нарастает по мере увеличения длительности заболевания и интенсивности табакокурения.
-
Патогенетически значимыми факторами БГР при ХОБЛ являются высокая экспрессия М3-холинорецепторов и воспаление нижних дыхательных путей, сопровождающееся системными проявлениями.
-
Гиперреактивность бронхов является неблагоприятным прогностическим фактором, существенно модифицирующим течение ХОБЛ, что характеризуется увеличением частоты обострений и утяжелением симптомов заболевания, снижением толерантности к физической нагрузке и КЖ больных.
-
Клинический вариант ХОБЛ с бронхиальной гиперреактивностью, является самостоятельным фенотипом заболевания, поскольку характеризуется молекулярно-генетической, клинической, функциональной и прогностической гетерогенностью, а так же особенностями ответа на проводимую терапию.
Внедрение результатов исследования
Разработаны и внедрены в практику «Способ дифференциальной диагностики обструктивных заболевания легких» (патент РФ № 2341180 от 20.12.2008 г.), «Способ прогнозирования течения среднетяжелой хронической обструктивной болезни легких» (патент РФ № 2480153 от 27.04.2013 г.). Результаты диссертационного исследования используются в работе пульмонологических отделений Дорожной и Областной клинических больниц, Городского пульмонологического центра, а также Областного диагностического центра. Основные положения диссертации используются в преподавательской деятельности кафедры клинической аллергологии и пульмонологии ГБОУ ДПО ИГМАПО Минздрава России.
Апробация работы
Материалы диссертации представлены и обсуждены на 18-22 Национальных конгрессах по болезням органов дыхания (Екатеринбург 2008; Москва 2009, 2010; Уфа 2011; Москва 2012), 17-22 конгрессах Европейского респираторного общества ( 2007; Berlin 2008; Vienna 2009; Barcelona 2010; Amsterdam 2011; Vienna 2012), III и V съездах врачей-пульмонологов Сибири и Дальнего Востока (Иркутск 2009; Благовещенск 2013), заседании Иркутского отделения Российского респираторного общества (Иркутск, 2012).
Публикации
По теме диссертации опубликовано 45 научных работ в отечественных и зарубежных изданиях, из которых 15 статей в ведущих рецензируемых научных журналах и изданиях, рекомендованных ВАК РФ, в том числе зарегистрировано 2 патента РФ на изобретение. Опубликована глава в монографии Российского респираторного общества под ред. А. Г. Чучалина «Хроническая обструктивная болезнь легких», 2011 г.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 200 страницах и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, 5 глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов и практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 53 рисунками и 20 таблицами. Указатель литературы содержит 305 источников, из них 22 отечественных и 283 зарубежных авторов.
Особенности терапевтического ответа у больных хронической обструктивной болезнью легких с бронхиальной гиперреактивностыо
Высокий прогностический уровень относительно риска смертности при ХОБЛ продемонстрирован также для параметров легочной гиперинфляции [166, 214, 278], бронхиальной гиперреактивности (БГР) [152], низкого индекса массы тела (ИМТ) [298] и толерантности к физической нагрузке [105, 284]. Соответственно, ОФВі как общепринятый маркер тяжести бронхиальной обструкции не отражает гетерогенности клинических особенностей ХОБЛ, в том числе ее экстра-пульмонального компонента и, в частности, сердечно-сосудистую патологию, которая не только утяжеляют течение самой болезни, но и нередко является главной причиной госпитализаций и летальных исходов у больных ХОБЛ [33, 85, 266, 304]. Так, рядом авторов показано, сердечно-сосудистые заболевания являются доминирующими в структуре смертности пациентов среднетяжелой ХОБЛ [198, 216]. В связи с этим, в 2011 году предложен новый категориальный подход в классификации ХОБЛ, интегрирующий степень тяжести пациента с учетом интенсивности симптомов, частоты обострений ХОБЛ и выраженности бронхиальной обструкции по показателю ОФВі [142]. Однако, результаты недавнего ко-гортного исследования с участием 3633 пациентов ХОБЛ демонстрируют сомнительность преимуществ оценки будущего риска неблагоприятных событий у больного ХОБЛ, используя новою комплексную классификацию ХОБЛ (GOLD 2011), при сопоставлении с традиционной спирометрической градацией. В частности, оценка риска летальных исходов у больных ХОБЛ при сравнении только спирометрической классификации и комплексной характеристики заболевания составила 0,635 по сравнению с 0,639 (р=0,53) в течение одного года, и 0,639 по сравнению с 0,642 (р=0,76) на протяжении 10 лет [106].
До настоящего времени по значению ОФВі судят о прогрессировании ХОБЛ, прогнозируют риск смерти, определяют объем и дают оценку проводимой лекарственной терапии [72, 87, 88, 267]. Вместе с тем, степень обструкции, оцененная по ОФВь слабо коррелирует с выраженностью симптомов (т. е. с клиническими проявления заболевания), ЮК, связанным со здоровьем [77]. Так, на сегодняшний день показано, что спирометрические показатели бронхиальной обструкции, ОФВі и ФЖЕЛ отражают, по мнению ряда авторов, не более 10-25% влияния болезни на выраженность клинических симптомов, толерантность к физическим нагрузкам и ЮК больных ХОБЛ [93]. Кроме того, пол больных и наличие сопутствующих заболеваний также являются важными фенотипическими характеристиками заболевания, которые не коррелируют с ОФВ] [80]. Больные ХОБЛ так же различаются по клиническим проявлениям и скорости прогрессирования заболевания. Все это создает проблемы при попытке улучшить диагностику ХОБЛ и классификацию ее тяжести [10, 213]. Наблюдение за пациентами показало, что у многих больных с умеренным течением ХОБЛ отмечается быстрое снижение легочной функции, в то же время у пациентов с тяжелой и очень тяжелой стадиями ХОБЛ активность заболевания не нарастает [110, 178, 193].
Все вышеизложенное послужило предпосылкой для формирования новой концепции, согласно которой ХОБЛ рассматривается не только как патогенетически многокомпонентное заболевание, но и характеризующееся фенотипической гетерогенностью [1, 85, 93, 136, 220].
Таким образом, для ХОБЛ характерна значительная гетерогенность клинической картины и прогрессирования заболевания. Показатель ОФВ! не может полностью описать эту гетерогенность, но в настоящее время другой альтернативы не найдено, хотя поиск ее идет [10]. Поскольку взаимосвязь спирометрических показателей и клинических проявлений слаба, функциональные параметры не могут адекватно отражать социальное значение ХОБЛ или эффективность терапевтических вмешательств. Большинство исследователей считают гораздо более важным придавать значение изменению показателей, ориентированных на пациента: симптомы, обострения, переносимость физических нагрузок, КЖ, связанное со здоровьем [62, 104, 184, 228, 241].
Растущее количество исследований, посвященных гетерогенности ХОБЛ, свидетельствуют о существенном влиянии на клиническое многообразие, течение ХОБЛ и терапевтический ответ таких факторов, как возраст, анамнез курения, пол и ряд других параметров [28, 173, 191, 232, 302]. Например, функциональная способность легких снижается с возрастом [173, 176, 257]. А ХОБЛ у женщин ассоциируется с более выраженной одышкой, низкими показателями КЖ, высоким уровнем депрессии и тревоги по сравнению с мужчинами при сопоставимой степени тяжести заболевания [12, 19, 45, 134].
Под фенотипом обычно понимается совокупность наблюдаемых характеристик (структурных или функциональных) организма, возникших в результате воздействия условий среды на генетические свойства организма. Понятие клинический фенотип подразумевает особенность или набор признаков, определяющих клинически значимую вариабельность заболевания [32].
Фенотип, применительно к ХОБЛ, определяется экспертами как характерная черта или комбинация таких черт, которые описывают различия между пациентами, связанные с клинически значимыми проявлениями (симптомы, обострения, ответ на терапию, скорость прогрессирования заболевания или смерть) [93].
Определяющей особенностью ХОБЛ является обычно прогрессирующее и не полностью обратимое ограничение скорости воздушного потока [142]. В основе заболевания предполагается сочетание двух взаимосвязанных патологических процессов: первый из них это ремоделирование и обструкция дыхательных путей и второй — деструкция паренхимы, сопровождающаяся потерей эластической поддержки и снижением эластической отдачи легких [153, 279]. Выявленные в конце прошлого столетия патофизиологические особенности ХОБЛ способствовали признанию ее в качестве самостоятельной нозологической формы, сочетающей в себе хронический бронхит и эмфизему легких. У больных ХОБЛ присутствуют оба компонента, однако, их относительный вклад в формирование ограни 19 чения воздушного потока значительно варьирует у различных пациентов, что создает предпосылки к формированию гетерогенных клинико-функциональных вариантов (фенотипов) заболевания [39, 81, 280]. Преобладание одного из обозначенных патологических процессов определяет формирование классических фенотипов заболевания - бронхитического или эмфизематозного, которые впервые описаны несколько десятков лет назад. Накопленные за последние годы многочисленные данные, подтверждают гетерогенность этих двух вариантов течения заболевания, с точки зрения дефиниции клинических фенотипов. В частности, было показано, что эти подгруппы больных ХОБЛ отличаются между собой не только клинической картиной, но и характеризуются морфофункциональными и рентгенологическими различиями [276]. Кроме того, была продемонстрирована обратная зависимость между выраженностью анатомических эмфизематозных изменений и степенью воспалительных изменений бронхов, объемом мокроты, напряжением углекислоты в артериальной крови и диффузионной способностью легких [276]. Результаты недавнего исследования, посвященного количественной оценки выраженности эмфиземы легких и степени утолщения дыхательных путей у 1032 больных ХОБЛ по данным компьютерной томографии высокого разрешения (КТВР) не выявили корреляции между формированием эмфиземы и утолщением дыхательных путей, подтверждая их независимый вклад в развитие ограничения воздушного потока и определяющую роль генетической предрасположенности к формированию бронхитического или эмфизематозного фенотипов ХОБЛ [39]. Об этом же свидетельствуют результаты исследования G. Zhu и соавт., демонстрирующих генетическую детерминированность бронхитического синдрома при ХОБЛ на основании ассоциации полиморфизма антигена цитотоксических лимфоцитов (CTLA4) и развития хронического продуктивного кашля при ХОБЛ, что позволяет рассматривать CTLA4 в качестве кандидатного гена для бронхитического фенотипа ХОБЛ [98].
Цитологическое исследование индуцированной мокроты
Неоднократно показано, что уровень БГР у больных БА является предиктором ответа на терапию ингаляционными глюкокортикостероидами (ИГКС), тогда как при ХОБЛ немногочисленные результаты эффективности этой терапии в отношении БГР весьма противоречивы. В ряде исследований не прослеживается положительного влияния ИГКС на уровень БГР у больных ХОБЛ [26, 122]. Однако в последние годы появляются данные о терапевтической эффективности ИГКС у больных ХОБЛ, характеризующихся гиперреактивностыо дыхательных путей. Так, результаты рандомизированного плацебо-контролируемого исследования с участием 101 больного среднетяжелой ХОБЛ свидетельствуют о значительном снижении уровня БГР (р=0,03б) по сравнению с группой плацебо уже через 6 месяцев монотерапии флутиказоном в дозе 1000 мкг в сутки и комбинацией его с салметеролом, а также сохранением положительного эффекта к 30 месяцу терапии. Наряду со снижением уровня БГР продемонстрировано достоверное уменьшение клеток воспаления: CD3+, CD4+, CD8+ и тучных клеток (р 0,039). При этом авторы не отмечают достоверных различий по динамике показателей БГР и цитологической характеристике воспаления между больными ХОБЛ, получающими комбинированную терапию и монотерапию флутиказоном пропионатом, однако прирост значения ОФВі на фоне салметерола был несколько выше [113].
Усиление вагусного влияния на фоне бронхолегочного воспаления, опосредованное активацией ацетилхолином М-рецепторов гладкой мускулатуры, способствует бронхоконстрикторному ответу и развитию гиперреактивности дыхательных путей [97]. Кроме того, парасимпатическая активация является доминирующим компонентом обратимой бронхиальной обструкции при ХОБЛ [55, 56, 238]. Хотя неизвестно, какие конкретные механизмы лежат в основе гиперреактивности дыхательных путей при данном заболевании, нарушение парасимпатического контроля гладкой мускулатуры бронхиального дерева вносит свой весомый вклад. В связи с этим, назначение антихолинергических препаратов при бронхообструктивных заболеваниях, характеризующихся повышенным холинэр-гическим тонусом, рассматривается как патогенетически обоснованная терапия [202, 210]. В частности, у больных Б А ингаляция 10 мкг тиотропия вызывала снижение БГР, о чем свидетельствовало увеличение провокационной концентрации метахолина (РСго) более чем в 2 раза, тогда как увеличение дозы тиотропия до 40 мкг сопровождалось возрастанием РСгоВ 7 раз [210]. При этом протектив-ный эффект сохранялся на протяжении 48 часов. Результаты экспериментальных исследований также подтверждают бронхопротективный эффект антихолинергических препаратов. Так, использование антагонистов Мз-холинорецепторов у мышей, сопровождалось существенным снижением степени гиперчувствительности дыхательных путей и уровня биомаркеров воспаления в жидкости бронхоаль-веолярного лаважа [190].
В качестве бронхолитической терапии р2-агонисты назначаются практически всем пациентам с БА и ХОБЛ. Вместе с тем, в настоящее время представлены многочисленные исследования, свидетельствующие о снижении бронходилатаци-онного эффекта, усилении бронхиальной реактивности, а также снижении контроля заболевания и увеличении летальности у больных БА при длительном применении этого класса бронхолитиков [30, 61, 194, 282]. В частности, в ряде исследований установлен выраженный бронхопротективный эффект первых доз агони-стов Рг-адренорецепторов, демонстрирующий увеличение провокационных концентраций метахолина или гистамина, однако уже через 1-3 недели регулярного применения симпатомиметиков степень БГР возвращается к исходному уровню или даже возрастает [30, 117, 148]. Эти данные еще раз подтверждают неприемлемость монотерапии р2-агонистами у больных БА, однако при ХОБЛ исследования, оценивающие долгосрочное влияние агонистов р2-адренорецепторов на гиперреактивность дыхательных путей не представлены.
Бронхиальная гиперреактивность как предиктор эффективности терапии хронической обструктивної! болезни легких
ХОБЛ, как и БА, относятся к хроническим воспалительным заболеваниям дыхательных путей. В ряде исследований для оценки противовоспалительного действия ИГКС у больных БА показано, что уровень БГР уменьшается как в тестах с прямыми, так и непрямыми бронхоконстрикторами, при этом терапевтический эффект имеет временную и дозовую зависимость [141]. Вместе с тем, большинство исследователей, демонстрируют эффективность противовоспалительной терапии БА при использовании, именно, непрямых стимулов, подтверждая коррелятивную связь между выраженностью воспаления и уровнем БГР [163]. Немногочисленные результаты оценки эффективности терапии ИГКС при ХОБЛ в отношении БГР весьма противоречивы. Кроме того, имеются данные о различиях терапевтического ответа на лечение ИГКС у больных ХОБЛ в зависимости от уровня реактивности бронхиального дерева. Так, результаты исследования БГР у больных ХОБЛ позволили авторам рассматривать показатели ингаляционного теста с маннитолом в качестве предиктора эффективности терапии ИГКС. В частности, у 7 из 30 (23%) больных ХОБЛ с выявленной БГР при проведении провокации с маннитолом, через 3 месяца лечения ИГКС, отмечался прирост добронхо-дилатационной величины ОФВі в среднем на 12%, а также значительное улучшение показателей КЖ (р=0,001), тогда как у больных без БГР к маннитолу подобной динамики не прослеживалось [225].
Бронхиальная гиперреактивность и воспаление
Поскольку табакокурение является главным фактором риска ХОБЛ, одним из обязательных критериев включения в исследование был длительный (более 10 пачка/лет) анамнез табакокурения. Все обследованные больные или являлись бывшими курильщиками, или, что было значительно чаще, продолжали курить.
Существует представление, что табакокурение приводит к увеличению количества клеток воспаления в дыхательных путях и тем самым влечет за собой изменение реактивности дыхательных путей у больных ХОБЛ, тогда как прекращение табакокурения сопровождается уменьшением степени БГР [254]. Наши данные отражают аналогичную тенденцию, так доля продолжающих курить была несколько выше в группе больных с БГР и составила 82,1% по сравнению с 75,0% во 2-й группе пациентов, соответственно доля экс-курильщиков была больше среди больных без БГР, но статистически значимых различий в зависимости от уровня реактивности бронхов не выявлено (таблица 7).
Количественная оценка влияния табакокурения на БГР не выявила достоверных различий в сравниваемых группах (таблица 7). Однако детальный анализ взаимосвязи интенсивности табакокурения и уровня реактивности бронхов свидетельствует о более высоком индексе пачка/лет среди больных ХОБЛ с БГР. Среди пациентов 1-й группы отмечаются существенные различия уровня гиперреактивности бронхов в зависимости от стажа курения. Так, среди больных ХОБЛ с БГР, продолжающих курить и индексом табакокурения более 35 пачка/лет, в среднем 48,3 ± 14,8 пачка/лет, медиана ПД2о (25-75) метахолина составила 0,084 (0,025-0,106) мг и была в 1,9 раз ниже (р 0,05) по сравнению с аналогичным показателем пациентов с БГР, но, имеющих индекс курения менее 35 пачка/лет, в среднем 26,1 ± 8,2 пачка/лет (рисунок 8). Таким образом, меньшие значения ПД20, характеризуя более высокую степень БГР, свидетельствуют о негативном влиянии интенсивности табакокурения на уровень гиперреактивности дыхательных путей у больных ХОБЛ.
ИК менее 35 пачка/лет ИК более 35 пачка/лет Рисунок 8 — Уровень БГР в зависимости от интенсивности табакокурения
Следует отметить, что существенных различий в выраженности БГР при сравнении ПД20 активных курильщиков и экс-курильщиков в 1-ой группе больных (пациенты с БГР) не наблюдалось.
Полученные данные позволяют рассматривать фактор интенсивности табакокурения, в том числе у экс-курильщиков, в качестве предиктора выраженности гиперреактивности бронхов, т.е. чем интенсивнее курение, тем выше степень БГР. Этот факт подтверждается результатами внутригруппового (пациенты с БГР) логистического регрессионного анализа: OR=7,4 (2,0 OR 8,3). Другими словами, у больных ХОБЛ с индексом курения более 35 пачка/лет вероятность формирования высокой степени БГР в 7,4 раза выше по сравнению с пациентами, характеризующимися меньшей интенсивностью табакокурения. Однако если оценивать вероятность повышенной реактивности бронхов в зависимости от статуса курения (продолжающий курить или экс-курильщик), то отношение шансов характеризуется недостоверными различиями вероятности формирования гиперреактивности бронхов: OR=l,5 (0,6 OR 3,9).
Таким образом, результаты исследования демонстрируют усиление степени БГР по мере нарастания интенсивности курения, при этом отказ от курения, как минимум в течение б месяцев, не сопровождается достоверным снижением уровня гиперреактивности бронхов.
Для оценки табакокурения в качестве потенциального фактора риска развития гиперреактивности бронхов, несвязанного с ХОБЛ, проведен анализ уровня бронхиальной реактивности в ингаляционном метахолиновом тесте у 16 активных курильщиков с индексом курения более 10 пачка/лет, без признаков бронхиальной обструкции по данным спирометрии. Следует отметить, что индекс табакокурения характеризовался более высокими показателями у больных ХОБЛ: 40,2 ± 18,1 пачка/лет по сравнению с 29,5 ±13,1 пачка/лет у активных курильщиков без признаков нарушения бронхиальной проходимости, однако, достоверных различий не получено (р=0,102). При проведении провокационного метахолинового теста в группе курильщиков без ХОБЛ только у 1 из 16 обследуемых выявлена БГР. Тогда как в группе больных ХОБЛ, гиперреактивность дыхательных путей имела место у большинства пациентов (68,3%). Представленные данные позволяют сделать заключение о том, что сам факт длительного табакокурения не является предиктором формирования БГР при отсутствии спирометрических нарушений проходимости дыхательных путей. Вместе с тем, среди больных среднетяжелой ХОБЛ интенсивное табакокурение можно рассматривать в качестве фактора, потенцирующего более высокую степень гиперреактивности бронхов. Таким образом, полученные нами данные позволяют предположить, что в развитии БГР при ХОБЛ существенную роль играет не только (а возможно и не столько) длительность курения, но и его интенсивность.
По данным литературы гиперреактивность бронхов нередко ассоциируется с ожирением. Оценка индекса массы тела (ИМТ) в зависимости от уровня бронхиальной реактивности выявила существенные межгрупповые различия: среднее значение ИМТ больных с положительным метахолиновым тестом было достоверно выше по сравнению с пациентами без БГР (таблица 7). В частности, среди больных с гиперреактивностыо бронхов избыточный вес и ожирение встречались у большинства (75,8%) пациентов, тогда как в группе больных с неизмененной реактивностью бронхов на метахолин ИМТ более 25,0 кг/м2 определялся значительно реже - в 47,7% случаев (двусторонний точный критерий Фишера, р=0,002). При этом, количество больных с ожирением (ИМТ 30,0 кг/м ) было в 2 раза больше среди пациентов с БГР (38,9% больных) по сравнению с 20,5% (р=0,034) в группе больных без БГР (рисунок 9).
Функциональные особенности хронической обструктивной болезни легких в зависимости от уровня бронхиальной реактивности
Умеренная корреляционная зависимость установлена между уровнем БГР и показателями сопротивления дыхательных путей: р= -0,36 и -0,38 (р 0,05). Наименьшая корреляционная связь установлена между ПДго и показателями спирометрии: для ОФВ] и ФЖЕЛ значения коэффициента р составили 0,23 и 0,36, соответственно (р 0,05). Найденные корреляции подтверждают взаимосвязь патологических изменений периферической зоны бронхиального дерева, формирующих не только легочную гиперинфляцию, но и более высокие показатели сопротивления дыхательных путей, с уровнем бронхиальной реактивности.
До недавнего времени ХОБЛ характеризовалась как болезнь с преимущественно необратимой бронхиальной обструкцией. Однако в ряде исследований последних лет отмечена значительная вариабельность бронходилатационного ответа среди больных ХОБЛ, что, в свою очередь, привело к изменению диагностической интерпретации обратимости обструкции. В связи с этим, нами проведена оценка обратимости бронхиальной обструкции и гиперинфляции легких у больных ХОБЛ в зависимости от уровня реактивности бронхов.
Анализ АОФВі (коэффициента бронходилатации - КБ, %) при проведении бронхомоторного теста с бронхолитиком показал существенные различия дилата-ционного ответа, определяемого как фармакологическими эффектами бронхорас-ширяющих препаратов, так и уровнем реактивности дыхательных путей у больных ХОБЛ. На рисунке 32 видно, что ингаляция комбинированного бронходила-тирующего препарата (фенотерол + ипратропиум) сопровождалась более высоким приростом значения ОФВ! по сравнению с ответом на монопрепарат (фенотерол) в обеих группах больных, что демонстрирует несомненное преимущество комбинированной бронхолитической терапии. Динамика ОФВ і на ингаляцию фе-нотерола не выявила различий между пациентами (р 0,05) в зависимости от уровня реактивности бронхов (рисунок 32).
Однако добавление холинолитического компонента демонстрирует более выраженный бронходилатационный ответ у больных с БГР. В частности, КБ относительно исходных значений ОФВ) был значительно выше в группе больных с БГР и составил в среднем по абсолютным значениям 348 ±134 мл, что соответст 114 p=0,008 Фенотерол Фенотерол+ипратропиум вовало 21,8 ±7,5% по сравнению с 254 ± 102 мл и 14,9 ± 5,7% (р 0,01) у пациентов с отсутствием гиперреактивности бронхов на метахолин. Представленные различия бронходилатационного ответа, вероятнее всего, обусловлены ге-нотипическими особенностями в зависимости от уровня реактивности бронхов (раздел 4.2). Было показано, что экспрессия генов холинорецепторов в бронхиальном дереве у больных ХОБЛ при наличии БГР достоверно выше по сравнению с аналогичными больными, но не имеющими БГР. Таким образом, бронходилатационный ответ у пациентов с гиперреактивностью бронхов при назначении антихолинергических препаратов значительно выше по сравнению с реакцией пациентов без БГР.
Представленные функциональные особенности больных ХОБЛ в зависимости от уровня реактивности бронхов, свидетельствуют о существенном вкладе состояния периферических дыхательных путей, в частности легочной гиперинфляции, в формирование БГР. С учетом вариабельности выраженности гиперинфляции у больных с разным уровнем реактивности бронхов, нами проанализирована динамика 00Л в ответ на бронходилататор. Анализ изменений ООЛ выявил аналогичную динамике ОФВі закономерность: ХОБЛ с БГР характеризуется не только большей обратимостью бронхиальной обструкции, но и гиперинфляции легких. Так, коэффициент обратимости (КО) для ООЛ у пациентов с гиперреак-тивностыо дыхательных путей был значительно выше и составил в среднем по абсолютным значениям 880 ± 278 мл, что соответствовало 19,1 ± 5,3% относительно исходных показателей по сравнению с 581 ± 220 мл и 13,9 ± 4,8% (р 0,001) от добронходилатационных значений ООЛ у пациентов с неизмененной бронхиальной реактивностыо. При этом, значения ООЛ и другие показатели бо-диплетизмографии (таблица 13) характеризовались большими величинами среди больных с БГР по сравнению с больными без БГР, как до, так и после бронходи-лататора, что отражает более высокий уровень статической гиперинфляции у этой категории больных.
Таким образом, полученные данные подтверждают неоднородность брон-ходилатационного ответа среди больных ХОБЛ в зависимости от уровня реактивности бронхов. Более выраженная бронхолитическая реакция на антихолинерги-ческий препарат у пациентов с БГР, вероятнее всего, обусловлена патогенетическими особенностями гиперреактивности дыхательных путей при ХОБЛ.
Обобщая результаты представленных исследований, можно заключить, что выраженность клинических и функциональных признаков значительно варьирует в зависимости от уровня реактивности дыхательных путей среди пациентов с сопоставимыми параметрами степени тяжести бронхиальной обструкции. В наибольшей степени гетерогенность больных ХОБЛ по своим клинико-функциональным характеристикам определяется самим фактом присутствия синдрома БГР. В частности, в группе больных с повышенной реактивностыо бронхов определяются более выраженные клинические проявления ХОБЛ: большая степень одышки, кашля, продукции мокроты, снижения толерантности к физической нагрузке и более частые обострения заболевания. Кроме того, по мере усиления степени БГР нарастает выраженность симптомов и частота обострений заболевания, что, несомненно, является неблагоприятным прогностическим фактором и, согласно современным классификационным категориям ХОБЛ, нуждается в более интенсивной терапии.
Гетерогенность отмеченных функциональных нарушений в зависимости от уровня бронхиальной реактивности, вероятнее всего, обусловлена механизмами формирования феномена БГР у больных ХОБЛ. Таким образом, можно заключить, что гиперреактивность бронхов ассоциируется с более выраженными показателями легочной гиперинфляцией и сопротивления дыхательных путей, отражающих, главным образом, степень патологических изменений периферической зоны бронхиального дерева.
