Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Современные подходы к ведению больных с обострением бронхиальной астмы 10
1.1. Этиология и основные принципы лечения обострений бронхиальной астмы 10
1.2. Роль ингаляционных глюкокортикостероидов в купировании обострений бронхиальной астмы 13
1.2.1. Применение высоких доз ингаляционных глюкокортикостероидов через дозированный аэрозольный ингалятор со спейсером 13
1.2.2. Небулайзерная терапия суспензией будесонида как альтернативный способ доставки ингаляционных глюкокортикостероидов 17
1.3. Современные методы мониторинга активности воспаления дыхательных путей при бронхиальной астме 28
1.3.1. Выбор метода оценки активности воспаления дыхательных путей при обострении бронхиальной астмы 28
1.3.2. Цитологический состав индуцированной мокроты - неинвазивный метод мониторинга воспаления при бронхиальной астме 30
1.3.3. Оксид азота в выдыхаемом воздухе или конденсате выдыхаемого воздуха как маркер воспаления дыхательных путей при бронхиальной астме 33
Глава 2. Материал и методы исследования 37
2.1. Материал исследования 37
2.2. Методы исследования 43
2.2.1. Клинико-функциональная оценка больных 43
2.2.2. Индуцирование и цитологическое исследование мокроты 44
2.2.3. Сбор конденсата выдыхаемого воздуха и измерение содержания нитритов в нем спектрофотометрическим методом 46
2.2.4. Статистическая обработка данных 47
Глава 3. Результаты клинико-функциональных исследований и неинвазивных методов оценки бронхиального воспаления при лечении обострений бронхиальной астмы 48
3.1. Клинико-функциональные показатели, цитологический состав индуцированной мокроты и уровень оксида азота в конденсате выдыхаемого воздуха при обострении БА 48
3.2. Анализ основных причин обострения бронхиальной астмы 54
3.3. Сравнение эффективности лечения обострений Б А небулизированным будесонидом и пероральным преднизолоном 58
3.3.1. Динамика клинических симптомов 58
3.3.2. Динамика показателей функции внешнего дыхания 65
3.3.3. Динамика клеточного состава индуцированной мокроты и уровня N0 в конденсате выдыхаемого воздуха 67
3.4 Взаимосвязи между клинико-функциональными показателями, клеточным составом индуцированной мокроты и уровнем оксида азота в конденсате выдыхаемого воздуха при обострении Б А и после его купирования 72
3.5. Анализ причин недостаточной эффективности терапии глкжокортикостероидами обострений БА 76
3.6. Побочные явления при лечении обострения БА небулизированным будесонидом и пероральным преднизолоном 81
Заключение 84
Выводы 92
Практические рекомендации 93
Список литературы 94
Приложение 115
- Роль ингаляционных глюкокортикостероидов в купировании обострений бронхиальной астмы
- Выбор метода оценки активности воспаления дыхательных путей при обострении бронхиальной астмы
- Сбор конденсата выдыхаемого воздуха и измерение содержания нитритов в нем спектрофотометрическим методом
- Сравнение эффективности лечения обострений Б А небулизированным будесонидом и пероральным преднизолоном
Введение к работе
Актуальность проблемы. Несмотря на достигнутые успехи в лечении бронхиальной астмы, остаётся высокой частота её обострений. Согласно принятым рекомендациям, основное место в лечении обострений занимают бронхолитики, кислородотерапия и системные глюкокортикостероиды [3, 16, 24, 31, 53]. Назначение системных стероидов приводит к уменьшению бронхообструкции и снижает уровень госпитализации больных в стационар [140, 186, 190]. Однако показано, что их эффект наступает не ранее чем через 6-12 часов [190], а частые курсы могут привести к развитию таких серьезных системных осложнений, как гипергликемия, остеопороз, острые язвы желудка, супрессия функции надпочечников [29, 62, 73, ИЗ, 196, 204], поэтому постоянно продолжается поиск новых эффективных медикаментозных средств и способов их доставки.
В настоящее время широко обсуждается эффективность применения при обострениях бронхиальной астмы ингаляционных глюкокортикостероидов, которые являются препаратами первого ряда в лечении хронической персистирующей астмы. Они обеспечивают достаточный контроль воспалительного процесса и имеют значительно меньше побочных действий по сравнению с системными стероидами. В некоторых исследованиях было показано, что эффективность назначения высоких доз ингаляционных стероидов через дозированный аэрозольный ингалятор и спейсер при обострении сравнима с приёмом пероральных или парентеральных стероидов [69, 125, 189,- 191]. Однако такая терапия часто бывает малоэффективна из-за выраженной бронхиальной обструкции и дыхательной недостаточности, которые не позволяют создать достаточный инспираторный поток и обеспечить доставку лекарственного средства в дистальные отделы бронхиального дерева [9, 56].
Относительно недавно появился альтернативный способ доставки ингаляционных стероидов - через небулайзер, что открыло новые возможности в лечении бронхиальной астмы, в том числе и при ее обострениях. В России для небулизации доступен пока один кортикостероид - будесонид.
В ряде исследований была показана клиническая эффективность и безопасность небулайзерной терапии будесонидом у детей как при хронической персистирующей бронхиальной астме, так и во время её обострений [6, 20, 66, 99, 107, 109, 172, 173, 179]. Хотя немногочисленные исследования у взрослых также свидетельствуют о высокой эффективности и хорошей переносимости суспензии будесонида, вопрос о применении суспензии будесонида в качестве альтернативы системным стероидам при обострении астмы до сих пор не решен. К настоящему времени остается таюке неизученным вопрос дозирования препарата, в проведенных исследованиях дозы будесонида значительно варьировали [57, 95]. Кроме того, эти исследования значительно отличались по дизайну, в некоторых отсутствовало сравнение с традиционной терапией [27, 31, 57], был короткий срок наблюдения [54, 178] или малое количество больных [57, 88, 178]. Во всех исследованиях эффект лечения оценивался только по динамике клинических симптомов, показателей функции внешнего дыхания и оксигенации крови. Не представлены результаты лечения суспензией будесонида, основанные на оценке влияния этой терапии на лабораторные маркеры воспаления или патофизиологические признаки заболевания.
Использование для прямого мониторинга воспаления
бронхоальвеолярной жидкости, брашбиоптатов и биоптатов бронхов, полученных при фибробронхоскопии, в данном случае ограничено из-за инвазивности этих методик. В последнее время показана достоверность и высокая информативность таких неинвазивных методик, как исследование клеточного состава индуцированной мокроты и определение уровней оксида азота в выдыхаемом воздухе или в конденсате выдыхаемого воздуха [2, 4, 18, 147, 158, 165, 187, 215]. В доступной литературе нам не встретилось исследований этих маркёров воспаления для оценки эффекта лечения небулизированным будесонидом.
В связи с этим представляется актуальным изучить эффективность купирования обострений бронхиальной астмы суспензией будесонида при назначении различных схем лечения в сравнении с системными глюкокортикостероидами, с учётом динамики не только клинических данных и
7 показателей спирометрии, но и показателей активности воспаления, таких как клеточный состав индуцированной мокроты и уровень оксида азота в конденсате выдыхаемого воздуха.
Цель исследования: провести сравнительную оценку лечения обострений бронхиальной астмы небулайзерной терапией суспензией будесонида и системными глюкокортикостероидами.
Задачи исследования:
Провести анализ наиболее частых причин обострений бронхиальной астмы.
Изучить динамику клинических симптомов и показателей функции внешнего дыхания на фоне лечения обострения бронхиальной астмы небулайзерной терапией суспензией будесонида и системными глюкокортикостероидами.
Изучить динамику клеточного состава индуцированной мокроты и уровня оксида азота в конденсате выдыхаемого воздуха на фоне лечения обострения бронхиальной астмы небулайзерной терапией суспензией будесонида и системными глюкокортикостероидами.
4. Изучить взаимосвязи между клинико-функциональными параметрами,
клеточным составом индуцированной мокроты и уровнем оксида азота в
конденсате выдыхаемого воздуха.
Провести анализ наиболее частых причин недостаточной эффективности лечения обострений бронхиальной астмы.
Сравнить эффективность купирования обострений бронхиальной астмы и частоту встречаемости побочных явлений при использовании небулизированного будесонида и системных глюкокортикостероидов.
Научная новизна. Впервые проведена комплексная оценка эффективности и безопасности небулайзерной терапии суспензией будесонида у больных с обострением БА в сравнении с традиционной терапией СГКС. На основании результатов исследования маркеров воспаления (клеточный состав индуцированной мокроты, содержание метаболитов оксида азота в КВВ) отмечено снижение активности бронхиального воспаления при лечении обострения БА небулизированным будесонидом. Показан дозозависимый эффект суспензии будесонида по влиянию на клинические показатели, ПСВ,
8 содержание эозинофилов в мокроте и уровень оксида азота в КВВ. Проведено сопоставление клинико-функциональных показателей и маркеров воспаления, на основании которого выделены основные причины недостаточной эффективности терапии кортикостероидами обострений БА.
Практическая значимость. Полученные данные свидетельствуют о том, что назначение небулизированного будесонида при обострении БА является адекватной альтернативой системным стероидам. Терапия суспензией будесонида приводит к более быстрому купированию симптомов БА и восстановлению ПСВ, при этом риск развития побочных эффектов значительно меньше, что позволяет рекомендовать ее для применения в практическом здравоохранении.
Исследование клеточного состава индуцированной мокроты и метаболитов оксида азота в КВВ может быть использовано как дополнительный неинвазивный и объективный критерий оценки выраженности воспалительного процесса в бронхиальном дереве и контроля эффективности противовоспалительной терапии при обострении БА.
Основные положения, выносимые на защиту:
Назначение небулизированного будесонида при обострении бронхиальной астмы является адекватной альтернативой системным стероидам. Терапия суспензией будесонида сравнима с системными кортикостероидами по влиянию на функциональные параметры и показатели активности бронхиального воспаления, а по влиянию на клинические симптомы превосходит их.
Имеется дозозависимый эффект небулизированного будесонида по влиянию на клинические показатели, ПСВ, содержание эозинофилов в индуцированной мокроте и уровень оксида азота в конденсате выдыхаемого воздуха.
Недостаточный эффект лечения обострений бронхиальной астмы и тяжелое течение заболевания ассоциированы с нейтрофильным компонентом воспаления и более высоким уровнем метаболитов оксида азота в конденсате выдыхаемого воздуха.
Апробация работы. Материал и основные положения работы докладывались и обсуждались на научно-практической конференции «Актуальные вопросы пульмонологии», Томск, 2005 г.; межрегионарной научно-практической конференции «Современные технологии и организация работы многопрофильной больницы», Кемерово, 2005 г.; межрегиональной научно-практической конференции молодых учёных с международным участием «Современные направления теоретической и практической медицины», Воронеж, 2005 г.; 15-ом Национальном конгрессе по болезням органов дыхания, Москва, 2005 г.; VII конгрессе молодых учёных и специалистов, Томск, 2006 г.; 15-ом Симпозиуме молекулярной спектроскопии высокого разрешения, Нижний Новгород, 2006 г.; 16-ом Национальном конгрессе по болезням органов дыхания, Санкт-Петербург, 2006 г.; 16-ом ежегодном Европейском респираторном конгрессе, Мюнхен, 2006 г.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 13 печатных работ, из них 2 статьи в журналах, входящих в «Перечень...» ВАК РФ.
Внедрение результатов в практику. Результаты исследования применяются в работе пульмонологического отделения МКЛПМУ «Городская больница №3» и госпитальной клиники Сибирского государственного медицинского университета, а также используются в педагогической и научно-практической деятельности сотрудников кафедры внутренних болезней педиатрического факультета Сибирского государственного медицинского университета.
Роль ингаляционных глюкокортикостероидов в купировании обострений бронхиальной астмы
При обострении БА прием ИГКС через дозированный аэрозольный ингалятор (ДАИ) рекомендуется только после купирования острого приступа, что уменьшает вероятность ухудшения состояния в дальнейшем [140].
Имеются немногочисленные исследования, посвященные применению высоких доз ИГКС через ДАИ со спейсером у больных при обострении БА, результаты которых противоречивы. Большинство работ свидетельствует, что эффективность высоких доз ИГКС у взрослых больных сравнима с приёмом пероральных или парентеральных стероидов, при этом лечебное действие развивается быстрее [69, 93, 189, 191]. По данным P.J. Gibson et al. [125], достоверный противовоспалительный эффект ингаляционного будесонида, назначенного в дозе 2,4 мг через турбухалер, наступает через 6 часов от начала терапии, т.е. быстрее, чем при приеме СГКС. При этом снижается бронхиальная гиперреактивность и количество эозинофилов в индуцированной мокроте.
Причины более быстрого действия ИГКС по сравнению с системными стероидами обсуждаются. Существует мнение, что это связано с прямым негеномным действием на слизистую оболочку бронхов: происходит сужение сосудов и снижение бронхиального кровотока, уменьшается экссудация плазмы и продукция мокроты в дыхательных путях, тормозится миграция воспалительных клеток и высвобождение активных медиаторов [92, 133, 163]. Кроме того, быстрый положительный эффект ИГКС может быть связан с восстановлением чувствительности р2-рецепторов к симпатомиметикам. По данным исследования I. Aziz, В. J. Lipworth [77], ингаляционный будесонид в дозе 1,6 мг в течение двух часов приводит к восстановлению бронхопротективного эффекта р2-агонистов и чувствительности р2-рецепторов у больных, принимавших р2-агонисты длительного действия.
Согласно данным G. Rodrigo и С. Rodrigo, сочетание высоких доз флунизолида (6 мг/час) и сальбутамола обеспечивало более выраженную бронходилатацию при лечении тяжелого приступа БА, чем назначение только сальбутамола [189]. Прирост показателей ФВД наблюдался уже через 3 часа после начала терапии. При назначении ИГКС частота госпитализации больных в стационар снизилась на 30 %.
В другом рандомизированном контролируемом исследовании G. Rodrigo [191] проводил сравнение флутиказона (3 мг/час) и внутривенного гидрокортизона (500 мг) при тяжелом обострении БА. Терапия ингаляционным стероидом привела к более быстрому улучшению функциональных показателей: через 3 часа объем форсированного выдоха за первую секунду (ОФВі) в среднем увеличился в группе флутиказона от 0,90 до 2,44 л, а в группе гидрокортизона от 1,1 до 2,02 л (р 0,01). Кроме того, в группе больных, получавших ИГКС, большее число достигло критериев выписки из отделения неотложной помощи к третьему часу лечения - 87% и 37% больных, соответственно (р 0,01).
В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании J.Belda et al. [69] продемонстрировали, что при обострении БА эффективность назначения ингаляционного флутиказона в дозе 4 м г/сутки сравнима с приемом перорального преднизолона. К концу первых суток лечения состояние всех пациентов значительно улучшилось, и не было статистически значимой разницы между группами в приросте пиковой скорости выдоха (ПСВ) и ОФВ]. В обеих группах наблюдалось значительное уменьшение относительного количества эозинофилов в индуцированной мокроте через 6 часов от начала лечения, но к 24 часам количество эозинофилов в мокроте несколько увеличивалось. При этом в группе флутиказона уменьшение эозинофилии мокроты происходило быстрее и было более выражено, чем в группе преднизолона (р=0,036). Напротив, у пациентов, получавших СГКС, наблюдалось более выраженное снижение эозинофилов крови (р-0,0001).
В то же время другими авторами не отмечено положительного результата применения ИГКС для купирования обострений астмы. Так в рандомизированном исследовании J. М. FitzGerald et al. [104] было показано, что у пациентов, получающих регулярно ингаляционный будесонид в качестве базисной противовоспалительной терапии, удвоение его дозы в течение 48 часов от начала обострения не влияет на исход обострения и не уменьшает потребность в назначении СГКС.
В исследование М. Afilalo et al. [108] были включены пациенты с легким или среднетяжелым обострением БА, которые получали в дополнение к небулизированному сальбутамолу или 5 мг беклометазона с помощью ДАИ со спейсером, или плацебо в той же дозе. Через 6 часов у всех пациентов наблюдалось значительное улучшение показателей ФВД. Статистически значимых различий в приросте ОФВі между группами не отмечалось, хотя в группе беклометазона доля госпитализированных пациентов была несколько меньше. Авторы делают вывод, что при нетяжелых обострениях БА дополнительное назначение высоких доз ИГКС не имеет преимуществ перед традиционной терапией бронхолитиками, хотя наблюдается тенденция к снижению уровня госпитализации.
Выбор метода оценки активности воспаления дыхательных путей при обострении бронхиальной астмы
Диагностика и мониторинг течения БА под влиянием противовоспалительной терапии очень важны, т.к. больные могут нуждаться в длительном применении препаратов. В іслинической практике уменьшение интенсивности воспаления и эффективность лечения БА оценивают косвенно по уменьшению симптомов и улучшению показателей ФВД. Измерение ПСВ и ОФВі - более надежные показатели степени бронхиальной обструкции, чем выраженность симптомов. Однако оценка степени тяжести симптомов может быть полезной для определения начала обострения, потому что усугубление клинических симптомов обычно предшествует падению ПСВ [72, 87].
Наиболее ранние исследования воспаления дыхательных путей при БА были основаны на данных аутопсий больных, умерших от астмы [55, 105]. В последние десятилетия с внедрением техники бронхофиброскопии (БФС) появилась возможность прижизненного изучения брашбиоптатов и биоптатов слизистой оболочки проксимальных бронхов, а также проведения БАЛ. Эти методики предоставили огромную возможность для лучшего понимания патофизиологии обструктивных заболеваний легких. С их помощью были получены доказательства наличия воспалительного процесса в бронхах у больных БА, что позволило пересмотреть патогенез и обосновать современную терапию этого заболевания [9, 153, 168]. Облигатным признаком БА считается эозинофилия биоптатов и лаважной жидкости. Установлено, что количество эозинофилов коррелирует с тяжестью астмы [119], а также под влиянием противовоспалительной терапии уменьшается количество и активность воспалительных клеток [ПО, 182]. Однако использование этих методов для прямого определения бронхиального воспаления в клинической практике ограничено из-за инвазивности и обременительности БФС для больного. Бронхоскопические процедуры могут вызвать понижение функциональных показателей, а у пациентов с более тяжелым течением БА - усиление гиперреактивности бронхов [199, 213]. Они не рекомендуются при обострениях БА, выраженной дыхательной недостаточности и не могут быть использованы многократно для контроля лечения [2, 158]. В связи с этим постоянно ведётся поиск новых неинвазивных методов, позволяющих количественно оценивать бронхиальное воспаление, проводятся сравнения между ними и прямым исследованием бронхобиоптатов, однако практическая применимость этих методик к настоящему времени не определена (таб.2). Эти методики должны быть воспроизводимыми, легко выполнимыми и недорогостоящими. Также маркеры должны отражать активность процесса и быть достаточно чувствительными, чтобы с их помощью можно было оценивать и непосредственные, и отдаленные результаты лечения, а также предсказывать обострения заболевания.
Среди предложенных маркеров большое внимание привлекли к себе такие неинвазивные методы, как определение оксида азота в выдыхаемом воздухе и исследование клеточного состава индуцированной мокроты. Эти методы валидны, чувствительны, воспроизводимы и хорошо переносимы, поэтому именно они могут стать кандидатами для использования в клинических условиях [2, 90, 146, 147, 158, 187, 215].
Метод индуцирования мокроты впервые был предложен для диагностики рака и туберкулёза лёгких, и в настоящее время используется для выявления инфекционных агентов (цитомегаловирус, пневмоциста, токсоплазма, аспергиллез), изучения клеточных и неклеточных маркёров воспаления при различных заболеваниях лёгких, в том числе при бронхиальной астме [2, 132, 215]. Большое значение этих исследований подчёркивается Европейским респираторным обществом, которое поставило своей задачей стандартизацию метода и его дальнейшее усовершенствование [201, 202].
В последние годы наиболее признанной является методика индуцирования мокроты, предложенная J. Pin et al. [215] в модификации Т.А. Popov et al. [201]. В ее основе лежит ингаляция 3-5% раствора хлорида натрия, после которой пациент пытается откашлять мокроту. По данным литературы, таким образом удается получить мокроту в 76-100 % случаев, в том числе у здоровых людей [165]. Механизм повышения продукции мокроты после ингаляции гипертонического раствора невполне ясен. Возможной причиной является осмотический эффект - усиление притока жидкости в просвет дыхательных путей вследствие осмотического градиента, повышения сосудистой проницаемости, стимуляции секреторной активности слизистых желез и мукоцилиарного клиренса [94, 215].
У здоровых людей в ИМ преобладают макрофаги и нейтрофилы, а содержание эозинофилов и лимфоцитов низкое [51, 83, 137, 141, 157]. Относительно высокую нейтрофилию мокроты у здоровых некоторые авторы сначала связывали с самой процедурой индуцирования, но в последних работах получены данные об отсутствии ее влияния на состав ИМ [167]. Кроме того, появились исследования, свидетельствующие о естественном преобладании нейтрофилов в верхних дыхательных путях с постепенным снижением их содержания в периферических бронхах, т. е. нейтрофилия может служить доказательством происхождения ИМ преимущественно из крупных бронхов [79, 157]. Всеми авторами подчеркивается необходимость дальнейшего исследования ИМ у здоровых, это необходимо для стандартизации методики и разработки нормальных показателей клеточного состава ИМ.
Во всех исследованиях по изучению ИМ при астме указывается на высокое содержание в ней макрофагов, эозинофилов, нейтрофилов и относительно низкое - лимфоцитов. Характерным признаком является значительное повышение числа и пропорции эозинофилов, которые высвобождают большое количество медиаторов воспаления, таких как тромбоксан Аг, лейкотриен Gj, кислородные радикалы, вызывающих бронхоконстрикцию и повышение проницаемости сосудов. Показано, что эозинофилия мокроты у пациентов с бронхообструктивным синдромом имеет большую чувствительность и специфичность для постановки диагноза БА, чем уровень ЭКП и эозинофилов крови [164]. По данным разных авторов, уровень эозинофилии ИМ колеблется от 3,8 до 39,4 %, причём количество эозинофилов возрастает при обострении БА, зависит от тяжести заболевания и является максимальным при тяжёлом течении БА [34, 138, 211]. Процентное содержание эозинофилов и метахроматических клеток увеличивается при воздействии аллергенов [136, 151]. Однако есть точка зрения, что для определения степени тяжести БА использование эозинофилии ИМ ограничено, т.к. количество эозинофилов широко варьирует даже у пациентов с одинаковой клинической картиной, а у больных с легкой БА при наличии активного воспалительного процесса в бронхах может быть значительное повышение числа эозинофилов в ИМ [96, 103]. Помимо увеличения количества эозинофилов при обострении БА отмечается появление других метахроматических клеток (базофилов и мастоцитов) и увеличение количества нейтрофилов [2, 48, 132]. Известно, что активация нейтрофилов у больных БА может быть индуцирована озоном или выхлопными газами [63, 176].
Сбор конденсата выдыхаемого воздуха и измерение содержания нитритов в нем спектрофотометрическим методом
Сбор КВВ проводили дважды, до и после купирования обострения БА. Для этого использовали конденсирующую систему, представленную у-образной полипропиленовой трубкой, один конец которой был опущен в стеклянную пробирку [4]. Трубка и пробирка помещались в емкость, заполненную жидким льдом. Другой конец трубки был соединен с мундштуком, в который пациент делал выдох через рот. Для предотвращения попадания слюны в КВВ пациенты перед сбором образца полоскали рот дистиллированной водой. Для получения 1-2 мл конденсата обычно требовалось 10-15 минут.
Для измерения содержания нитритов применили спектрофотометрический метод. Методика определения нитритов в водных растворах основана на цветной реакции с реактивом Griess, содержащим 0,1% нафтил-этилендиамин гидрохлорид, 1% сульфаниламид и 22% уксусную кислоту [8, 49]. Непосредственно после получения образцов смешивали 250 мкл конденсата и 250 мкл свежеприготовленного реактива Griess при комнатной температуре, при этом раствор окрашивался в розовый цвет. После 10-минутной экспозиции проводили регистрацию оптической плотности на микропланшетном спектрофотометре «Униплан» (Пикон, Россия) при длине волны 540 нм. Содержание нитритов определяли по калибровочной кривой стандартных растворов нитрита натрия в диапазоне концентраций от 1 до 50 мкМ/л.
Статистическая обработка материала проводилась с использованием пакета прикладных программ «Statistica for Windows 6.0». Выборки данных проверяли на нормальность распределения (критерий Колмогорова-Смирнова). Оценку достоверности различий при соответствии закону нормального распределения признака в исследуемых выборках проводили с использованием t-критерия Стъюдента. Для оценки статистической значимости различий показателей выборок, не подчиняющихся закону нормального распределения, использовали непараметрические критерии (критерии Вилкоксона, Манна-Уитни). С целью обнаружения связи между исследуемыми показателями проводили корреляционный анализ путем вычисления коэффициента корреляции Пирсона и рангового коэффициента корреляции Спирмэна . Качественные различия между группами определяли при помощи точного критерия Фишера.
Данные в таблицах представлены в виде M±SD, где М - среднее арифметическое, SD- стандартное отклонение.
В исследовании участвовало 80 пациентов, отвечавших всем критериям включения и исключения, из них в первую группу было включено 24, во вторую группу - 26 и в третью группу — 30 пациентов. По исходным демографическим, клиническим и функциональным данным группы пациентов были сравнимы между собой (таб. 8).
Наше исследование подтвердило данные других авторов о том, что процесс получения индуцированной мокроты и конденсата выдыхаемого воздуха -неинвазивная и безопасная процедура [2, 162, 187, 192, 201, 202]. У всех добровольцев и больных, включенных в исследование, удалось получить без осложнений достаточное количество мокроты и конденсата. В мокроте пациентов с астмой по сравнению со здоровыми лицами отмечалось достоверно большее общее количество клеток в 1 мл (цитоз), большее абсолютное и относительное количество нейтрофилов и эозпнофилов, большее абсолютное количество лимфоцитов и меньшее количество альвеолярных макрофагов. Обращает на себя внимание высокое содержание эозинофилов во всех группах больных (таб.9). Уровни NO в КВВ у больных астмой были значительно повышены.
При сравнении клеточного состава ИМ и содержания метаболитов N0 в зависимости от формы БА были выявлены достоверные различия по некоторым показателям (таб.10). При экзогенной БА выявлено достоверно более высокое содержание макрофагов, чем при эндогенной форме заболевания. Значимые различия были обнаружены также по уровню эозинофилов, которых было больше при экзогенной БА, и по уровню нейтрофилов, которых было больше при эндогенной БА. Высокое содержание нейтрофилов при эндогенной БА свидетельствует о большой роли этих клеток в развитии данной формы заболевания. Содержание метаболитов N0 в КВВ в обеих группах не различалось.
Сравнение эффективности лечения обострений Б А небулизированным будесонидом и пероральным преднизолоном
У всех пациентов в результате проведенного лечения наблюдалось значительное улучшение состояния, что выражалось в увеличении физической активности, улучшении сна и общего самочувствия на 2-3 сутки лечения. Во всех группах достоверно уменьшилось количество приступов удушья, потребность в Р2-агонистах короткого действия и частота дыхания, при этом различий по этим показателям между группами выявлено не было (таб.16).
Отмечалось значительное уменьшение кашля в группе I с 2,75±0,86 до 0,79±0,62 баллов (р 0,001), в группе II - с 2,79±0,83 до 0,54±0,51 баллов (р 0,001) и в группе III - с 2,67±0,61 до 0,83±0,7 баллов (р 0,001). Межгрупповых различий по динамике кашля не выявлено (рис. 1). Одышка уменьшилась в группе I с 3,44±0,71 до 0,42±0,51 баллов (р 0,001), в группе II - с 3,38±0,82 до 0,29±0,55 баллов (р 0,001) и в группе III - с 3,53±0,68 до 0,6±0,67 баллов (р 0,001). Однако уменьшение уровня одышки было более выражено у больных группы II, получавших небулизированный будесонид в дозе 4 мг/сутки, различия с двумя другими группами по этому показателю были достоверными со второго дня терапии (рис. 2). При этом различия с группой III сохранялись до десятого дня лечения, а с группой I - только до пятого. Наблюдалось значительное улучшение аускультативной картины в легких, интенсивность свистящего дыхания уменьшилась в группе I с 3,32±0,54 до 0,26±0,28 баллов (р 0,001), в группе II - с 3,25±0,44 до 0,17±0,38 баллов (р 0,001) и в группе III - с 3,27±0,52 до 0,5±0,68 баллов (р 0,001). Опять же в группе II динамика этого показателя была более выражена, достоверные различия с группой I наблюдались на 3 и 5 день лечения, а с группой III - с 3 по 10 день (рис. 3). Кроме этого, на 7 и 10 сутки отмечено достоверное различие по показателю выраженности хрипов в легких между группами I и III, в группе I количество свистящих хрипов было достоверно меньше, чем в группе III.
Сроки пребывания больных в стационаре соответствовали срокам, определяемым страховыми компаниями, и поэтому были одинаковыми во всех группах (таб.17). Наибольшая средняя продолжительность терапии стероидами была у пациентов, получавших преднизолон. Также наблюдались достоверные различия по длительности терапии и средней курсовой дозе будесонида между пациентами групп I и П. Курс лечения суспензией будесонида был продолжительнее у пациентов группы I, при этом общая доза препарата была достоверно больше у пациентов группы II (14,5±3,3 и 24,2±4,1 мг, соответственно, р 0,000).
Таким образом, пероральный преднизолон и небулизированный будесонид одинаково эффективно уменьшали количество приступов удушья и потребность в [32-агонистах короткого действия, однако в группе пациентов, получавших небулизированный будесонид в дозе 4 мг/сутки, наблюдалось более быстрое улучшение таких клинических симптомов, как одышка и свистящее дыхание. Похожие результаты были получены в исследовании Т. W. Higenbottam et al. [178], где показано, что при одинаковом влиянии на показатели ФВД небулизированный будесонид по сравнению с системными стероидами приводил к более выраженному уменьшению диспноэ и свистящих хрипов в легких через 24 и 48 часов от начала терапии. В исследовании С. Н. Авдеева и соавт. [32] на 7 сутки лечения больные, получавшие суспензию будесонида или пероральный преднизолон, имели сходный прирост показателей ОФВ] и Ра02, однако в группе будесонида наблюдалось более значимое уменьшение одышки и выраженности свистящих хрипов.
В исследовании Н. Р. Палеева и соавт. [57] было показано, что для купирования обострения БА является эффективной и достаточной доза небулизированного будесонида 1-2 мг/сутки. В нашем исследовании при сравнении групп I и II отмечался дозозависимый эффект суспензии будесонида по влиянию на клинические показатели. При приеме будесонида в дозе 4 мг/сутки наблюдалось более быстрое и более выраженное действие на симптомы БА. На подобную зависимость указывают в своем исследовании С. И. Овчаренко и соавт. [31]. При тяжелом обострении БА наилучший клинический эффект наблюдался при назначении суспензии будесонида в дозе 3-4 мг/сутки, при этом некоторым пациентам, получавшим 2 мг/сутки, приходилось увеличивать дозу на второй день лечения.
Наибольшая продолжительность приема ГКС при обострении БА была у пациентов, получавших пероральный преднизолон. Вероятно, это связано с тем, что после купирования обострения поддерживающую терапию ИГКС назначали на фоне снижения дозы СГКС, и несколько дней пациенты получали и преднизолон, и ИГКС. В группах небулизированного будесонида перевод на поддерживающую терапию осуществлялся одновременно с отменой небулайзерной терапии, и был основан на принципе step-down. Длительность назначения небулайзерной терапии у пациентов группы II была меньше, однако средняя курсовая доза будесонида была достоверно больше, чем у пациентов группы I.
К окончанию курса лечения у всех пациентов наблюдалось улучшение бронхиальной проходимости и вентиляционной способности легких. В группах небулизированного будесонида и перорального преднизолона отмечалась сравнимая положительная динамика показателей ФВД, что выражалось в значительном увеличении ОФВь ФЖЕЛ и СОС25-75% (таб. 18). У всех пациентов на фоне лечения происходило постепенное повышение ПСВ и снижение её суточной вариабельности (рис. 4-6). Однако во второй группе ПСВ достигала «зеленой зоны» (80% должного или наилучшего значения) на 3 сутки исследования, в то время как в первой и третьей группе - на 5 и 6 сутки, соответственно.
