Введение к работе
Актуальность проблемы
Заболевания легких являются одними из самых распространенных заболеваний, приводящими к нетрудоспособности большого количества людей и требующие огромных затрат здравоохранения (Чучалин А.Г., 2004). В связи с этим аспекты адекватной совеременной диагностики и терапии специфических и неспецифических заболеваний легких являются крайне актуальным. При этом все большее распространение лекарственной устойчивости среди респираторных патогенов, включая специфические патогены, существенно осложняет лечение и ухудшает прогноз пациентов (Козлов С.Н. и соавт., 2004). Однако истинная распространенность лекарственной устойчивости (ЛУ), особенно к специфическим респираторным патогенам, факторы риска ее возникновения и эпидемиологическое значение в Российской Федерации до конца не изучены.
В выявлении, дальнейшей диагностике и оценке хода лечения респираторных заболеваний, включая туберкулез (ТБ), важную роль играют лучевые методы исследования. В России флюорография является приоритетным методом активного скрининга населения (Мороз И.В. и соавт., 2005; Ратобыльский Г.В. и соавт., 2006) в отличие от стран западной Европы, где наибольшее внимание уделяется бактериологическим методам диагностики. Высокая степень согласия между специалистами в интерпретации рентгенограмм является необходимым компонентом принятия объективного и верного клинического решения. Поэтому определение степени объективности этого исследования представляет важный практический интерес.
Одно из специфических поражений легких, при котором точность радиологического и бактериологического исследования играет огромную роль, как при постановке диагноза, так и при мониторинге лечения и оценке исходов лечения, является туберкулез. Россия входит в число стран, в которых это заболевание остается важной проблемой здравоохранения в эпидемиологическом и экономическом смысле (Пунга В.В. и соавт., 1997; Белиловский и соавт., 2003; Ерохин В.В., 2006). Туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ ТБ) является заболеванием, развивающимся вследствие инфицирования организма Mycobacterium tuberculosis (МБТ), устойчивыми, по меньшей мере, к изониазиду и рифампицину (WHO, 2003). Такие пациенты труднее поддаются лечению, более длительное время остаются контагиозными и более опасны в эпидемическом плане (Мишин В.Ю и соавт., 2002; Мельникова Н.Н. и Мокроусов И. В., 2006). Смертность среди таких больных выше, чем при заболевании, вызванном чувствительными к противотуберкулезным препаратам МБТ (Vareldzis В.Р. et al., 1994; Drobniewski F. et al., 2006). Анализ источников литературы не позволил выявить достоверных данных о численности случаев МЛУ ТБ во многих регионах России (WHO, 2003, 2005). Однако по данным ряда исследований в странах бывшего СССР отмечены высокие показатели МЛУ ТБ (Черноусова Л.Н. и соавт., 2000; Марьяндышев
А.О. и соавт., 2002; Морозова Т.И. и соавт., 2003; Вишневский Б.И. и Вишневская Е.Б., 2003; Скворцова Л.А. и соавт., 2005; Kruuner A. et al., 2001), хотя достоверных исследований проводилось недостаточно. Основным недостатком этих исследований явилось то, что они выполнялись лишь в отдельных городах или учреждениях и среди больных исключительно гражданского либо пенитенциарного сектора, часто не включая ВИЧ-инфицированных пациентов.
Назначение адекватного лечения больным с МЛУ ТБ требует своевременной диагностики наличия устойчивости (Скотникова О.И. и соавт., 2006). В связи с этим в последнее время огромный интерес вызывает разработка ускоренных новых методик идентификации МЛУ ТБ, что имеет важное клиническое и эпидемиологическое значение.
Несколько исследований обнаружили доминирование штамма Бейджинг МБТ в ряде регионов России, который, по ряду некоторых данных, обладает большей патогенностью, трансмиссивностью и склонностью к мутациям (Нарвская О.В. и соавт., 2002; Тунгусова О.С. и соавт., 2005; Van Soolingen D. D. et al., 1995; Mokrousov I.I. et al., 2002). Однако в Самарской области эпидемиология циркулирующих штаммов остается невыясненной.
В условиях столь высоких показателей заболеваемости и распространенности ТБ вызывает опасение возможность латентного инфицирования большой части населения и, в особенности, медицинских сотрудников, что крайне актуально для своевременной профилактики развития активного туберкулеза с последующим снижением общего числа больных и дальнейшей передачи возбудителя.
Известно, что одним из факторов, приводящих к возникновению
лекарственной устойчивости, а также к развитию побочных эффектов при
минимальном терапевтическом эффекте является нерациональное назначение
антибактериальных препаратов (АБП), а также неверно выбранные схемы и
дозировки препаратов основных групп антибиотиков, в том числе и
противотуберкулезных препаратов (Страчунский Л.С. и соавт., 2005; Pechere
JC., 2001; Pavin М. et al., 2003). На настоящий момент отсутствуют данные о
наиболее широко распространенных антибактериальных режимах,
назначаемых при лечении респираторных заболеваний верхних и нижних дыхательных путей инфекционного характера среди врачей в большинстве городов Российской Федерации.
Предпосылками к проведению данного исследования послужила гипотеза, согласно которой имеют место погрешности в диагностике ряда респираторных заболевашій, широкая распространенность туберкулеза с лекарственной устойчивостью как примера одного из наиболее эпидемиологически опасных специфических заболеваний и инфицированность большого числа медицинских работников туберкулезом в результате его активной трансмиссии, а также нерациональное назначение АБП при лечении респираторных заболеваний.
Цель работы:
Провести комплексную оценку диагностики, лечения, распространенности и факторов риска развития устойчивости к антибактериальным препаратам и предложить оптимизирующие мероприятия у больных специфическими и неспецифическими заболеваниями легких.
Задачи исследования:
Провести оценку субъективности заключений при интерпретации рентгенограмм грудной клетки, возможную эффективность и информативность скрининговых программ.
Выяснить уровень и факторы риска развития первичной и' приобретенной устойчивости к антибактериальным препаратам среди специфических респираторных патогенов и сделать рекомендации по режимам химиотерапии с учетом распространенности лекарственной устойчивости в области.
Описать эпидемиологию ряда штаммов специфических патогенов, циркулирующих в Самарской области, выявить их роль в развитии лекарственной устойчивости и трансмиссии заболеваний.
Оценить целесообразность внедрения ускоренных методов диагностики лекарственной устойчивости.
Выяснить уровни латентной туберкулезной инфекции среди медицинских сотрудников г. Самары как результат высокой распространенности легочного туберкулеза, включая устойчивые формы туберкулеза.
Определить модели диагностики и химиотерапии заболеваний верхних и нижних дыхательных путей, используемые врачами Самарской области, их соответствие национальным и международным рекомендациям и оценить роль неадекватной химиотерапии в развитии устойчивости к антибактериальным препаратам.
Научная новизна исследования
Впервые выполнен анализ объективности рентгенологического исследования, широко применяемого при диагностике и мониторинге лечения респираторных заболеваний, степень согласия при интерпретации рентгенограмм различными специалистами. Продемонстрировано, что среди различных специалистов имеется существенное расхождение мнений при интерпретации рентгенограмм грудной клетки (уровень согласия различных специалистов по вопросу присутствия патологии, наличия полости распада, локализации патологического процесса и возможного диагноза варьируют в пределах от слабого до умеренного). Полученные данные позволяют предположить, что действующие программы по скринингу ряду заболеваний органов дыхания, по-видимому, приводят к гипердиагностике туберкулеза, подвергая большое число людей ненужному дополнительному обследованию.
Впервые в России проведено одно их самых крупных исследований по
изучению распространенности лекарственной устойчивости микобактерий
туберкулеза среди больных туберкулезом гражданского и пенитенциарного
секторов, включающее в себя анализ демографических, клинических,
социальных показателей и показателей сексуального здоровья. В ходе
исследования выявлены крайне высокие уровни лекарственной
устойчивости к противотуберкулезным препаратам, включая
множественную лекарственную устойчивость; установлены факторы риска лекарственной устойчивости (прерывистые циклы химиотерапии в прошлом, пребывание в местах лишения свободы и употребление наркотиков).
Впервые проведенный крупномасштабный эпидемиологический анализ циркулирующих штаммов возбудителей ТБ показал, что в области доминируют штаммы семейства Беиджинг, при этом факторами риска инфицирования данным штаммом являются возраст моложе 35 лет, отсутствие постоянного места жительств и пребывание в местах лишения свободы в прошлом или настоящем. Была обнаружена тесная корреляционная связь между инфицированием штаммами данного семейства и наличием лекарственной устойчивости, что, вероятно, может указывать на повышенную мутагенность данных штаммов. Данные результаты подтверждают необходимость проведения дальнейших крупномасштабных исследований, посвященных изучению особых свойств отдельных штаммов (различий в вирулентности, трансмиссивной способности, патогенности).
Выявленные высокие уровни лекарственной устойчивости, включая МЛУ ТБ, делают обоснованным предложение о внедрении молекулярно-генетических методик ускоренной диагностики в практику. Отмеченные низкие уровни лекарственной устойчивости МБТ к резервным препаратам дают возможность разработки рациональных стандартизированных режимов химиотерапии больных МЛУ ТБ, назначение которых обоснованно при отсутствии доступа к индивидуальному определению лекарственной чувствительности к резервным препаратам.
Впервые в Российской Федерации с использованием новых технологий проведено исследование уровня латентного инфицирования туберкулезом медицинских сотрудников. Оказалось, что уровень латентного инфицирования крайне высок среди медицинских работников, в особенности, сотрудников противотуберкулезной службы, и коррелирует с возрастом и стажем работы в противотуберкулезной службе, что, в свою очередь, указывает на возможную нозокомиальную передачу туберкулеза и недостаток мер инфекционного контроля в лечебных учреждениях.
Впервые в рамках нескольких лечебных учреждений проведено изучение
наиболее распространенных моделей пазначешш антибактериальных
препаратов врачами первичного и вторичного медицинского звена.
Выявлено часто излишнее и нерациональное назначение АБП, а также в
ряде случаев необоснованное назначение противотуберкулезных
препаратов при неподтвержденной туберкулезной этиологии, что может
способствовать развитию лекарственной устойчивости среди респираторных патогенов, включая туберкулез.
Практическая значимость исследования
Анализ степени согласия в интерпретации рентгенограмм грудной клетки врачами различных специальностей дал возможность оценить величину субъективности данного метода, предложить рекомендации по использованию рентгенологического данного и других методов диагностики в выявлении патологии легких, оценить возможную роль скрининговых программ в выявлении заболеваний грудной клетки.
Изучение распространенности лекарственной устойчивости МБТ в Самарской области позволило оценить клиническую целесообразность внедрения ускоренных методов диагностики устойчивости в рутинную практику. Изучение факторов риска развития ЛУ привело к пониманию нами причины высокого уровня устойчивости и позволило разработать рекомендации по проведению мер, направленных на снижение трансмиссии устойчивых штаммов МБТ и уменьшению возникающей приобретенной устойчивости. Изучение ЛУ к препаратам второго ряда дало возможность разработать рекомендации по лечению больных лекарственно устойчивыми формами туберкулеза.
Полученные в ходе эпидемиологического исследования (типирования штаммов МБТ) данные помогли в установлении механизмов передачи туберкулеза, включая нозокомиальную передачу, что послужило основанием для разработки рекомендаций по ведению больных, мерам защиты персонала от заражения.
Изучение уровня латентной туберкулезной инфекции показало величину проблемы, степень профессионального риска для медицинских сотрудников и необходимость проведения химиопрофилактики туберкулеза.
Анализ схем обследования и лечения респираторных инфекционных заболеваний среди большой группы врачей, а также анализ эмпирических решений, принятых по ведению такой группы больных врачами первичного и вторичного медицинского звена позволил выявить соответствие назначаемых химиотерапевтических режимов существующим стандартам и оценить возможную роль неадекватной химиотерапии в развитии устойчивости микроорганизмов, вызывающих респираторные заболевания, включая туберкулез.
Положения, выносимые на защиту
Среди различных специалистов существует значительное расхождение
мнений при интерпретации рентгенограмм грудной клетки; настоящие
программы по скринингу ряду заболеваний органов дыхания, по-
видимому, приводят к гипердиагностике ТБ, подвергая большое число
людей ненужному дополнительному обследованию, тем самым нерационально расходуя ограниченные ресурсы.
Сравнительный анализ репрезентативного числа больных продемонстрировал степень совмещения эпидемий ВИЧ-инфекции и туберкулеза и подтвердил связь между употреблением наркотиков и развитием лекарственной устойчивости МБТ.
В Самарской области отмечаются высокие уровни лекарственной устойчивости к противотуберкулезным препаратам, включая множественную лекарственную устойчивость; факторами риска развития ЛУ являются частые прерывистые циклы химиотерапии в прошлом, пребывание в местах лишения свободы, употребление наркотиков и инфицирование штаммом семейства Бейджинг, доминирующим в области.
Высокая распространенность ТБ привела к высокому уровню латентной туберкулезной инфекции среди медицинских работникам, в особенности, сотрудников противотуберкулезной службы; фактором риска инфицирования является работа в противотуберкулезной службе.
Внедрение стандартизованных международных и национальных принципов диагностики и ведения инфекционных заболеваний респираторного тракта, включая ТБ, а также усиление методов контроля нозокомиальной инфекции необходимо для предотвращения развития и трансмиссии лекарственной устойчивости.
Нерациональное назначение антибактериальных препаратов, включая противотуберкулезные препараты, распространено среди врачей г. Самары и тем самым может способствовать развитию лекарственной устойчивости среди респираторных патогенов, включая ТБ; необходимо ввести меры по контролю выписки антибиотиков, ограничению доступности антибиотиков для населения и проводить непрерывное обучение среди медицинских сотрудников и населения.
Внедрение
Результаты данного исследования используются в лекционном курсе на кафедре внутренних болезней ГОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет». Использованный в работе комплекс мероприятий, направленных на своевременную диагностику лекарственной устойчивости к противотуберкулезным препаратам и адекватную терапию больных туберкулезом для предотвращения развития лекарственной устойчивости и достижения удовлетворительных результатов терапии, внедрен в практику работы врачей Самарского областного противотуберкулезного диспансера и фтизиатрического отделения ММУ ГП№6 Промышленного района г. Самары.
Апробация работы
Материалы диссертации докладывались на 27-м Ежегодном Конгрессе Европейской Общества Микобаїсгериологин (Лондон, 2006), 16-м Европейском
Конгрессе по Клшшческой Микробиологии и Инфекционным Заболеваниям (Ницца, 2006), Конференции Международного Общества по Борьбе со СПИДом (Рио де Жанейро, 2005), 15-м Европейском Конгрессе по Клинической Микробиологии и Инфекционным Заболеваниям (Копенгаген, 2005), 14-м Европейском Кошрессе по Клинической Микробиологии и Инфекционным Заболеваниям (Прага, 2004), 3-м Европейском Конгрессе Международного Союза по Борьбе с Туберкулезом и Болезнями Легких (Москва, 2003), Конгрессе Европейского Респираторного Общества (Вена, 2003), 24-м Ежегодном Конгрессе Европейской Общества Микобактериологии (Тарту, 2003), 13-м Европейском Конгрессе по Клинической Микробиологии и Инфекционным Заболеваниям (Глазго, 2003), 23-м Ежегодном Конгрессе Европейской Общества Микобактериологии (Дубровник,. 2002), 12-м Национальном Конгрессе по болезням органов дыхания (Москва, 2002), 32-й Международной Конференции Международного Союза по Борьбе с Туберкулезом и Болезнями Легких (Париж, 2001), 22-м Ежегодном Конгрессе Европейской Общества Микобактериологии (Берлин, 2001), заседаниях Самарского областного общества фтизиатров (2003, 2004) и кафедральном совещании кафедры внутренних болезней Самарского государственного медицинского университета.
Апробация диссертации проведена на совместном заседании кафедры факультетской терапии, кафедры внутренних болезней Самарского государственного медицинского университета и кафедры терапии Самарского военно-медицинского института (21 июня 2006 г.).
Публикации
По материалам исследования опубликована 51 печатная работа.
Объем и структура работы
Диссертация изложена на 285 страницах машинописи, иллюстрирована 6 рисунками и 31 таблицей. Состоит из введения, обзора литературы, главы материала и методов, пяти глав результатов собственных исследований с разделами обсуждения в каждой, главы заключения, выводов и практических рекомендаций. Библиографический указатель включает 376 источников, из них - 91 отечественных и 285 иностранных авторов.
