Введение к работе
1. . Актуальность проблемы.
Идиопатический фиброзирующий альвеолит (ИФА) является одним из наиболее распространенных и прогностически неблагоприятных интерстициальных заболеваний легких. Несмотря на большое число работ, направленных на выяснение молекулярно-генетических основ развития и прогрессирования фиброзообразования при ИФА, многие аспекты этой проблемы до сих пор не решены. Вопрос о том, какие именно взаимодействия приобретенных и генетических факторов определяют особенности течения и прогноз заболевания, также остается открытым (Илькович М.М., Новикова Л.Н., 2011).
Основными лекарственными средствами при лечении ИФА являются кортикостероиды (КС), иногда в сочетании с иммуносупрессантами и антифибротическими препаратами. Как известно, длительный прием КС может быть причиной развития побочных эффектов, таких как стероидогенный сахарный диабет, артериальная гипертензия и остеопороз (Schacke Н. et al., 2002). Среди наблюдавшихся в НИИП больных ИФА самым частым осложнением КС терапии был кушингоидный синдром (61,3% от общего числа больных), онихомикоз и микоз гладкой кожи выявлялись у 48% (Илькович Ю.М., 2006). К поздним побочным эффектам относится системный остеопороз (Беневоленская Л.И., 2003).
Остеопороз одно из наиболее характерных и потенциально тяжелых последствий длительной терапии КС. Стероидный остеопороз развивается у 30-50 % пациентов, длительное время принимавших КС (Беневоленская Л.И., 2003), а частота переломов позвоночника у женщин в возрасте около 60 лет составляет 25% -60% случаев (Насонов Е.Л., 2007). Стероидный остеопороз рассматривается как самая частая форма вторичного остеопороза, который по распространенности занимает второе место среди всех форм остеопороза, уступая только постменопаузальному и сенильному (Баранова И.К. 2008).
Актуальность проблемы обусловлена высоким уровнем инвалидизации и смертности больных в результате прогрессирующего остеопороза и переломов костей, 15-20% больных с переломом шейки бедра умирают в течение 6 месяцев после травмы. Число случаев смерти от перелома шейки бедра у женщин равно числу погибших от рака молочной железы и в 4 раза больше, чем от рака эндометрия (Насонов Е.Л. и др., 2001).
Факторами риска развития остеопороза при ИФА, помимо длительного приема КС, считаются: женский пол, средний и пожилой возраст, повышенный уровень провоспалительных цитокинов. Нельзя не учитывать и такие факторы, как гипоксемия и
4 ограничение физической активности особенно при среднетяжелом и тяжелом течении заболевания.
До настоящего времени нет однозначного мнения о частоте остеопороза, остеопоротических переломов, приоритетности факторов риска развития и прогрессирования остеопороза, не разработаны подходы к профилактике и лечению остеопороза при ИФА. Результаты исследований малочисленны, отличаются вариабельностью и зависят от используемых методов количественной оценки минеральной плотности костной ткани, зон исследования и трактовки полученных результатов. В связи с этим, возникает необходимость более детального изучения факторов риска развития остеопороза, способов профилактики и лечения этого осложнения у больных ИФА, что определяет актуальность проводимого исследования.
Цель исследования:
Определить факторы риска развития и возможности профилактики и лечения остеопороза у больных идиопатическим фиброзирующим альвеолитом.
Задачи исследования:
Определить влияние факторов риска на формирование остеопороза у больных ИФА.
Оценить состояние минеральной плотности костной ткани методом денситометрии у больных ИФА в зависимости от длительности кортикостероидной терапии.
Определить корреляции между генетическим полиморфизмом Т1340С гена CALCR и предрасположенностью к развитию остеопороза у больных ИФА.
Оценить эффективность антирезорбтивных препаратов при лечении остеопороза у больных ИФА.
Положения, выносимые на защиту
Факторами риска развития остеопороза у больных ИФА являются: средний и пожилой возраст, женский пол, длительный прием кортикостероидов, низкая физическая активность.
Эффективность комбинированной фармакотерапии остеопороза у больных ИФА может быть существенно повышена при учете следующих параметров: тяжести заболевания, индивидуальных факторов риска, гомозиготного носительства Т аллелей гена CALCR и параметров денситометрии.
Стабилизация минеральной плотности костной ткани, уменьшение болевого синдрома и предотвращение переломов костей может быть достигнуто при рациональном использовании препаратов кальция и витамина D, кальцитонина, бисфосфонатов, анаболических стероидов.
Научная новизна
Впервые выявлено, что у больных ИФА без кортикостероидной терапии остеопороз выявляется в 3,2 раза чаще, чем у контрольной группы. На фоне терапии кортикостероидами частота остеопороза значительно возрастает (с 25% до 32,3%) только при длительности лечения более пяти лет.
Впервые определена частота развития остеопении, остеопороза и остеопоротических переломов у больных ИФА в зависимости от возраста, пола и длительности приема кортикостероидов
Впервые определена частота полиморфизма гена рецептора кальцитонина (CALCR) у пациентов с ИФА. Выявлено, что у женщин больных ИФА, гомозиготное носительство Т аллелей в 1340 позиции гена CALCR обусловливает более высокий риск развития остеопороза поясничного отдела позвоночника и шейки бедра.
Выявлено, что назначение препаратов Са с витамином D недостаточно для профилактики и лечения остеопороза у больных ИФА. Наиболее эффективной является комбинированная терапия, включающая кальцитонин и бисфосфонат в сочетании с препаратами Са и витамином D.
Практическая значимость работы
Метод костной денситометрии должен входить в комплексное обследование пациентов ИФА для оценки состояния минеральной плотности костной ткани и динамики профилактики и лечения остеопороза. При назначении терапии больным ИФА целесообразно определение частоты полиморфизма гена рецептора кальцитонина (CALCR), что даст возможность применять активные меры профилактики и лечения остеопороза у больных ИФА. Комплексное лечение остеопороза у больных ИФА препаратами кальция и витамина D, кальцитонина, бисфосфонатов, анаболических стероидов способствует стабилизации минеральной плотности костной ткани, уменьшает болевой синдром и предотвращает переломы костей.
Апробация и внедрение результатов
Результаты работы были доложены на научных сессиях НИИ пульмонологии ГБОУ ВПО СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова (Санкт-Петербург, Россия, 2009 и 2010 гг), на 20-ом Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Москва, 2010), внедрены в работу НИИП и кафедры пульмонологии ФПО с клиникой ГБОУ ВПО СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова.
По теме диссертации опубликовано 8 работ, в том числе 4 статьи в журналах, входящих в перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий, рекомендованных ВАК Минобразования и науки РФ.
Личное участие диссертанта
Автор принимала непосредственное участие в исследовательской работе, в постановке цели и задач, разработке методических подходов, при сборе первичных данных, обработке, анализе и обобщении полученных результатов. Самостоятельно выполняла денситометрию в группе контроля.
Структура и объем диссертации
Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов исследования и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, содержащего 48 отечественных и 104 зарубежных литературных источников. Работа изложена на 138 страницах машинописного текста, иллюстрирована 27 рисунком, 17 таблицами, 1 клиническим примером.
