Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 11
Глава 2. Общая характеристика клинического материала и методов исследования 43
Глава 3. Клинико-рентгенологическая, лабораторная, функциональная характеристика и основные принципы диагностики больных саркоидозом 56
Глава 4. Лечение саркоидоза 117
Глава 5. Диагностика и лечение реактивации саркоидоза 152
Заключение 214
Выводы 248
Практические рекомендации 250
Список литературы 252
- Обзор литературы
- Клинико-рентгенологическая, лабораторная, функциональная характеристика и основные принципы диагностики больных саркоидозом
- Лечение саркоидоза
- Диагностика и лечение реактивации саркоидоза
Обзор литературы
Несмотря на более чем вековую историю изучения саркоидоза многие вопросы, связанные с этим заболеванием, до настоящего времени остаются открытыми и представляют серьезную проблему для врачей разных специальностей: терапевтов, пульмонологов, дерматологов и окулистов, кардиологов и неврологов, ЛОР-врачей и т.д. Однако основным органом - мишенью при саркоидозе является лимфатическая система -(100%) и органы дыхания - (97%), что и определило важное место этого заболевания среди других проблем современной фтизиопульмонологии [146].
Саркоидоз встречается на всех континентах и может поражать людей любого возраста, пола и расы [295]. Чаще выявляется в развитых странах, особенно, на севере Европы [415]. В США заболеваемость среди афро-американцев гораздо выше (35 на ЮОтыс), чем среди белой расы - 10.9 на 100 тыс. [273] Появились сообщения о росте саркоидоза в различных странах, где это заболевание регистрировалось редко: Индия [267] Великобритания [246], Югославия [46], Нидеоланды [450]. Саркоидоз встречается редко в Китае, в Юго-Восточной Азии и Южной Америке [292,279,451]. Рост заболеваемости саркоидозом часто объясняют не только увеличением числа заболевших, но и улучшением диагностики саркоидоза. Основным путем выявления саркоидоза остается профилактическая флюорография - этим методом выявляется до 60% больных. При обращении к врачу с различными жалобами выявляется около 30%, а доля выявленных в связи с наличием внелегочных локализаций процесса (поражение кожи, периферических лимфатических узлов, глаз) не превышает 5% случаев [13,34,50,56,114, 145].
Материалы по заболеваемости саркоидозом в (СССР) - Российской Федерации свидетельствуют о тенденции к ее увеличению. Однако необходимо иметь в виду, что публикуемые эпидемиологические показатели по отдельным городам и республикам, а также зарубежным странам, лишь приближенно отражают истинное состояние распространенности саркоидоза, поскольку они основаны на анализе материалов отдельных лечебных учреждений или территорий, в которых изучалась эта проблема [8, 13, 36, 38, 49, 53, 84, 114, 146,154,174]. При этом большинство авторов подчеркивают устойчивую тенденцию к росту заболеваемости саркоидозом и истинный характер ее увеличения.
Данные о летальности, даже основанные на длительном наблюдении за большим количеством больных саркоидозом, противоречивы [339] сообщили о 3-10% случаев смертельных исходов, [46] - 9% случаев. В отечественной литературе очень мало сообщений о смерти больных саркоидозом вследствие прогрессирования заболевания, так [103] обобщили 30 летний опыт лечения и наблюдения за 6800 больными, и летальный исход отметили - 7.4% случаев.
Саркоидозу все возрасты покорны. Он встречается во всех возрастных группах. Дети, к счастью, болеют реже, однако по данным [137] за последние 30 лет установлена тенденция к росту числа больных в детском и подростковом возрасте. И все же саркоидозом чаще болеют люди наиболее трудоспособного возраста - 92.9% [172] . Пик заболеваемости падает на возрастную группу 20 - 50 лет (более 75% случаев) [46, 38, 13, 99,] причем у женщин саркоидоз развивается в старших возрастных группах, чем у мужчин [13, 38, 46, 49, 112, 123]. Вопросы этиологии саркоидоза дискутируются более ста лет, однако до настоящего времени она остается неизвестной. Существует мнение о наличии этиологической связи между туберкулезом и саркоидозом. Некоторые авторы считают саркоидоз своеобразным туберкулезом, обусловленным заражением биологически ослабленными штаммами микобактерий туберкулеза [23, 148]. Предположения об этиологической общности туберкулеза и саркоидоза в последние годы пытались подкрепить обнаружением у больных саркоидозом микобактериальной ДІЖ [234, 410], а также исследованиями, указывающими на возможную связь саркоидоза и ультрамелких возбудителей туберкулеза [62, 182]. Однако отсутствие МБ туберкулеза, отрицательная туберкулиновая реакция у 75-85% больных и эффективное действие кортикостероидов при саркоидозе пока не согласуются с таким предположением.
Более распространена гипотеза о полиэтиологичности саркоидоза, рассматривающая его как синдром, возникающий вследствие воздействия различных агентов при определенной предрасположенности организма к реакциям мезенхимальной ткани [242]. В пользу полиэтиологической природы свидетельствует обнаружение у больных саркоидозом органов дыхания различных возбудителей инфекции, сходство саркоидной гранулемы с гранулемами, вызванными различными веществами и инфекционными агентами, а также характер нарушения иммунитета, наиболее типичный для ряда системных заболеваний [9, 10, 97, 185, 209, 412]. Отдельные авторы [23, 167] считали, что саркоидоз не является самостоятельной нозологической единицей, а представляет собой клинико-морфологический феномен, возникающий в результате взаимодействия между неизвестным пока агентом и организмом, вызывающий необычный (проявляющийся в виде заболевания) иммунологический ответ.
В основе патогенеза саркоидоза лежит формирование в органах и тканях эпителиоидно-клеточных гранулем иммунного типа [22, 62]. Изучение иммунологических процессов позволило отнести саркоидоз к заболеваниям, связанным с нарушениями клеточного иммунитета - ГЧЗТ [42]. При этом иммунный ответ начинается с действия АГ одновременно на макрофаги и Т-супрессоры. Макрофаги имеют повышенную функциональную активность, и даже агрессивность. Так [220] установили, что одной из причин развития Т-клеточного альвеолита может служить гиперпродукция альвеолярными макрофагами интерлейкина, а повышенная активность В-лимфоцитов приводит к избыточному накоплению в крови ЦИК [1, 11, 42, 181, 188, 189, 190, 195, 196, 232, 288, 307, 397, 436]. Саркоидоз имеет сложный механизм патогенеза, характеризующийся фазовостью иммунно - морфологических реакций в пораженном органе. Генерализованное поражение сосудов микроциркуляторного русла, альвеолит, образование гранулем и формирование фиброза обусловлено функциональным состоянием клеток иммунной системы (фибробластов, эндотелия сосудов, альвеолоцитов) [92, 101,121,185,195,218,242,284,291,296, 365].
Таким образом, упрощенная схема патогенеза саркоидоза свидетельствует о том, что в основе формирования гранулем и в их последующей эволюции лежат сложные процессы взаимодействия активированных лимфоцитов и альвеолярных макрофагов. Повышение лизоцима и АПФ в сыворотке крови больных подтверждает, что эпителиоидно-клеточные гранулемы при саркоидозе отличаются высокой секреторной и незначительной фагоцитарной активность. Ослабление клеточного звена иммунитета активирует гуморальное звено, о чем свидетельствуют высокие уровни циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК). Альвеолярные макрофаги способствуют высвобождению активных форм кислорода и продукции других свободных радикалов, которые в свою очередь поддерживают активность процесса и ведут к прогрессированию интерстициального фиброза.
Морфологической единицей саркоидоза является саркоидная гранулема. Гранулема отграничена от окружающей ткани и имеет "штампованный" характер. Кроме того, она характеризуется отсутствием экссудативно-воспалительного вала и творожистого некроза, в отличие от туберкулезной гранулемы, где имеются воспалительный вал и творожистый некроз. Необходимо подчеркнуть однотипность морфологических реакций независимо от того, в каком органе развивается саркоидозный процесс [23, 62, 162, 165, 167, 244, 248, 429]. Развитию гранулемы предшествует стадия альвеолита, что подтверждается соотношением общего количества воспалительных клеток в БАЖ и количеством гранулем. На ранних стадиях процесса количество воспалительных клеток превалирует над количеством гранулем, а в более поздних это соотношение меняется в обратном направлении [192].
Клинико-рентгенологическая, лабораторная, функциональная характеристика и основные принципы диагностики больных саркоидозом
Саркоидоз традиционно относят к заболеваниям с скудной клинической симптоматикой. Однако, многие исследования, в том числе и наши многолетние (20лет) наблюдения указывают, что у подавляющего большинства больных все же имеются те или иные клинические проявления. И только у 394 из 2840 (13,9%) больных нам не удалось выявить какие-либо существенные клинические жалобы. Саркоидоз у них был выявлен только при профилактическом флюорографическом обследовании, причем со значительным опозданием.
Регулярная флюорография является не только проверочным, но и профилактическим мероприятием не по названию, а по существу, позволяющим своевременно выявлять не только саркоидоз, но и туберкулез, а также другие заболевания органов дыхания.
Принимая во внимание, что в ряде случаев клиническая картина саркоидоза по началу определяется параспецифическими реакциями и явлениями альвеолита, главная задача состоит в возможно своевременном их выявлении и проведении у этих больных квалифицированной лучевой, бронхологической и ультразвуковой диагностики.
В клинической практике для оптимального проведения диагностических и лечебных мероприятий мы вьщелили две группы больных:
своевременно выявленные больные;
несвоевременно выявленные больные;
Своевременно выявленными мы считали больных саркоидозом с острой клиникой, которым при обращении к врачу провели адекватное клинико - рентгенологическое, бронхологическое, лабораторное, функциональное обследование и подтвердили диагноз морфологически в сроки не более 2 месяцев от начала клинических проявлений. По нашим данным (за последние 20 лет) частота «своевременно» выявленного саркоидоза сохранялось относительно стабильной, и в среднем составила 619(21,8 %) больных, с некоторым снижением в начале 90-х годов, что отражено на следующей диаграмме (рис.9).
Как видно из диаграммы лучшие показатели были в 1981-90гг., худшие 1991-1995гг.
Несвоевременно выявленные больные - это больные, которые были выявлены в стадии формирования интерстициальных, очаговых или фиброзных изменений в легких и других органах. Эта группа больных составила большую часть - 2221 (78,2%) больных. На профилактических осмотрах выявлены- 42,9% больных, по обращаемости к врачам с общим жалобам - 27,5%, по обращаемости с респираторными жалобами -19,3% больных. Врачи «узких» специальностей проявили настороженность в отношении саркоидоза в 10,3% случаев и направили этих больных на лучевую диагностику и для верификации диагноза.
1306 (46%) больных пришли к своему диагнозу после безуспешной терапии по поводу различных заболеваний и были выявлены на очередном плановом профилактическом осмотре в сроки от 6 месяцев до 2 лет.
Следует отметить, что уменьшение удельного веса массовых флюорографических обследований - объективная реальность последних 10-15 лет и наши наблюдения подтверждают это (рис-10).
Как видно на диаграмме, за последние 30 лет удельный вес профилактических осмотров по нашим данным снизился почти в 3 раза, а за 20 лет в 2 раза. Литературные данные также подтверждают резкое снижение удельного веса профилактических осмотров последних 20 лет (Шилова М.В. 1999). По данным Борисова Е.С. (1999) снижение удельного веса профилактических осмотров к 1992-93 гг. на 50% привело к снижению доли выявленных при профосмотрах больных саркоидозом с 58,9% в начале 80-х годов до 37,5% в 1992-93 гг. Анализ наших материалов по основной и контрольной группе указывает на существенное уменьшение роли профилактических флюорографических осмотров в выявлении больных саркоидозом, что связано с общей тенденцией к сокращению удельного веса массовых профилактических осмотров. Подробней роль различных методов выявления саркоидоза представлена на таблице 4.
Как видно из таблицы 4, отмечается четкая тенденция к уменьшению удельного веса профилактических обследований в выявлении саркоидоза за последние 20 лет с 61.3% к 1980г до 31.1% в 2000 году (Р 0.05). За этот же период отмечается не существенное увеличение удельного веса в выявлении больных саркоидозом по общим жалобам. По другим критериям отмечено увеличение удельного веса в выявлении саркоидоза по «обращению с респираторными жалобами» с 11.3% до 25.5% и повышение роли «узких» специалистов с 7.5% до 14.3%.
Анализируя многочисленные причины несвоевременного выявления больных саркоидозом, мы обратили внимание на следующие основные факторы: многообразие клинико-рентгенологических проявлений болезни; невнимательное отношение ряда больных к своему здоровью; упущения и диагностические ошибки врачей; резкое снижение удельного веса массовых флюорографических обследований и т.д.
1. Многообразие клинических и рентгенологических проявлений заболевания, схожесть с рядом хронических системных заболеваний, отсутствие у большинства больных патогномоничной клинико-рентгенологической картины затрудняли диагностику саркоидоза. В таких случаях саркоидоз выявлялся в большинстве случаев во время профилактических рентгено-флюорографических обследованиях -56.7%.
2. Невнимание ряда больных к своему здоровью заключались в том, что даже при явных признаках заболевания они длительное время не обращались к врачу. Удельный вес таких больных составил, по нашим данным -18,4%.
3. Удельный вес упущений и диагностических ошибок врачей на первых этапах выявления был достаточно большой - 46%. Они были в основном обусловлены недостаточным знакомством части врачей с многообразием клинико-рентгенологических проявлений саркоидоза, особенностями его течения и методами современной диагностики. Отсюда и неправильная интерпретация впервые выявленной легочной патологии. Врачи общей лечебно-профилактической сети: терапевты, окулисты, дерматологи, ЛОР-врачи забывали о системности проявлений саркоидоза и с опозданием направляли для дообследования - к врачам пульмонологам или фтизиатрам.
Лечение саркоидоза
Как уже отмечалось в обзоре литературы, до настоящего времени основным и наиболее эффективным методом лечения саркоидоза считается длительная глюкокортикостероидная (ГКС) терапия. ГКС являются основными "гормонами адаптации", оказывая влияние на все виды обмена веществ, иммунитет, аллергию и воспаление. Данные группы клинической фармакологии Европейской ассоциации физиологии и патологии органов дыхания по применению ГКС указывают, что непосредственное воздействие их на органы дыхания проявляется противовоспалительным эффектом, а непрямое воздействие они оказывают на механизм иммунитета со снижением продукции иммуноглобулинов.
Проблему лечения больных саркоидозом нельзя считать решенной, так как нет унифицированной методики применения ГКС гормонов и нестероидных препаратов, нет единого мнения по продолжительности лечения и наблюдения за этими больными. Решение этих проблем важно по нескольким причинам.
Во-первых, использование ГКС может сопровождаться ненужными побочными эффектами.
Во-вторых, недостаточное использование кортикостероидов может закончиться дисфункцией органа - мишени.
Отсутствие единого мнения относительно показаний к выбору того или иного метода лечения больных саркоидозом, часто противоположные суждения о необходимости лечения побудили нас к обобщению нашего опыта.
В своей работе мы проанализировали большой опыт клиники в лечении больных саркоидозом и за 20 лет апробировали множество методов и средств, которые представлены в настоящей главе.
Показаниями для проведения ГКС терапии по нашим данным являлись:
активно протекающие формы саркоидоза с наличием клинической симптоматики и генерализации процесса;
наличие отрицательной рентгенологической динамики в период наблюдения (первые 3-6 мес);
прогрессирующее поражение легких и нарастающие нарушения функции дыхания;
проявление лабораторных и радионуклидных признаков активности;
поражения сердца, ЦНС, глаз, почек являлись абсолютным и неотложным показанием к лечению ГКС гормонами.
Основную группу составили 2840 больных с различными формами и стадиями саркоидоза, лечившихся в клинике с 1981 по 2000 гг. Большую часть 2602 (91.6%) составили больные, получавшие ГКС интермиттирующим методом с различными модификациями. Негативно настроенных к ГКС терапии и впервые выявленных больных с ограниченным процессом без признаков активности и генерализации мы не лечили ГКС гормонами, а назначали альтернативные методы. Такая когорта больных составила небольшой удельный вес - 238 (8.4%) больных. Больные со спонтанной инволюцией в разработку не брались.
Для контроля мы взяли 728 архивных больных, лечившихся ГКС ежедневно с 1971 по 80 гг. По возрастно-половому составу, формам и стадиям саркоидоза эти группы были примерно одинаковыми и представлены на таблице 25.
Как видно из таблицы, существенных различий в составе больных саркоидозом по формам, стадиям и полу в основной и контрольной группах нет. Но мы обратили внимание на увеличение за 20 лет удельного веса больных генерализованным саркоидозом в основной группе до 33.5%, а в контрольной группе их было - 23.6%, что связано с истинным увеличением числа этих больных и с улучшением диагностики признаков генерализации.
Сроки начала терапии значительно колебались и зависели от ряда объективных и субъективных факторов: сроков уточнения диагноза, наличия параспецифических реакций и признаков генерализации, отношение больного к предложенной терапии, признаков спонтанной инволюции и т.д. С учетом всего больные начали лечиться в следующие сроки(рис.44,45)
В контрольной группе большая часть больных (72%) начали лечиться после 6 месяцев выжидательной тактики. Причем в 14% случаев к терапии приступили через 1 год после уточнения диагноза.
РЕЖИМЫ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ САРКОИДОЗОМ I. Контрольная группа (п=728): глюкокортикостероиды (ГКС) ежедневно + витамин Е-100мг х 3, препараты калия.
Лечение ГКС проводилась по следующей методике: преднизолон назначался в дозе 0.5 мг/кг массы ежедневно с медленным (один раз в месяц) снижением дозы на 2.5-5 мг доводилась до 20 мг. Далее дозу снижали каждые 2-3 недели на 2.5 мг и доводили до поддерживающей дозы в 10-7.5 мг. Эту дозу больные принимали еще 6 месяцев. Общий курс составлял 12-14 месяцев. На стационарном этапе (3-4 месяца) больные получали один из препаратов ГИНК, а больные со следами перенесенного туберкулеза и большими остаточными изменениями еще один препарат - этамбутол в адекватных дозах. Эта группа анализировалась по архивным материалам.
Режимы лечения саркоидоза складывались годами и претерпели определенную эволюцию. Так за 20 лет (1981-00 гг.) мы апробировали ряд схем лечения.
II. Основная группа (п=2840) - лечились в основном интермиттирующим режимом приема ГКС гормонов в различных модификациях и сочетаниях с другими патогенетическими средствами.Интермиттирующий прием преднизолона в дозе 20 мг и более оказывает стимулирующее действие на секрецию АКТГ и кортизола по принципу "ответа на сверхподавление". Ритмичные, колебания этих гормонов каждый 2-й день оказывают тренирующее и стимулирующее влияние на надпочечники. Важным преимуществом интермиттирующей терапии явилось снижение частоты побочных реакций и уменьшение степени гипофункции надпочечников без существенного ущерба эффективности лечения.
Диагностика и лечение реактивации саркоидоза
Саркоидоз - хроническое заболевание и у ряда больных протекает волнообразно, при котором более или менее длительные периоды ремиссии сменяются обострениями и рецидивами. Такое явление, по наблюдениям некоторых клиницистов, отмечается у 8—48% больных. Столь значительный разброс показателей связан со многими факторами: формой и стадией процесса, режимом и методом лечения, а также от длительности наблюдения. Чем дольше наблюдение, тем чаще удается регистрировать рецидив.
Возобновление активного процесса после регрессии, достигнутой в результате предшествующего лечения или спонтанной инволюции в зарубежной литературе, трактуют как "рецидив, реактивация". В отечественной литературе иногда проводится разделение на "обострения" и "рецидивы". Нередко эти понятия объединяются под единым термином «реактивация» т.е. возврат клинико-рентгенологических проявлений болезни. Признавая определенную условность этого деления, нам представляется целесообразным разделить эти понятия. Это имеет определенное значение для прогноза, тактики ведения и наблюдения за больными саркоидозом. Исходя, из этого мы выделяем:
Обострение это реактивация процесса в ближайшие 2 года после окончания основного курса лечения;
Рецидив это прогрессирование саркоидоза после 2 -х летнего и более длительного клинико-рентгенологического благополучия.
Важность проблемы связано с тем, что у больных с рецидивами быстрее формируются пневмосклеротические и фиброзные изменения в легких, у них чаще выражены функциональные нарушения, из-за чего страдает качество жизни, и они имеют худший клинический и трудовой прогноз.
Мы обобщили большой клинический материал, накопленный клиникой, и провели анализ причин реактиваций процесса, а также сделана попытка выработки мер по ранней диагностике, профилактике и лечению обострений и рецидивов саркоидоза. За 20 лет через клинику и кафедру прошло 462 больных с реактивацией процесса, что составило 16.3% от всех прошедших лечение больных саркоидозом
При динамическом наблюдении обострения выявлено у 374(81%) больных, у 88(19%) рецидивы саркоидоза. Дважды реактивация процесса отмечена у 49(10,6%) больных, три и более раза у 17(3,7%) Гормональную зависимость мы наблюдали у 12(2,6%) больных. Большинство из них были больные, получавшие на первых этапах длительную ежедневную гормональную терапию, процесс протекал генерализованно с формированием резистентности к ГКС препаратам. Умерло по нашим данным 7 пациентов из них в стационаре - 2-е от последствий саркоидоза(диффузный пневмосклероз, декомпенсация хронического легочного сердца), остальные 5 больных умерли вне клиники. Известно, что у 3 больных был инфаркт миокарда, причину смерти остальных 2 больных выяснить не удалось.
Динамика реактиваций процесса за 20 лет представлена на рисунке- 54. Как видно из диаграммы за 20 лет отмечается определенная тенденция к снижению удельного веса реактиваций саркоидоза. Однако некоторый подьем отмечен в начале 1990гг., что совпало с изменениями в общественно-политической жизни страны и связанными с этим стрессами. Все это наряду с профессиональным маршрутом больных подтверждает значительную роль нервно-эмоционального фактора в причинах реактивации процесса.
Меньше всего обострений отмечено в возрастной группе - до 30 лет и после 60 лет. Существенных различий частоты реактиваций в зависимости от пола выявить не удалось (Р 0.5).
Сравнительный анализ удельного веса реактиваций в основной и контрольной группах представлен в таблице - 37.
У больных с генерализованным процессом реактивация саркоидоза наблюдалась чаще -30.4% случаев, чем у больных внутригрудным саркоидозом - 9.2%. (Р 0.01). В контрольной группе отмечалась та же тенденция (42.4%; - 18.7%) соответственно (РО.05).
У больных с генерализованным саркоидозом признаки реактивации чаще наблюдались во II стадии: в контрольной группе - 44,4%случаев, а в основной в 29,9% (Р 0.05). В остальных стадиях различия были не существенны (Р 0.5) Рис.60
Социальный состав больных саркоидозом был вполне благоприятный: 2/3 составляли пациенты с высоким образовательным и социальным уровнем и 1/3 составили пациенты рабочих профессий. Мы попытались выяснить роль профессионального фактора в реактивации саркоидоза. (Табл.38)
Как видно из таблицы, у большинства больных с реактивацией процесса отмечено преобладание нервно-психического напряжения (НГШ)-74% случаев, над факторами физического напряжения (ФН)- 26% (Р 0.05). При этом роль факторов эмоционального напряжения, особенно была, выражено у женщин - 72% случаев. У мужчин и женщин факторы физического напряжения играли примерно равную роль:-52%; - 48% соответственно.
Умеренные и значительные факторы НПН составляли большую часть как у мужчин-73(77%), так и у женщин - 183 (74%). В целом доля умеренных и значительных факторов НПН составили более -75.1% случаев, в 24,9%о случаев имело место незначительное НПН.
В группе больных с преобладанием факторов ФН доля значительного напряжения составило лишь -5%, что связано, пожалуй, с тем, что среди больных саркоидозом вообще преобладают в основном служащие-69%. Профессиональный состав больных с реактивацией представлен на рисунках - 62,63
