Введение к работе
Актуальность проблемы. Хорошо известно, что живые организмы постоянно подвергаются комбинированным многофакторным воздействиям. Особую актуальность эта проблема приобрела в связи с насыщением среды обитания человека' различными физическими и химическими агентами, синергически взаимодействующими при их одновременном или последовательном применении. Многообразие таких факторов обусловливает необходимость изучения общих закономерностей таких взаимодействий и их математического моделирования с целью прогностической оценки ожидаемых последствий. С другой стороны, актуальность таких исследований связана с практическими применениями комбинированных воздействий, в частности, радиации і гипертермии в радиобиологии и медицинской радиологии. К настоящему времени накопилось достаточно много экспериментальных даних по такого рода воздействиям, выявлены основные закономернос-ги проявления.синергических эффектов при комбинированных воздействиях. 3 то же время работ, которые теоретически на основе биофизических концепций объяснили бы многообразие наблюдаемых эффе-стов, относительно мало. Например, для описания синергического ізаимодействия разработана математическая модель (Петин В.Г., [омаров В.П., 1969), позволяющая прогнозировать и оптимизировать >ффекты одновременного комбинированного воздействия. Поэтому іредставляется актуальной разработка математической модели после-звательных комбинированных воздействий и экспериментальная про-ерка возможностей ее применения для количественного описания и птимизации эффектов синергизма.
Цель и задачи работы. Исходя из изложенного, целью настоя-ей работы является математическая оптимизация и прогнозирование ффектов синергизма при последовательных комбинированных воздей-твиях различных физических агентов. Для реализации указанной ели необходимо решить следующие задачи:
- разработать математическую модель последовательных комби-
ярованных воздействий;
- проверить применимость модели для количественного описания
прогнозирования эффектов синергизма;
- количественно описать предел изменения радаочувствительно-
ги при возрастании дозы модифицирующего агента;
оптимизировать условия и последовательность воздействующих агентов для достижения максимального синергизма;
описать с помощью модели закономерности изменения фактора терапевтического усиления (ФТУ) и фактора терапевтического выигрыша (ФТВ) с дозой радиомодифициругощего агента;
экспериментально исследовать влияние мощности дозы на величину синергического эффекта последовательного воздействия агентов.
Методы исследования. Для количественной оценки и прогнозирования величины синергического яффекта использованы математически методы исследований с помощью компьютерной техники. При проверке применимости, следствий и предсказаний математической модели использованы литературные данные, полученные на различных клеточных системах г культивируемые клетки млекопитающих, дрожжи и бактерии. В качестве биологического теста выбрана выживаемость, оцениваемая по способности обработанных клеток образовывать на питательной среде колонии. Показателем синергического эффекта являлись фактор изменения дозы (ФИД) и ФТУ в зависимости от объекта исследований. В качестве физических факторов воздействия применяли ионизирущее излучение, гипертермию, УФ-излучениз и ультразвуї В качестве объекта собственных экспериментальных исследований использовали дрожжевые клетки.
Научная новизна. Разработана оригинальная математическая модель синергизма для последовательного применения различных физических факторов; впервые модель применена для количественного от сания и предсказания результирующего эффекта последовательных ко» бинированных воздействий, а также для оптимизации условий и поря; ка применения агентов для достижения максимального синергизма; продемонстрировано, что модель прогнозирует влияние интервала вре ыени между применяемыми агентами на величину синергизма; зкспері ментально исследовано влияние мощности дозы на выживаемость кл< ток после комбинированного последовательного действия ионизирующего излучения и гипертермии.
Практическая значимость. Разработанная и апробированная мет< дология прогнозирования синергизма при комбинированных последов! тельных воздействиях имеет практическую значимость в прикладньс аспектах радиологии и медицинской радиологии для определения опті мальных соотношений и последовательностей воздействующих агентов,
'езультаты работы имеют фундаментальное значение, поскольку ос-ювные положения предложенной модели могут быть полезны при даль-іейшей разработке общей теории синергизма и механизмов, ответст-іенннх за эффекты комбинированных воздействий.
Основные положения, выносимые на защиту:
-
Разработана математическая модель для описания и прогно-ирования эффектов последовательных комбинированных воздействий.
-
Показана применимость з:эй модели для количественного опи-ания эффектов последовательных комбинированных воздействий йотирующих и других физических факторов среды для клеточных систем азличного происхождения.
-
На собственных экспериментальных данных и результатах, поученных другими авторами, продемонстрировано предсказанное модема существование предела модификации радиочувствительности.
-
Наблюдавшиеся в эксперименте зависимости ФИД от дозы мо- . іфицирующего агента, от последовательности применения факторов, :пользуемых в комбинации, и интервала времени между их примене-іями непротиворечиво трактуются и количественно описываются с по-щий предложенной модели.
-
Экспериментальные данные, полученные на дрожжевых клетках, явили новые закономерности влияния фактора времени (мощность до-[ и продолжительность действия гипертермии) на эффекты последова-ільного терморадиационного воздействия.
Апробация работы. Основные положения диссертации доложены на: есоюзной конференции "Синергизм действия ионизирующей радиации других физических и химических факторов на биологические систе-" (Пущино, 1988); на 2 школе-семинаре "Надежность биосистем и циоэкология" (Мукачево, 1988); конференции Казахского Госунивер-гета, посвященной 55-летию университета (Алма-Ата, 1989); I Все-озном радиобиологическом съезде (Москва, 1989); Всесоюзном сим-зиуме "Гипертермия в онкологии" (Минск, 1990); I Всесоюзном сим-зиуме "Молекулярно-клеточные механизмы хронического (внешнего и ггреннего) действия ионизирующих излучений на биологические сис-ш" (Пущино, 1990); II Всесоюзном симпозиуме "Синергизм в радиологии".
Диссертационная работа апробирована на научной конференции ;ела комбинированных воздействий НИИ медицинской радиологии РАШ,
Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы и двух глав собственных исследований, включающих формулировку математической модели и сопоставление теоретических предсказаний модели с экспериментальными данными, заключения, выводов и списка цитируемой литературы (127 источников). Работа изложена на 147 страницах, иллюстрирована 35 рисунками и 4 таблицами.
