Введение к работе
В настоящее время для лечения обструктивных заболеваний легких традиционно применяют кортикостероиды, группу кромогликата натрия, бета-2-агонисты (в2а), метилксантины, антихолинергические препараты. Преимущества и недостатки их хорошо известны. В то же время продолжается поиск новых лекарственных средств, способных воздействовать на процессы воспаления в дыхательных путях и гиперреактивность бронхов. Включение лекарственных средств в липосомы, возможно, окажется одним из таких перспективных методов лечения обструктивных заболеваний легких. Селективность действия лекарств является важной предпосылкой их успешного применения для лечения или предотвращения заболеваний.
Однако, вследствие значительного сходства (например, в структуре и функции мембран, характеристиках метаболизма и т.п.) нормальных клеток и патологически измененных (больных) , специфическое действие лекарств является скорее исключением, чем правилом. В следствие этого, возникают побочные эффекты, которые затрудняют или даже препятствуют лечению обширного круга болезней. Универсальность свойств липосомального носителя (состав, размер, поверхностные свойства и другие характеристики) гарантирует широкие возможности его применения для улучшения селективности и эффективности действия лекарств [I. Bakker-Woundenberg, Е. van Etten, 1995; M.G. Bergeron, A. Desormeaux, 1995].
В ряде фундаментальных исследований показана возможность использования липосом, как носителей лекарственных препаратов [Г. Грегориадис, А. Аллисон, 1983; Л.Б. Марголис, Л.Д. Бергельсон , 1986; R. Lippens, 1995; J. Plitman et al., 1992]. Однако, работы по применению
бронхолитических средств в липосомальной форме встречаются очень редко. По литературным данным в опытах in vitro и in vivo , были изучены в липосомальной форме беклометазон [М. Vidgren et al., 1995], будезонид, флунизонид, дексаметазон [J.C. Waldrep et al., 1994], кромогликат натрия [СЮ. Ландышев, 1993], тербуталин, альбутерол [Т. A. McCalden, 1991], метапротеренол сульфат [Т.А. McCalden et al., 1989].
К настоящему времени опубликовано большое число работ, в которых в качестве носителей использовали липосомы, приготовленные из яичного или соевого лецитина [М. Vidgren et al., 1995; Т.А. McCalden, R. Radhacrischnan, 1991]. Однако, литературные данные свидетельствуют о том, что для взаимодействия липосом с клеточной поверхностью большое значение имеет состав фосфолипидов, из которого они синтезированы. Если фосфолипиды выделены из каких-либо определенных клеток, то способность липосом соединятся именно с этими клетками значительно возрастает [Т.С. Саатов и др., 1990].
В связи с этим, в настоящей работе предлагается использовать в качестве носителей лекарственных средств аутологичные липосомы из суммарных фосфолипидов легких теплокровных.
Цель работы: Выяснить эффективность и селективность бронхолитического препарата - фенотерола в липосомальной форме.
Задачи исследования:
-
Выяснить преимущества липосомальной формы фенотерола перед неинкапсулированным препаратом.
-
Провести сравнительный анализ терапевтической эффективности липосом различного фосфолипидного состава: из яичного лецитина, суммарных фосфолипидов легких свиньи и человека.
3. Провести сравнительный анализ эффективности фенотерола
инкапсулированного в липосомы из яичного лецитина, суммарных
фосфолипидов легких свиньи и человека на бронхи мелкого калибра (диаметром до 1 мм).
4. Изучить влияние липосомальной формы фенотерола на функциональную активность тучных клеток дыхательных путей.
Научная новизна и практическая значимость работы.
Исследованы новые липосомы различного фосфолипидного состава, приготовленные в лаборатории неинфекционного иммунитета ТИБОХа ДВО РАН, лекарственных средств на примере фенотерола. В экспериментах in vitro на органной культуре медиастинальнои плевры и in vivo на животных с моделью бронхиальной астмы (БА) изучено влияние липосомальной формы фенотерола на функциональную активность тучных клеток дыхательных путей и бронхиального дерева при БА.
Применение фармакологических препаратов, заключенных в аутологичные фосфолипидные везикулы может разрешить проблему направленного транспорта лекарственных веществ к клеткам-мишеням. Использование фенотерола, инкапсулированного в липосомы из суммарных фосфолипидов теплокровных, позволит разработать новые высокоэффективные способы лечения больных БА.
Положения, выносимые на защиту:
1. Ингаляционная липосомальная форма фенотерола эффективнее
свободной.
-
Липосомы из суммарных фосфолипидов легких теплокровных при ингаляционном введении оказывают более выраженное мембраностабилизирующее и противовоспалительное действие.
-
Липосомы синтезированные из суммарных фосфолипидов легких свиньи и человека являются наиболее эффективным носителем лекарственных средств для лечения обструктивных заболеваний легких.
4. Фенотерол, инкапсулированный в липосомы, оказывает более выраженное мембраностабилизирующее и противовоспалительное действие.
Аппробацня диссертации: Диссертация выполнена в соответствии с планом научных исследований Владивостокского государственного медицинского университета.
Основные положения диссертации доложены на 36-й , 37-й научно-практических конференциях (ВГМУ, Владивосток, 1995, 1996); Юбилейной научно-практической конференции, посвященной 70-летию медицинской службы Дальневосточного бассейна, (ДЦКББ, Владивосток, 1996); 3-ем Российском Национальном Конгрессе " Человек и лекарство" (Москва, 1996); 6-ом Национальном Конгрессе по болезням органов дыхания (Новосибирск, 1996); 15 Всемирном конгрессе по астмологии (Монтпель, Франция, 1996)
Объем и структура диссертации. Работа изложена на 157 страницах машинописного текста, иллюстрирована 12 таблицами и 24 рисунками. Диссертация состоит из введения, 5 глав, обсуждения, выводов, 'списка литературы, включающего 83 отечественных источников и 154 иностранных
