Введение к работе
Актуальность прошлеш. Гормоны кори надпочечников, относящиеся к группе глюкокортикоидов, участвуют в ответа организма на экстремальные воздействия внешней среди. В цепи реакций, обеспечивающих неспецифнческую срочную адаптации (стресс-синдром), эти гормоны играют ключевую роль в перераспределении онвргетических и пластических ресурсов между различными системами организма. Глю-кокортикоиды инициируют деструктивнее изменения в нэкоторых тканях, а продукты распада --аминокислоты и пептиды - испольэуится в качестве субстратов, необходимых в процессах адаптационных перестроек. В некоторых ситуациях, при чрезмерных требованиях внешней среды, адаптационные реакции становятся опасными для организма. Чрезмерно интенсивный и длительный стресс-синдром приводит к длительному возоуудению гипофиз-адреналовой системы, что является причиной значительных искажений обмена веществ. Высокие концентрации кортикостероидов и катехоламинов могут вызывать многообразные стрессорные повреждения: язвенную болезнь желудка, тяжелые поражения сеодечной мышцы и поджелудочной железы, блаетоматозный рост. Стресс-синдром, таким образом, из общего неспецифического звена адаптации превращается в общез неспецнфическое звено патогенеза различных заболеваний (Ф.З. іеерсон, 1965*.
Проблема компенсации чрезмерно интенсивного и длительного гиперкортицизма предопределяет необходимость изучения всех механизмов регуляции кортикостероидного гомеостаза. Наименее изученным в условиях длительного стресс-синдрома является состояние систем, предназначенных уравновешивать гиперсекреціш кортикостерои-дов путем их инактивации, метаболизма и экскреции.
Биотрансформация кортикостерондов и подготовка их к зкскре-ции происходит, главным образом, в печени. В настоящее время известны основные ферментные системы, осуществляющие перестройку стероидной молекулы, их локализация в клетке, кофакторы реакций стероидного обмена, факторы, контролирующие активность ферментов (Q.Zi. і'оіоіііпз, ІУо^; O.L. Berlinar, Ї.А Dougherty. I96I;L. Kor-nel.S. Liabo,I975; Н.Д. Тронько, 1932). В норме секреция кортико-ствроидов надпочечниками и их гепатический метаболизм взаиморегу-лируемы и синергичны (С.Г. Генес, 1977). Данные жа об изменениях кортикостероидного обмена в состоянии некомпенсированного гиперкортицизма, вызванного длительным стреесоркым напряжением, крайне немногочисленны и противоречивы, Лежду тем, исследования в итом направлении могли бы предоставить новые данкь-е о причинах нарушения кортикостероидного гомеостаза при тяжелых стрессовых ситуациях.
Одним ил состояний организма, отличащихся периодами осо-бРнно длительного и резко выраженного гиперкортицизма, является острый лучевой синдром, вызванный летальными дозами ионизирующего излучения. При лучевой болезни адекватное регулирование кортикостероїдного статуса организма имеет особенно больше значение, так как гиперкортицизм усугубляет повреждающее воздействие радиации на радиочувствительные системы организма. Особенно страдает от кортикостороидной интоксикации тимико-лим}ятическая система (А.Г. Свердлов, ІУ68; Б.Б. Мороз, И.Н. Кендыш, ІУ751. Радиационный стресс-синдром является оссоенно ярким примером патологи-зации адаптивного процесса. Изучение причин возникновения радиационного гиперкортицизма, возможно, позволило бы отыскать не только новыэ пути коррекции кортикостероидного- гонеостаза, но и способы модификации лучевых поражений организма. В связи с этим, изучение состояния стероиметаболизируидей функции печени при радиационном гиперкортициэые, а также роли печени, как одной из составляющих система кортикостероидного гомеостаза, в возникновении ги-перкортикоидного напряжения при облучении представляется весьма актуальным.
Цель и задачи исследования. Целью настоящей работы било исследование метаболизма кортикостероидов в печени, а также исследование взаимоотношений процессов секреции и метаболизма кортикостероидов в норме и при возникновении длительного и интенсивного гиперкортицизма, вшиваемого воздействием на организм летальных доз рентгеновского излучения.
В связи с этим были поставлены следующие задачи:
-
Разработать экспериментальную модель для изучения стеро-идметаболизирующей функции печени в норме и при радиационной патологии.
-
Изучить метаболизм кортикостероидов в печени интактн^а и тотально облученных крыс: а) исследовать интенсивность метаболизма кортикостероидов в норме, при различных дозах облучения и в различные сроки после облучения; 6) исследовать качественный и количественный состав кортикостероидных метаболитов, образуемых печенью интактных и тотально облученных крыс, при различных дозах облучения.
-
Сопоставить изменения стероидмегаболизирукцей активности печени с изменениями стероидсекретирующей активности надпочечников и уровня кортикоидемии в процессе развития радиационного гиперкортицизма.
-
Исследовать состояние путей экскреции кортикостероидов у кнтахтнкх и тотально облученных крыс.
Научная новизна, впервые для исследования метаболизма кортикостероидов в печени животных, находящихся в состоянии длительного гиперкортицизма, вызываемого воздействием на организм летальных доз рентгеновского излучения, применен метод перфузии изолированной печени. .Метаболические превращения гидрокортизона, одного из гормонов группы глюкокортикоидов, внесенного в перфуэион-нух среду, служили моделью процессов кортикостероидного обмена в организме. Такой подход, помимо упрощения методических задач, позволял выделить определенное йвено - гепатическиЯ метаоолиэ.м кор-тикостероидов - из цепи взаимосвязанных процессов и исключить го-меостазирующее влияние других систем организма. Также впервые исследование стероидметаболизігрующей функции печени проведено в комплексе с исследованием стероидсекретирук/дей функции надпочечников и уровня кортикостероидов в крови подопытных кивотних. Это позволило получить наглядную картину состояния кортикостероидно го гомеостаза и оценить роль каждой из систем в его нарушении при развитии радиационного гиперкортицизма.
Впервые показано, что в процессе развития радиационного гиперкортицизма активация надпочечников сопровождается значительные снижением стероидметаболизмрутадей активности печени. Ингибирова-ние кортикостероидного метаболизма связано с задержкой превращения менее полярных интермедиатов кортикостероидного обмена в более полярные соединения. При этом нарушаются нормальные количественные соотношения продуктов кортикостероидного обмена. Нарушение поляризации стероидной молекулы приводит к замедлению экскреции кортикостероидов из организма, их задержке в крови и печени. Показано также, что стероидметаболизирурьщая активность печени при облучении ингибируется обратимо, по крайней мере, в диапазоне доз до 14 Гр и может восстанавливаться, несмотря на крайне тяжелое состояние подопытных згивоткых.
Впервые показано также, что гиперсекреция кортикостероидов корой надпочечников при летальном лучевом воздействии на организм является лишь частью процесса формирования радиационного гиперкортицизма. Сопоставление степени возрастания стероидсекретиру»-цей ахтивности надпочечников л уровня кортикостероидов в крови показало, что рост кортикоидеиии значительно превосходит степень увеличения активности надпочечников. Избыточный рост кортикоидеиии хорошо коррелирует со снижением стероидыетаболизируищей активности печени. Это свидетельствует о том, что радиационный ги-перкортицизм обусловлен на только гипэрфункционированиеы надпочечников, но, в значительной степени, ингибироваяием метаболизма и зкекреции кортикостероидов.
- t, -
Теоретическое и практическое значение работы. Полученные данные дают более полное представление о причинах нарушения баланса кортикостероидов при радиационном воздействии на организм. Основной смысл сделанных на основе отих данных заключений состоит в том, что радиационный гиперкортицизм возникает не только из-за увеличения активности надпочечников, но и из-за нарушения синергизма менду секрецией и метаболизмом кортикостероидов. Полученные данные позволяют также предполагать, что ингибирование метаболизма кортикостероидов не является результатом прямого повреждающего действия радиации на печень, а опосредуется изменением состояния центральных регуляторних систем организма. Анализ литературных данных дает основание предполагать, что выявленные закономерности является характерными не только для лучевого синдрома, но могут быть более общим явлением, характерным для тяжелых стрессовых ситуаций.
Практический смысл работы заключается в том, что полученные данные- могут Сыть использованы при разработке профилактических и терапевтических воздействий на организм при тяжелых стресс-синдромах. Использование отих данных может также облегчить поиск путей модификации лучевых поражений организма.
Апробация работы. Основные результаты работы доложены на Всесоюзном симпозиуме "Радиочувствительность и процессы восстановления у животных и растений" (Ташкент, 1979), на Региональной научно-практической конференции "..шлодые ученые и специалисты в развитии производительных сил Томской области (Томск, І9&0), на I Всесоюзном радиобиологическом съезде (Москва, I^te9), на научно-практических конференциях НИИ биологии и биофизики при Томском университете.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 13 работ.
Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на НО страницах машинописного текста и состоит из обзора литературы, описания материалов и методов исследования, экспериментальной части, обсуждения полученных результатов, выводов и списка литературы, включающего 116 работ отечественных и 37 работ иностранных авторов. Работа иллюстрирована 17'рисунками и 2 таблицами.
