Профилактика осложнений при лучевом лечении рака нижней губы термохимиотерапевтическими методами (клинико-экспериментальное исследование) Молоканов, Николай Яковлевич

Данная диссертационная работа должна поступить в библиотеки в ближайшее время
Уведомить о поступлении

Диссертация, - 480 руб., доставка 1-3 часа, с 10-19 (Московское время), кроме воскресенья

Автореферат - бесплатно, доставка 10 минут, круглосуточно, без выходных и праздников

Молоканов, Николай Яковлевич. Профилактика осложнений при лучевом лечении рака нижней губы термохимиотерапевтическими методами (клинико-экспериментальное исследование) : автореферат дис. ... доктора медицинских наук : 14.00.21.- Москва, 1994.- 43 с.: ил.

Введение к работе

Актуальность темы. Эффективное лечение боль ных со злокачественными опухолями и профилактика осложнений остается важными и сложными проблемами медицины. Применяемые в современной онкологии хирургические, лучевые,. лекарственные метода лечения и их сочетания не всегда удовлетворяют практическое здравоохранение своими конечными результатами. Незначительно уменьшается трудовые и .материальные затраты, связанные с пребыванием 5ольных на амбулаторном и стационарном лечении, еще значителен процент инвалидности и смертности от данной патологии.

Рак губы, по сравнению с новообразованиями других локализа-дай, является довольно распространенной формой. В структуре онкологической заболеваемости он зндаает 3-9 место (Гуслицер Л.Н., .981; Колядов Н.Я,. 1985; Воробьев Ю.Я., 1986).'

По данный В.О.Ольшанского и др. (1991) в РФ заболеваемость »аком губы составляет 4,9 на loo ооо, населения.

В Смоленской области за последлго пять лет (1989 - 1993 гг.) ыявлено 268 больных раком губы, что з средней . соответствует 4,7 а 100 000 населения.

При раке губы в отличие от опухолей других'локализаций име-тся хороший доступ к первичному очагу а пука регионарного кета-тазирования. Это позволяет пра диагностике еярохо принеиять ыор-олегические и функциональные еетоды исследования, а при лечения аблвдать в динамике реакш») ощталз з прале^ащих к «ей тканей и рганов ( слизистая оболочка рта. зубы и т. д. ), контролировать ішжайше и отдаленные результаты проведенной терапии.

Однало.. несмотря на переделенные гпвояитепьныз обстоятель-гва, повышению эффективности лечения больных раком губы и профи-' «пике ослоггений не уделяется дос гаточногс внимания. Ш литера-фным данным (Цыбырнэ Г.А.. Годорока Н.М..19?ь, Барер Г.М.. 1983;

Воробьев Ю.И. .Гарбузов М.И.,1990; Диголо А.О. ,1990). а также результатам наших наблюдений (Молоканов Н. Я. .1988; Шаргородский А. Г. и др.. 1990} после лечения больных раком губы различными методами выявлен значительный процент осложнений местного и общего характера: рецидивы, лучевые повреждения прилегающих к опухоли тканей и органов и другие.

В частности. А.. И. Пачес (1983) при распространенности рака губы I-II стадии указывает на стойкие излечение в 60 - 70% случаев. Б то же время при раке нижней губы III стадии пятилетняя выживаемость больных составила 30-4055.

По данным СИ.Воробьева (1986) пятилетняя выживаемость больных раком губы'составила:' I стадия - 88.2 - 98%: II стадия 78 -95,755; III стадия - 44.5-66.635; IV стадия - 0-4%.

Аналогичные отлаленные результата лечения рака губы отмечены Б.Л.Павловым и др. (1990). ,"".

Экспериментальные и клинические исследования, выполненные в последнее двадцатилетие(Деденков А.Н. и др., 1983: Каврид Э.А. и др.. 1987: Куртющев O.K.. 1992; Magln R.L.. 1983; Landberg Т., 1985). а также заключения Всесоюзных симпозиумов (1986.1990) по применению гипертермии в онкологии свидетельствует о возможности повышения эффективности лучевой терапии при условии комбинации ее с гипертермией и химиотерапией. Что касается использования гипертермии при лечении больных раком губы, то по этой проблеме имеются единичные, далеко не исчерпывающие сообщения (Светицкий П.В., 1985: Яхонтов И.Е. и др.. 1986).

Перечисленные обстоятельства явилк ь основанием для поиска новых, более эффективных методов профилактики возможных осложнении, связанных с лучевым и комбинированным лечением больных раком губы.

З"

Цель исследования- профилактика осложнений и повышение эффективности лечения больных раком губы посредством комбинации и сочетания локальной УВЧ-гипертермии с лучевой и лекарственной терапией.

Задачи исследования. Для реализации намеченной цели необходимо было решить следующие основные задачи:

- разработать и создать устройство для многофакторного фі,-зиополихимиогерапевтического воздействия на опухоль губы;
- установить в эксперименте на гавотных оптимальные параметры введения лекарственных веществ в опухоль' с помощью предложенного устройства;
- изучить в эксперименте влияние на опухоль и прилегащие к ней здоровые ткани как непосредственного .физического действия гипертермии, так и при сочетании ее с вводимыми лекарствен! cat веществами и. в комбинация с. лучевой терапией (ЛТ);
- изучить особенности патоморфоза экспержгнтальных опухолей в условиях Лечения их термохимиолучевым (ТХЛ), методой; .
- определить влияние термолуч вого ,(ТЛ) и термохищолуче-вого нетодов лечения ріка губа на состояние как аервячяого очага, гак и округащих его здоровых тканей а оргш» в сравнений с тра-ощноянкалучейш и койбикировашпй метоамак ч
- на основании полученных даннщ; разр4ботатъ н-предлоаать геролрвятия по профилактике возмогных местных а оСадах осложнений !?я лучевом лечении рака губн гер^хийиотераггевтическьд! яетодами;

Научна я н о в в з в а. В результате проведенного ис-:ледованая впервые: . ,

- разработано..апробировало на ф&чтсче, а затем в экспери-генте на «ивотных специальное устройство, с поиощы» которого мин- ' ю оказывать рт опухоль шогофакторное Фязкополихимиотррапевти-

ческое воздействие; .'''..

достигнута возможность введения в опухоль постоянным током в сочетании с локальной УВЧ-гипертермией терапевтической концентрации электронакцепторного соединения.(ЭАС) метронидазолгеми-сукцината (МГ) и цитостатиков 5-фторурацила (ФТ). и-блеочицетина (БЛ);

выявлен . морфологический "феномен кольцевидных некрозов" экспериментальных опухолей после проведения электрофореза БЛ в сочетании с локальной УВЧ-гипертермией, что косвенно отражает биологическую особенность ее мккроциркуляторного (МЦР) русла;

экспериментально обоснована целесообразность применения в клинике электрофореза ЭАС КГ и цитостатиков ФТ и БЛ в сочетании с локальной УВЧ-гипертершей;

предлпген новнй способ лечения злокачественных новообразований (заявление о выдаче патента. РФ Я940О1364 от 26.01.94); .

в клинике проведена локальная УВЧ-гипертермия и термохимиотерапия рака губы с помощью предложенного устройства;

в динамике изучена реакция опухоли и прилегающих к ней здоровых тканей и органов полости рта при проведении и после ТЛ и ТХЛ методов лечения рака губы. \ .

Практическая значимо с т ь работы:

предложенное устройство для многофакторного физииполихи-миотерапевтического воздействия используется в клинике при лечении больных раком губы. Конструкция устройства защищена, патентом СССР. В настоящее время научно - производственное предприятие "Мемтек" освоило выпуск опытной партии устройств для нужд практического здравоохранения;

устройство мошо использовать не только в онкологии, но и адаптировать к физиотерапии патологических процессов [ ізличной

5 кализации инфекционного и травматического происхождения (паро-нтит. переломы челпстей, воспалительные и посггравматические фильтраты кт.д.1;

- обоснованы и внедрены в практику здравоохранения три схемы
и три схемы ТХЛ терапии рака губы (пат. СССР N18U777);

за счет много Факт орного воздействия на" эуктуры опухоли: локальное нагревание (гипертермия), действие эктрического поля (ЭП) УВЧ, действие постоянного электрического са, одновременное действие двух датостатиков и лучевой терапии-іисходит более быстрая ее резорбшія, что . позволяет сократить иси пребывания больного на ставдонаряок лечении;

при ТХЛ методе лечения болышх ракой губы полная резорбция 'холи наблюдается при уменьше van на 50Х сунмзрйо очаговой дозы

Ш) ЛТ. В CBOD ОЧереДЬ. ЭТО ИСН Я 8 ЧавТ ЦеЛЫЙ РЯД BOJ-

ны осложнений со стороны прилегагазк к опухоли здоровых тка-и органов; .

- введение Ш и ВЛ непосредственно й опухоль датодом элзк-
фореза и в малых дозах уменьшает их побочное действие на ос-
ные гомеостатнческне си'стеш организна, что позволяет приме-
ь ТХЛ метод . лечения рака губы у лиц пошлого и старческого
раста.. в том числе пря валячий у. них общесонатических заболе-

яй; :''",.""'"'' ^:''-

за счет противовосгалатвльного действия * ЭП УВЧ и постоян-э электрического тока происходит более бжтрая эгытелязацяя та поранения, поэтому сокращаются сроки пребывания больных на даторном лечении:

- при ТЛ и ТХЛ методах лечения боль-гых ракой губы Tj ._г за-іение очага порашшя происходит без вырагенных рубцовых изме-й. что сопр'воадается хорошим эстетическим эффектом;

⁶ '

- полученные данные используются в Смоленском государствен
ном медицинской институте (СТМИ) при преподавании разделов:

- 1 - методы лечения рака губы, профилактика возможных осложнений; " . 2 - физиотерапия стоматологических заболеваний. Внедрение.результатов в практику:

разработанное в процессе научного исследования "Устройство для УВЧ-гипертермии" (пат. СССР N 1685473 от 22.06.91) использу -' ется при лечении больных раком губы в клинике хирургической сто -матологии СГМИ;

предложенный "Способ лечения рака губы" ( пат. СССР N 1814717 от 11.10.92) внедрен в практику стоматологического и радиологического отделений Смоленской областной клинической больницы (СОКБ);

по теме диссертации имеется 9 предложений, признанных БРИЗом СГМИ рационализаторскими. Предложения используются на кафедрах терапевтической и хирургической стоматологии СГШ и стоматологическом отделении СОКБ; .

материалы исследования частично отражены в методических рекомендациях: "Электровозбудимость пульпы зубов с истиранием коронок и клиновидными дефектами" и "Полуавтоматическая и автоматическая расшифровка.реогракм" с республиканским уровнем внедрения.

Апробация работы. Основные положения работы доложены и обсуадены на: заседании проблемной комиссии "Основные стоматологические заболевания" (Смоленск. 1988.1992); центральной проСлемной комиссии "Терапевтическая стсатология" (Москва. 1988); заседаниях кафедры терапевтической стоматологии СГМИ (ежегодно); клиыческой конференции хирургов-стоматологов (Смоленск. 1988): совместном заседании'обществ стоматологов, онкологов, р.- дологов

и оториноларингологов (Смоленск. 1988): заседании общества онкологов (Смоленск. 1992): заседании Ученого . соьета СГМИ (1992) заседании кок..тета по новой медицинской технике МЗ РФ (Москва. 1992); симпозиуме "Современные технологии и методы в стоматологии" (С. -Петербург. 1993).

Публикации. По основным материалам диссертации опубликовано 17 научных работ., из них 2 методические рекомендации республиканского уровня внедрения, два патента СССР и одно изобретение. В центральной печати 12 публикаций, і работа опубликована за рубежом. Имеются 9 рационализаторских предложений.

Структура'.и объем диссертации, диссертация состоит лз введения, обзора литературы, .четырех глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы и приложения./ материалы дисс^рта-цир изложены на 244 страницах. . Работа, иллюстрирована 65 рисунками и 24 таблицами. Указатель литературы содерда* ' 330 наименовании, из которых 207 отечественных и 123 зарубежных источника, в приложении представлены докушгты о "яадршша результатов исследования'в практику.

На защиту выносятся следующие п о л о я б н и я:

- "Устройство для УВЧ-гдагергераш* позволяет оказывать на опухоль иного Факторное фнзиойояихи-миогерапевтическое воэлейстас;
- установлены о п т и а а л ь н н е . п а р а м е т р ы зведення в опухоль еивотных (саркома 45 » Мі) постоянным электра-?еским Тиісом в сочетании с локальной УВЧ-гипертермией терапевтической концентрации ЭАС ЙГ я датостатиков ФГ и БЛ;
- усовершенствован известній метод ТЛ' лечения больных

... 8

раком губы и предложен принципиально новый - ТХЛ;

- при ТЛ методе лечения больных раком губы СОЛ ЛТ на первичный очаг можно уменьшить приблизительно на 20%. а при ТХЛ методе - на 50% по отношению к общепринятым схемам ЛТ рака губы. В св^ю очередь, существенное уменьшение СОД ЛТ на первичный очаг исключает целый ряд возможных осложнений, связанных с ее 'побочным действием на прилегавшие к опухоли здоровые ткани и органы;
- введение ФТ и БЛ непосредственно в опухоль методом электрофореза и в малых дозах уменьшает их побочное действие на основные гомеопатические системы организма, что позволяет применять ТХЛ метод лечения рака губы у лиц пожилого и старческого возраста, в том числе и при наличии у них сопутствующих общесоматических заболеваний.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Исследование проведено на кафедрах терапевтической и хирургической стоматологии, кафедре патологической анатомии. ЦВДЛ Смоленского государственного медицинского института МЗ РФ и. в отделе полирадиомодификации (зав. проф. А.Г.Коноплянников) медицинского радиологического научного центра Российской Академии медицинских наук (КРНЦ РАМН) *.

Работа выполнена по научному плану СГМИ (1988-1993 гг.), номер государственной регистрации 01880084856. .

Научный консультант по радиобиологическому разделу исследования - заместитель директора МРНЦ РАМН доктор медицинских наук, профессор 1А.Н. Деденков!

Научный консультант. по морфологическому разделу работы -заведующий кафедрой патологической анатомии СГМИ. доктор'медицинских наук, профессор А.Е. Доросевич.

Эксперимент поставлен на 280 белых нелинейных крысах. При этом подбирали самцов, приблизительно одинажъых по возрасту (4-5 мес.) И bjcy (180-200 гр).

Для получения новообразований животным перевивали под кожу правого бедра клетки саркомы 45 и МІ. В дальнейшем за состоянием опухоли и окружающих ее тканей следили визуально и проводили линейные измерения. При достижении опухолью объема 250 мм и бол^_е проводили соответствующие исследования, В процессе работы состояние животного, опухоли и прилегающих к ней тканей оценивали через каждые сутки'.

с целью осуществления физического и лекарственное воздействия, на опухоль использовали специальное устройство. Оно состоит из держателя, на котором Флксрувтся съеиныа электроды различной

ВеЛИЧИНУ И Форш. ЭлеКТрОДЫ ЧЄРЄЗ .-ТОКОПрОВОДЯЩйе ПрОВОДГ'КИ лод-

тзое -.йняли- одновременно к аппаратам УВЧ и гальванизации, что позволяло осуществлять несколько режимов его работы:

проводить только локальяув Ш-гатертершэ опухоли;

нагревать опухоль ЭЙ УВЧ я одновременно вводять в нее постоянным 'током лекарствешюе(из) ве5ество(а);

комбинировать в рззличноа последовательности локальную УВЧ-гипертермия с гальванизацией опухоли ила лекарственным электрофорезом. ,:..

В связи с теп. что устройством Ш2Н0 оказывать м н о го -Ф а к горное физическое и- лекарственно* воздействие на новообразование (а в прйшкгга к'на другие ткана-я органы), оно названо по л и ф у а к ц и о на ль в н м.

В эксперименте проведено 4 с є р і и исследования. Из них: 1-я сер и я - изучена^ in vitro р астворимость' МГ в воде для вкьекаяй и 5-30S растворгх дяиетилсульфоксида

ю (ДМСОЬ а также фармакокинетика МГ гри введении препарата в опухоль (саркому 45 крыс) постоянным током с помощью полифункционального устройства (10 групп);

2-я с е р и я -' (18 групп) продолжено изучение фармакокине-тики; фармакоданамики и радаосенсибилизирувдего действия МГ на опухоль животных и здоровые ткани;

3-я с е р и я - (3 группы) исследовано действие ФТ на опухоль (саркому 45) и прилегающие к ней ткани;

4-я с е р и я - (4 группы) изучено действие БЛ на опухоль (саркому Ml) и ткани интактных животных.

В протоколе исследований m vivo отмечали:

Исходную концентрацию и количество вводимого лекарственного вещества.
Растгоритель препарата.
Продолжительность электрофореза. .
Плотность тока (на/си²).'
Полярность вводимого вещества (С "+^м или "-").
Продолжительность локальной УВЧ-гипертермии (мин).

1. Температуру, при которой осуществлялось введение лекарственного вещества в опухоль (С).

Межзлектродное расстояние (мм).
Размеры опухоли (мм).

10. Количество введенного вещества (мкг/мл и мкг/г) в пери
ферической крови, кохе. различных слоях опухоли, прилега
ющей и отдаленной от опухоли мышцах.

Во всех случаях перед проведение» исследования . животных обездвиживали внутрибрюшинным введением 0.6-0.9 мл 1% раствора немс/тала и фиксировали на специальном столике.

После завершения процедуры животных убивали путем д-экапита-

і!-дай, проводили забор крови и тканей для определения содержания МГ. При этом иссекали кусочки тканей в зависимости от их топографи ческой положения по отношению к активному и пассивному электродам. Кожу и мышцы иссекали непосредственно под активным и пассивным электродами. Опухоль делили на три части: 1 - участок, прилегающий к активному электроду; 2 - к пассивному электроду; 3'-центральная часть опухоли.

При определении содержания КГ в тканях Крыс применяли модифицированную А.Н.Григорьевым (1986) методику Urtasun et al. (1974).

Материал для морфологического исследования сразу se фиксировали в 12% нейтральном растворе формалина и абсолютном спирте с последующей обработкой по общепринятой . методике. Срезы окрашены гематокислином-эозином, по вал Гизону. по . Вейгерту на эластику, по Сел>е. по Габу-Дыбану окраска- альдегидфуксином с доокрьской «их .остью Хальма (на капилляры).,

Для. выполнения поставленных задач проведены такие общеклинические, специальные клинические и корфологические методы исследования 140 больных у которых диагностирован рак нижней губы. В таблицеЧ больные распределены на 3 группы в зависимости от вида проводимого лечения и распространенности опухоли.

Все больные обследованы в ?лбулаторных и- стационарных условиях, по единому протоколу, до. в процессе ': и после завершения курса лечения, а такке в контрольные сроки посещения через 1.3,

12.24.36 йЄСЯЦЄВ И 5 ЛЗТ.

Распространенность опухолевого процесса устанавливали в соответствии с клинической классификацией рака губы по системе ТКМ (Блинов Н.Н.. 1989). Степень "зишгнизгда определяли согласно рекомендациям Н.П.Вахи (1974).

Изучение состояние слизистой оболочки рта. пародон-а.твердых

Таблица 1

РАСПРЕДЕЛЕНИЕ БОЛЬНЫХ РАКОМ НИЖНЕЙ ГУБЫ В ЗАВИСКМОСТИ ОТ ВИДА ПРОВОДИМОГО ЛЕЧЕНИЯ И " РАСПРОСТРАНЕННОСТИ . ОПУХОЛИ

ВСЕГО 140 31 84 25 102 30 8 і40 -

із тканей и пульпы зубов проводили по общепринятой методике. Для вы--явления трещин и мелких дефектов твердых тканей, а также элементов слизистой оболочки использовали лупу и витальное окрашивание.

Из дополнительных методов исследования применяли: пробу Шиллера - Писарева: индекс гигиены полости рта по D.A. Федорову. В.В.Володкиной (1964): индекс гингивита по Parma (i960); ортопан-томографиго; электроодонтометрию (ЭОД) аппаратом ЭОМ-1 по общепринятой методике; определяли стойкость капилляров по В.И.Кулажекко (I960}; электрокардиографию на аппарате Биокомб-5; реографию (РГ) на аппарате РПГ 2-02.

Регионарная гемодинамика верхней и нижней губ изучзна у 89 лиц обоего пола в возрасте от 20 до 65 лет. Из них 47 составили больные раком нижней губы, а 42 пациента были практически здоровыми (туша сравнения N 2).

Для определения температуры, опухоли нижней губы и прилегавших здоровых тканей использовали электротермометры:ТПЗН-60, четн-рехканальннй стрелочный и шестиканалькый сшошшусиа злоктротер нометр. Исходное состояние и характер изяенения температуры в процессе лечения, рака губы изучены у 100 больных 2 и 3 групп.

С целью сопоставления полученных данных с нормой такве изучена тешература котаой часта ветяснеЯ и швней губ. красной каша и слизистой у 42 пракплески здоровых лиц (группа сравнения В 2).

Лучевое лачение больных раком губа (группа сравнения N 1) проводили, в основном, по общепринятый схекам.

В частности. 29 больны» (Т,*₂ Н,.₂ 1) проведена короткодис-танционная рентгенотерапия на первичньй очаг на аппарате РУй-7 СОД при ,, 50-60 Гр. Г,- 60-66 Гр. Разовая очаговая доза (РОД) 3-4 Гр. тегы облучения 5 раз в недели.

У 3 больных (Т₃) проведено соч-танное л-чение опухоли. Облу-

14 чение новообразования начинали с дистанционной гамма-терапии на аппарате "Луч-1" или'АГАТ-Р. РОД 6.7 Гр один раз в неделю до СОД 26.8 Гр. Затем переходили на короткодиотанционную рентгенотерапию РОД 3-4 Гр.5 облучений В неделю, до СОД 30-40 Гр.

Комбинированному лечению рака нижней губы подвергнуты 8 больных (Т₃). Лечение состояло из предоперационного.курса дистанционной гамма-терапии на первичный очаг РОД 6, V Гр один раз в неделю .до СОД 26.8 Гр. Через 3-4 недели хирурги проводили прямоугольнув резекцию нижней губы с устранением послеоперационного дефекта прилегающими, тканями.

. При наличии метастазов (16 больных) в регионарные лимфатические узлы (N, _j) или подозрении на них проведено также комбинированное лечение очагов лимфогенного метастазиросания.

Операвд" на путях _;метастазирования предшествовал курс дистанционной гамма-терапии РОД 2-6_г7 Гр. до СОД 40 Гр.

Автор настоящего исследования проводил-обследование и наблюдал за больными, данной группы. Особое внимание при этом уделялось их стоматологическому статусу. '..'

Термолучевое лечение рака нижней гуСы проведено 60 больным. Из них 9 больным TtN₀Mo осуществлено лечение по схеме Ml (табл.2), 44 больным Т_гН₀.,Мо по схеме М2 (табл.3) и 7 больным T₃N₀.,Mo по па схеме из (табл. 4).

Термохимиолучевым методом проведено лечение 40 больных раком губы. Из них .15 больным TjlicMo по схеме Hi (табл. 5). 18 больным Тг^м, по схеме N2 (табл. 6) и; 7 больным T₃N₀M<, по схеме N3 {таил.. 7).

15 ^;;

Таблица 2

Таблица 3 . СХЕМА N2 ТЕРМОЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ РАКА ГУБЫ ПРИ РАЗМЕРАХ ОПУХОЛИ ОТ 21 ДО 40 ММ В НАИБОЛЬШЕМ ИЗМЕРЕНИИ

Таблица 4 СХЕМА N3 ТЕРМОЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ РАКА ГУЬЫ ПРИ РАЗМЕН ОПУХОЛИ БОЛЕЕ 40 ММ В НАИБОЛЬШЕМ ИЗМЕРЕНИИ

Таблица 5

* - воздействие не проводилось

Таблица 6

Таблица?