Содержание к диссертации
Введение
1. Обзор литературы
1.1. Общая характеристика таблеток
1.1.1. Характеристика таблеток как лекарственной формы
1.1.2. Гипотезы таблетирования
1.1 1. Классификация таблеток
1.2. Вспомогательные вещества в таблетированин
1.2.1. Принципы подбора ві
1.2.2. Современный ассортимент в
Твердые лекарственные формы с контролируемым высвобождением 26
1.1.1. Таблетки пролонгированного действия 26
1.3.2. Методы пролонгации твердых лекарственных форм 27
1.3.3. Гастроретентивные лекарственные формы 29
1.4. Заключение 35
2. Материалы и методы исследования 36
2.1. Объекты и материалы исследования 36
2.2. Технологическое оборудование
2.2.1. Оборудование процесса таблетирования 47
2.2.2. Вспомогательное лабораторное оборудование
2.3. Методы и методики исследований 49
2.4.1. Методы оценки качества ГРТ 50
2.4. Заключение 5 ]
3. Разработка состава гастроретентивной платформы 52
3.1. Выбор лекарственных препаратов для модельных ГРТ 52
3.1.1. Поиск синергической пары полисахаридов 55
3.1.2. Экспериментальное подтверждение эффекта синергизма полисахаридов 58
3.1.3. Рентгенеструктурный анализ геля 60
3.2. Заключение 63
4. Разработка состава и технологии матричных ГРТ 63
4.1. Разработка состава матричных таблеток 64
4.2. Разработка технологии таблетирования ГРТ 65
5. Исследование гастроретентивных свойств полисахаридной матрицы
5.1.1. Количеетвспное.ніределеппсаклшніоіо действующего вещественерсяе растворения
5.1.1. Кинетика высвобождения мсіфчрмшіа інлрохлорнда из ГРТ
5.2. Разработка ВТЖХ методик количественного ОН ре; К; ген И Я содержания активных действующих веществ в гасгроретективпых таблетках
5.2.1. Количественное определение метформина г/х в ГРТ
5.2.2. Количественное определение лцнхлонправГРТ
5.2 3. Метод коли чес і пен ноге определения оксклроЧиенниа в ГРТ
53- Увеличение іеомефнчссмі\ р;пмерші малрнчіп.іх таблеток
5.4. Заключение
6. Заключение
Выводы
Литература
- Классификация таблеток
- Методы пролонгации твердых лекарственных форм
- Оборудование процесса таблетирования
- Кинетика высвобождения мсіфчрмшіа інлрохлорнда из ГРТ
Классификация таблеток
Анализ имеющихся сведений о -значении .іскірі: і пенных фора! (г путях их введения и организм в общей оценке терапевтическою действии де каре і на дает іЛлюкише ЮКЛІОЧН;.,, что p. iilJ!i :i;t;i.iiii подобранные лекареівешіМі. формы j ч.шолмііч Максимально нсііо.н.ччіаіі, лечебное ДСІІСІ пне прснарніїчі при MKMILMLL І і.ииі.ч побочных іффСНЛХ суЩСЧВСІІИО ІІЗМеіІИ Vb Характер ДСНСПІНЧ субсПІНЦИП. если ІИЖИО ускорить 11.11] ПроЛіНІІ Нр(Чї;Г!Ь СІ О. усКОріІ II. !1СЛЄЬ1Ь:.[ЧНЄ ! І НЬІІІЄДСПНС. СІІИ.ЇЧ] І. НЛ. Ч рі ІГЧірукїіЧ .- .: действие и. при необходимости. улуч чиї 11. opiaiio. k uiu EL-a.nc свойства препарата.
Существует несколько общепринятых классификаций лекарегненных форм, в псиону Которых, положены разные принципы дгретіпое состояние пути введения и способы применении [24] В практической дс иг ель и не і и большое рае пространен не получило деление на лекарственные формы общего действия (нерорлльные. CYO.HLH; ЬДЛЬПІ.ІС. ппьекчпопные. некоторые ннди а ірозодсп іі рскілльпьіх формі н местного дейсінчя (аппликационные. пемчпрые нн.Ц.і реиа.н.ны.х форм н л-ірочолей)
Развіггнє бнофармашін п прогресе а області фармадеві ннескнх технологий. особенно ко агорой половтге XX столетия, а также требовании медицины К повышению чффектпвносги и не іспапран.ісппому транспорт її орган Ы-МИщен It.
-10-вносят свои коррективы в современную характеристику лекарственных форм распределение нх по классификационным группам и назначению (способам применения) [25].
Наиболее адекватная современным требованиям классификация лекарственных форм может быть разработана только на основе биофармаиевтнческого анализа. учитывающего три основных фактора: физико-химические свойства лекарственных веществ, особенности методов изготовления их лекарственных форм, и биологическую функцию (назначение). Последнее обстоятельство имеет особо важное значение, так как успехи современной фармакотерапии связаны не только с созданием новых эффективных лекарственных веществ, но в большей степени с разработкой новых оптимальных лекарственных форм для уже существующих и применяемых в медицине препаратов.
Примером тому являются гастроретентивные таблетки метформина гидрохлорида (Glucophag XR). обспечивающие биодоступность метформина гидрохлорида при всасывании в двенадцати не рстной кишке (duodenum) [26).
Выбор оптимальной лекарственной формы к использование адекватного пути введения лекарства в организм [27], а также время приёма [28], часто определяют клиническую эффективность лечения. Таблетки Glucophag XR рекомендуется принимать после вечернего приёма пищи, так как наличие непереваренной пищи в желудке замедляет его опорожнение на несколько часов. За это время таблетка успевает увеличиться в размерах, а так как двигательная активность желудка во сне понижена, создаются условия для удерживания таблетки в желудке в течение продолжительного периода. При этом для врачей важна не столько классификация лекарственных форм, сколько способ их применения и путь введения (транспорт) лекарственных веществ с максимальным приближением к месту развития патологического процесса.
Известно, что терапевтическая ценность лекарства снижается в связи с довольно быстрым выведением из организма, а также вследствие потери им специфического действия и возникновения, наряду с этим, побочных эффектов. Например, биологическая доступность ацикловкра при оральном приёме ЛФ с неконтролируемым высвобождением i:i i-!-:iB.i !i-r щчю.шчительно (15-30) % от содержания в дозированной форме [29]. В то же время фармакологические данные свидетельствуют об ухудшении абсорбции препарата пропорционально увеличению дозы [26].
Введение в медицинскую практику новых эффективных субстанций пептидной природы (Sandostaiin L.AR - мнкросіфгрьі для приготовления суспензии; Desmopressin -II таблетки; Calcitonin - спрей назальный дозированный) потребовало разработки новых технологических приёмов и ЛФ. способных обеспечить быструю всасываемость и предупредить деструкцию молекулы лекарственного вещества.
В последние годы в развитии фармацевтической технологии выделяют четыре этапа, отражающих создание ЛФ разных поколений [30]: 1-е поколение - традиционные ЛФ; 2-е поколение - традиционные ЛФ с контролируемым высвобождением. 3-е поколение - системы доставки Л В; 4-е поколение системы направленного транспорта ЛВ в мишени (ткани, органы, клетки). В области традиционных ЛФ применение новых вспомогательных веществ (ВВ) и новых технологий позволяет получить высокоэффективные готовые лекарственные средства (ГЛС). В ЛФ с контролируемым высвобождением известны различные способы продления действия лекарственных средств: 1. Воздействие на биологические системы организма (подавление активности определённых ферментов или замедление экскреции). 2. Химическая модификация самого Л В - создание пролекврств и трудиорастворнмых солей [31. 32]. 3 Физическая модификация ЛВ - уменьшение удельной поверхности частиц. 4. Фармацевтическая модификация путём использования различных вспомогательных веществ (главным образом, полимеров) и технологических приемов, например, получение оральных матричных систем для контролируемого высвобождения Л В [33-36]
Методы пролонгации твердых лекарственных форм
В производстве таблеток только в отдельных случаях удается обойтись без применения ВВ. большинство же лекарственных веществ и их смесей нуждается при таблетировании в различных вспомогательных веществах, независимо от способа получения таблеток (прямое прессование или таблетнрованне с использованием гранулирования). В зависимости от своего назначения все вспомогательные вещества можно разделить на несколько самостоятельных групп. Однако такое деление условно, ибо некоторые из этих веществ одновременно выполняют несколько функций и соответственно относятся к разным группам. К ВВ должны предъявляться следующие требования безопаскостн: Соответствие медицинскому назначению лекарственного препарата, обеспечение проявления надлежащего фармакологического действия лекарственного средства (ЛС) с учетом его фармакокннетики.
Используемые количества должны быть биологически безвредны и биосовместнмы с тканями организма, а также не оказывать аллергизирующего и токсического действия.
Несоответствие формообразующих свойств изготавливаемой ЛФ Вспомогательные вещества должны придавать требуемые структурно-механические, физико-химические свойства и обеспечивать биодоступность.
Отсутствие химического или физико-химического взаимодействия с ЛВ, упаковочными и укупорочными средствами, а также с материалом технологического оборудования в процессе приготовления лекарственных препаратов и при их хранении. Следствием различных взаимодействий может быть снижение эффективности, а в отдельных случаях даже проявление токсических свойств.
Соответствие требованиям по микробиологической чистоте, возможность подвергаться стерилизации, поскольку вспомогательные вещества иногда являются основным источником микробного загрязнения лекарственных препаратов.
До недавнего времени к вспомогательным веществам предъявляли требования фармакологической и химической индифферентности. С развитием ЛФ с регулируемым высвобождением выяснилось, что эти вещества могут в значительной степени влиять на фармакологическую активность лекарственных веществ, усиливать действие лекарственных веществ или снижать их активность, изменять характер действия под влиянием разных причин, например, комплексообразовання, молекулярных реакций и др.
По химической структуре многие В В являются высокомолекулярными соединениями (ВМС). К ВМС относятся природные и синтетические вещества с молекулярной массой 10000. Их молекулы представляют собой длинные нити, переплетающиеся между собой или свернутые в клубки. Введение в технологию ВМС позволило создать новые ЛФ: многослойные таблетки длительного действия, спансулы (гранулы, пропитанные раствором ВМС), микрокапсулы, глазные лекарственные пленки, детские лекарственные формы.
Поверхностно активные вещества (ПАВ), изменяя физико-химические свойства ЛФ, могут оказывать также заметное влияние на терапевтическую эффективность ЛП. Низкие концентрации ПАВ улучшают всасывание сульфаниламидов, барбитуратов, некоторых эфиров кислоты салициловой, гидрокортизона, и, наоборот, высокие концентрации многих ПАВ понижают усвоение ЛВ из растворов. 3. Доступность (Экономический критерий)
Теоретически, все международные фармацевтические компании должны реализовывать идентичную продукцию по всему миру. но. к сожалению, эта задача практически нереальна. В результате многие компании работают по идентичным -технологическим процессам, но при этом выпускают нендентичные препараты для ринков различных стран. Одна из главных причин проблематичности реализации одинаковых фармацевтических продуктов на мировом рынке связана со В В, используемыми для производства дозированных ЛФ. Использование ВВ связано, в основном, с регуляторними ограничениями, гибкостью системы контроля качества производителя и источниками сырья.
Процедура, позволяющая реализацию новой лекарственной формы, требует регуляторного утверждения нового лекарственного вещества и вспомогательных веществ. используемых в производственном цикле. В связи с этим, производитель должен иметь весь комплект спецификаций на лекарственное вещество, базирующийся на данных, полученных в лабораториях самого производителя. Спецификации вспомогательных веществ должны соответствовать стандарту фармакопеи, принятой в данном регионе. Фармакопея Соединенных Штатов Америки (USP) - для США, Европейская Фармакопея (ЕР) - для стран Европы, Японская Фармакопея (JP) - для Японии, Российская Фармакопея (ГФ) - для Российской Федерации и т.д. К сожалению, специфичные тесты и параметры спецификаций для ВВ неидентичны в различных фармакопеях. Есть случаи, когда фармакопейные спецификации для одних и тех же вспомогательных веществ различны В качестве примера можно привести температуру прокаливания при определении "сульфатной золы", тест, который включен а спецификации многих вспомогательных веществ
Оборудование процесса таблетирования
Размеры Д»Ш»В): 400 мм 400 мм 770 мм. 2.2.2. Вспомогательное лабораторное оборудование
Весы аналитические: Sartorius 21 ID (пределы взвешивания 0 015-90 г. с разрешением 0.00001 г). ADA 71L (пределы взвешивания 0.1 -71 г: разрешение 0.0001 г). Весы полуаналитические: ADP 1200 (пределы взвешивания I - 1200 г: разрешение 0.001 г).
Прибор для определения относительной влажности OHAUS MB 45 71L (пределы взвешивания 1.0 - 45 г: разрешение 0 001 г) Температурный режим 50 - 200 С. Прибор для определения прочности таблеток ERWEKA ТВН100. Прибор для определения сыпучести порошков ERWEKA GTL. Дклютор (разбаникмь) инчнчатнческий HAMILTON Microlab 500. рН-метр METTLER TOLEDO Seven Easy. Встряхиввтель механический строчный 1КА Laboriechmk. Центрифуга лабораторная настольная HS1ANGTAL Встряхиватель ультразвуковой лабораторный BRANDSON1C. Мерная лабораторная посуда класса А.
В данной работе использованы следующие физико-химические методы исследований: Спектрофотометрив в ультрафиолетовой области
Для идентификации действующих веществ и количественного определения в ГРТ. Запись спектров поглощения в ультрафиолетовой области (УФ) и измерения оптической плотности производили на спектрофотометрах SHIMADZU UV - 1600 и SHIMADZU UV - 1700. с программным обеспечением UV- Probe 2.1. снабженных кварцевыми кюветами с толщиной слоя I см.
В данной работе использовали жидкостной хроматограф MERCK-HITACHI LaChrom с программным обеспечением HSM. Рентгеновская дяфряктометрия XRD
Для проверки предположения о кристаллоподобном строении синергического геля применяли метод ренггенострукгурного анализа с применением рентгеновского дифрактометра.
Прибор RIGAKU ULTIMA 200 снабжен одним гониометром, предназначен для стандартного ренттеноструктурного анализа поли кристалл и чесних материалов, позволяет анализировать параметры структуры и фазовый состав объемных материалов н тонких пленок: управлять процессом рентгеновской съемки и обрабатывать полученные рентгенограммы с помошью компьютера, работать с электронными базами данных рентгеновских спектров.
Прибор укомплектован программным обеспечением Ф шщиовирующим в среде операционной системы MS Windows NT.
Метод рентгеновской дифрактометрин (XRD) позволяет установить структуру исследуемого образца. В случае наличия упорядоченной и крнсталлоподобной структуры, прибор, сканируя исследуемый образец, фиксирует дифракцию при определенном угле падения луча.
Оценка вязкости гелей Для доказательства существования синергического эффекта проводили оценку Для оценки вязкости растворов смесей полисахаридов использовали вискозиметр Brookfield LVDVE - 230 со шпинделем №3 (код S63), при скорости вращения 10 об мин, при температуре 23 С. по методике, разработанной автором.
Для оценки высвобождения лекарственных веществ из лекарственных форм (тест "растворение") применяли методы, описанные в USP 27 - "вращающаяся корзинка" (I). "вращающаяся мешалка" (11) н "вращающаяся мешалка" (11) с японской корзинкой Тесты выполняли на аппарате CALEVA 9ST, снабженном шестью термостатированными круглодонными стаканами объемом 1000 мл с использованием автоматического пробоотборника CALRV.V предназначенного для одновременного отбора шести проб чсреч ранние іфо.меж) ;ки кремени н П\ фильтрации Измерение увеличения объема ГРЛФ
Для оценки пабухаемости таблеток проно.ш.ті) ігіисрспня слолрнта таблеток после выдержки в среде ацетатною буфера Д -SI1-7) при pli 4 5 содержащего 0.022 М аиетата натрия, выдержку проводили в аппарате -Растворение" по методу (II) и ріп наклюйся Mt.iiu.NK!) Для намерения irciio.ii.5i ]iu.iii iiiiii.iOioni.ii! ні іінігенциркуль. Количественное онрелеление АДВ
Для определения содержнния АДВ в исследуемых таблетках применяли методику, основанную на Высокоэффективной Жплкостноіі Хроматографии (ВЭЖХ). Образцы анализировали па кромакя рвфе MIIU R HITACHI. LaChrom LaChrom - система модульной компоновки, включающая двухкамерный хроматограф)! чес кий насос, предназначенный для смешения и подачи компонентов подвижной фаты из четырёх резервуаров в изократнпеском и градиентной режиме: авто мати чес кий инъекционный пробоотборник: детектор оптической плотности. работающий в диапазонах ультрафиолетового и видимого излучения, и іер.иооїаіпроііаши ю камері .!. 1)1 хромаю! рафмчееьоіі колонки. Механическая прочность
Механическая прочность таблеток на излом Я гедеШХ матриц ей МВДИЄ определяли на приборе ERWHKA НІ. автоматически фнксир юіцем максимальную нагрузку (кг/см !) в мочент разрушения образца. производятся промышленными методами В сопровождаются аналитическими сертификатами
Технологическое обОруДОВаш№ применявшееся в данной работе, является серийно производимым масштабируемым, выполненным из материалов, разрешённых в фармацевтической промышленкости.
Лабораторное оборудование и приборы для выполнения аналитических процедур откалиброваны в .кюоршоричх имеющих сертификаты фирм-изготовителей данного оборудования и Нтрлп.ті.еьої о Государств! і ного I [неї шуга Стандартов.
Кинетика высвобождения мсіфчрмшіа інлрохлорнда из ГРТ
Исследования свойств матрицы ГРТ проводили на таблетках, содержащих мстформина гидрохлорида по 500 мг, сравнивая полученные результаты с результатами опытов на таблетках Olucophag XR. В случае мстформина г/х, влияние растворимости ЛВ на свойства матрицы минимально, поскольку он обладает хорошей растворимостью. Опыты по проверке высвобождения проводили в пяти средах растворения, отличающихся значениями рН и ионной силы раствора. Скорость высвобождения мстформина г/х и время пролонгации определяли in vitro с помощью теста "Растворение" на приборе с вращающейся корзинкой (І) и вращающейся мешалкой (II) с применением японской корзинки Japanese Sinker (JP XIV) в условиях методики, разработанной автором Условия метода Аппарат CALEVA 9ST с автоматическим пробоотборником Объем среды растворения 900 мл. Температура 37±0.5С Детекция УФ-спектрофотометрня Скорость вращения мешалки 75 об./мин. Таблетки и Glucophag1 XR 500 мг, были приняты как компаратор сравнения профилей высвобождения метформина г/х из оригинального препарата и разрабатываемой ГРТ метформина г/х.
Сравнивали профили высвобождения метформина г/х из разработанных нами ГРТ 500 мг и Glucophag XR 500 мг в средах растворения, моделирующих различные отделы ЖЕСТ в состоянии голодания и сытости. Среды растворения, использованные в исследовании, приведены втабл. 5.10. 1.S г (0.022 М) натрия ацетата безводного растворяли в 900 мл воды, добавляли ледяную уксусную кислоту до рН 4.5. затем объем раствора доводили водой до 1000 мл. - среда, имитирующая условия растворения в желудке в состоянии сытости с низкой концентрацией ионов в растворе. lij.M .UViVli IOIIIKJ .iil.C! J-!J!j!.i іЬЧ l !;!l .. J U.nn I1!. - s 5.4 r (0.066 M) натрия ацетата безводного растворялн в 900 мл воды, добавляли ледяную уксусную кислоту до рН 4.5. затем обьбм раствора доводили водой до 1000 -80-мл - среда, имитирующая условия растворения в желудке в состоянии сытости с высокой концентрацией конов в растворе. Приготовление ИКС без панкреатина при рН 6.8 (USP 27 7.0 г калия фосфорнокислого дигидрата растворяли в 900 мл воды, добавляли 1 О М раствор натрия гидроксида до рН 6.8. затеи объем раствора доводили водой до 1000 ил. - среда, имитирующая условия растворения в кишечнике
Определение метформнна г/х в среде растворения проводили УФ-спектрофстометрическим методом по следующей методике Приготовление раствора испытуемого образца
Пробы объемом 6.0 мл отбирали каждые 2 часа в пробирки, автоматически, через полиэтиленовые фильтры с диаметром пор 20 мкм Каждую пробу разбавляли 1/50 (S0 мил раствор исследуемого образца смешивали с 3920 мкл раствора разбавителя) при помощи автоматического дилютора. Изменение объема среды растворения и количества определяемого вещества при каждом отборе пробы учитывали при расчете результатов.
Оптическая плотность растворов метформнна гидрохлорида при рН 1.2 (ИЖС) и рН 1.0 (0.1 М кислота хлористоводородная) незначительна, в связи с этим для спектрофотометри и изменяли рН с 1 - 1.2 до 4.5 - 5.0 посредством добавления ИКС в качестве раствора разбавителя. Изменение объема среды растворения и количества определяемого вещества при каждом отборе пробы учитывали при расчете результатов. Оптическую плотность полученных растворов измеряли на спектрофотометре при длине волны 233 нм.
Параллельно измеряли оптическую плотность раствора РСО метформина г/х. В качестве раствора сравнения использовали смесь ИЖС и ИКС в соотношении I /50. Приготовление раствора РСО мг метформнна гидрохлорида (точная навеска) помещали в мерную колбу вместимостью 50 мл. растворяли в ИЖС и доводили объем раствора до метки ИЖС. 2 мл полученного раствора переносили в мерную колбу вместимостью 100 мл и доводили объем до метки ИКС.
Оптическую плотность полученных растворов измеряли методом прямой спектрофотометрни при длине волны 233 нм. Результаты теста -Растворение" для таблеток Glucophag XR представлены в табл. 5.11 и нарис 5.11.
Профили высвобождения метформинв г/х из таблеток GlucopKag XR в различных средах растворения Из результатов, представленных в табл. 5.11 и на рис. 5.11 видно, что на высвобождение метформина г/х из таблетированной лекарственной формы -Glucophae XR не оказывает существенного влиянии среда растворения, то есть значения рН и мольная концентрация раствора при рН среды растворении 1.0 - 6.8. Дня определения эффекта сравнивали оптические плотности растворов образцов плацебо, полученных из теста "Растворение" с оптической плотностью раствора РСО Тесты растворение проводили в условиях метода описанных выше. В качестве среды растворения использовали три основные среды со значениями рН характерными для желудочно-кишечного тракта: ИЖС при рН 1.2 (рис. 5.12); ИКС при рН 6.8 (рис 5.14); Ацетатный буфер (0.022 М) при рН 4.5 (рис 5.13) и 0.1 М раствор кислоты хлористоводородной {рис. 5.15).
Для оценки эффекта пролонгации сравнивали профили высвобождения ЛВ из ГРТ в средах растворения моделирующих различные отделы ЖКТ і голодания и сытости. Среды растворения, использованные представлены в табл. 5.12.
