Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1 СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ИССЛЕДОВАНИЙ ЛЕКАРСТВЕННЫХ И ПАРАФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ СРЕДСТВ С СОЛЯМИ КАЛЬЦИЯ 10
1.1. Общая характеристика лекарственных и парафармацевтических средств с солями кальция 10
1.2. Роль кальция в организме 15
1.3. Особенности состава, производства и применения шипучих и диспергируемых таблеток 23
ГЛАВА 2 ОБЪЕКТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 33
2.1. Характеристика объектов 33
2.2. Методы исследования 35
2.2.1. Технологические методы исследования 36
2.2.2. Физико-химические методы анализа -...44
2.2.3. Биологические методы исследования 47
2.2.4. Методы изучения фармацевтической доступности 50
2.2.5. Математический анализ результатов 51
ГЛАВА 3 ОТДЕЛЬНЫЕ МАРКЕТИНГОВЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ АССОРТИМЕНТА ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ И ПАРАФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ СРЕДСТВ, СОДЕРЖАЩИХ КАЛЬЦИЙ..52
3.1. Контент-анализ справочной литературы 52
3.2. Анализ полноты ассортимента лекарственных и парафармацевтических препаратов, содержащих кальций в аптеках г. Якутска и Якутии 64
ГЛАВА 4 РАЗРАБОТКА СОСТАВА И ТЕХНОЛОГИИ ШИПУЧИХ ТАБЛЕТОК, СОДЕРЖАЩИХ МОРСКОЙ КАЛЬЦИЙ И ВИТАМИН Д3... 68
4.1. Определение физико-химических и технологических показателей субстанции «морской кальций» 68
4.2. Выбор состава основных и вспомогательных веществ 70
4.3. Разработка технологической схемы получения шипучих диспергируемых таблеток с кальция карбонатом и витаминами 79
ГЛАВА 5 РАЗРАБОТКА НОРМ КАЧЕСТВА ШИПУЧИХ ТАБЛЕТОК С КАЛЬЦИЯ КАРБОНАТОМ И ВИТАМИНАМИ 87
5.1. Определение основных показателей качества 87
5.2. Качественные реакции 88
5.3. Разработка способов количественного определения и установление срока годности 91
5.3.1. Определение витамина Дз 91
5.3.2. Определение кальция карбоната 92
5.3.3. Определение кислоты аскорбиновой 96
5.3.4. Определение кислото-нейтрализующей емкости 97
ГЛАВА 6 ИЗУЧЕНИЕ ФАРМАКОБИОЛОГИЧЕСКИХ АСПЕКТОВ ДЕЙСТВИЯ ШИПУЧИХ ТАБЛЕТОК С КАЛЬЦИЯ КАРБОНАТОМ И ВИТАМИНАМИ 102
6.1. Биологические исследования на модели Paramecium caudatum 102
6.2. Изучение сравнительной биологической доступности шипучих и традиционных таблеток с кальция карбонатом и витаминами 106
ОБЩИЕ ВЫВОДЫ 112
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 115
- Общая характеристика лекарственных и парафармацевтических средств с солями кальция
- Характеристика объектов
- Контент-анализ справочной литературы
Введение к работе
Актуальность темы. В настоящее время поиск и разработка эффективных лечебно-профилактических средств общеукрепляющего и иммуномодулирующего действия является актуальной задачей в связи с возрастанием числа заболеваний, вызванных влиянием неблагоприятных факторов внешней среды, усилением нервно-психических нагрузок и стрессовых ситуаций на фоне несбалансированного питания.
Более двух миллиардов людей по всему миру страдают от нехватки витаминов и минеральных компонентов, в том числе и прежде всего это относится к кальцию.
Недостаток кальция в организме приводит к замедлению роста у детей, к порозам костных тканей, и, как результат, к частым переломам, а также способствует ослаблению и даже нарушению сердечной деятельности.
Особенно это касается районов Крайнего Севера, где неблагоприятные условия внешней среды (низкая температура, полярная ночь) способствуют созданию дефицита макро- и микроэлементов, витаминов в организме, особенно у детей. Например, в Якутии чрезвычайно высока заболеваемость рахитом и остеопорозом, связанная с дефицитом витамина Д3 и ионов кальция.
Одним из методов профилактики и лечения этого состояния является фармакотерапевтический путь и использование соответствующих лекарственных и парафармацевтических средств.
На сегодняшний день имеется достаточно широкий ассортимент лекарственных и парафармацевтических композиций, содержащих кальций. Особую группу составляют лечебно-профилактические составы, выпускающиеся предприятием «Экомир» (г. Москва) под общим названием
«Морской кальций». Они содержат значительное количество кальция карбоната - 90 % и другие микроэлементы. Получается эта композиция из раковин моллюсков или гребешков, добытых в экологически чистых акваториях северных морей и считается выгодной в экономическом отношении, так как представляет собой продукт комплексной переработки природного сырья. Если проанализировать номенклатуру лекарственных и парафармацевтических средств, содержащих кальций, то можно отметить, что импортные композиции резко превалируют над отечественными. Это свидетельствует в пользу позиции, рекомендующей производить дальнейшие исследования в этом направлении, тем более что импортные лекарственные и парафармацевтические средства дороги, а отечественные уступают импортным по эффективности и органолептическим показателям, что немаловажно, особенно в детской практике. Поэтому вопрос о корригированных лекарственных формах кальция для создания наиболее комфортных условий приема этого средства, не случаен. Кроме того, в литературе часто упоминается, что соли кальция плохо всасываются при пероральном приеме, поэтому в качестве вспомогательных компонентов рекомендуется добавлять в традиционные составы лимонную кислоту и ее соли. Вопрос о наиболее приемлемых лекарственных формах кальцийсодержащих препаратов может решаться в пользу популярных в настоящее время шипучих таблеток, которые способны обеспечить быструю растворимость и высокую всасываемость действующих компонентов. К преимуществам шипучих таблеток следует отнести портативность, точность дозирования, возможность корригирования неприятных органолептических свойств лекарственных веществ. Среди кальцийсодержащих композиций особый интерес вызывают шипучие быстрорастворимые лекарственные формы (гранулы и таблетки): Кальций+С (Hendy Ltd, Болгария), Кальций (шип. таб. по 4,5 г Veelmann Prodaktion, Германия), Кальций СЕДИКО
шипучий, гранулы (Седико, Египет). Помимо обеспечения высокой биологической доступности, эти лекарственные средства обладают улучшенными вкусовыми свойствами и легко воспринимаются всеми возрастными группами. Поэтому вопрос о создании отечественного корригированного лекарственного средства, содержащего комплекс биоусвояемого кальция и микроэлементов с лимонной кислотой и витамином Дз в форме шипучих таблеток вполне актуален. Учитывая достоинства шипучих таблеток, а также возможность использования кальция карбоната совместно с цитратами, являющимися компонентами газообразующих смесей, представляло интерес разработать в этой форме состав и технологию комплексного лекарственного препарата, включающего композицию «морской кальций», витамин Д3 и аскорбиновую кислоту, провести оценку их качества и сравнительные фармакологические исследования.
Цель и задачи исследования. Целью настоящей работы является создание лекарственного средства в виде диспергируемых шипучих таблеток, содержащих комплекс карбоната кальция и витаминов С и Д3, их технологическое изучение и разработка для них основных показателей качества. Для конкретизации данной цели необходимо было решить следующие задачи:
провести анализ полноты ассортимента и потребности в лекарственных и парафармацевтических средствах, содержащих кальций в аптеках г. Якутска и районных центрах Якутии;
на основании физико-химических, технологических, биофармацевтических исследований провести выбор оптимальной композиции вспомогательных веществ и разработать состав и технологию производства шипучих таблеток кальция карбоната с витаминами;
разработать рациональную технологическую схему их производства;
предложить способы оценки качества разработанных таблеток;
выполнить скрининговые исследования для предложенных составов на модели Paramecium caudatum и провести сравнительное изучение адаптогенной активности на лабораторных животных;
на основании результатов проведенных исследований разработать НД на предложенные составы в виде ФСП, а также ТУ и ТИ.
Научная новизна и теоретическая значимость работы
Разработаны впервые шипучие диспергируемые таблетки, содержащие композицию кальция карбоната с витаминами С и Д3. Для неё выбраны вспомогательные вещества, обеспечивающие оптимальные технологические показатели и улучшенный вкус. Проведено пламеннофотометрическое определение основных макро- и микроэлементов. Для оценки физико-химических и технологических характеристик было использовано фракционирование композиции с оценкой фракций под микроскопом, что показало характер распределения частиц по их диаметру и подтвердила возможность использования данной композиции в составе шипучих диспергируемых таблеток. Для оценки седиментационной устойчивости получаемых суспензий диспергируемых таблеток предложено использовать нефелометрический метод. Полученные в процессе исследования результаты послужили основой создания такой лекарственной формы кальция карбоната, как шипучие диспергируемые таблетки. На основании комплекса проведенных исследований были показаны преимущества шипучих таблеток перед существующими, традиционными таблетками, выпускаемыми фирмой «Экомир» (г. Москва).
Практическая значимость результатов исследования заключается в разработке корригированного лекарственного препарата в виде композиции
биоусвояемого кальция и комплекса витаминов, предназначенной для коррекции нарушений опорно-двигательного аппарата и дефицита кальция у детей и людей пожилого возраста в районах Крайнего Севера. Осуществлен обоснованный выбор состава компонентов и технологии производства, разработана оптимальная технологическая схема производства и показана возможность внедрения и масштабирования предложенной технологии.
Разработаны методики качественного и количественного анализа основных компонентов лекарственного препарата, выбраны и обоснованы оптимальные условия и срок хранения. Проведены биологические и фармакологические исследования, подтверждающие назначение разработанной композиции.
Внедрение результатов исследования в практику
По результатам исследования разработан проект ФСП на шипучие таблетки с кальция карбонатом для предприятия ООО «Фармацевт», (г. Ростов на Дону) и составлены технические условия (ТУ 9318-027-72758518-07) для компании «МАГИ-ФАРМ» (г.Москва), а также технологическая инструкция, прошедшая апробацию на указанном предприятии (акт апробации от 14.05.2007г.) и на предприятии ОАО «ФАРМСТАНДАРТ-ЛЕКСРЕДСТВА), г.Курск, (акт апробации от 24.09.2007г.). Основные положения, выносимые на защиту:
Результаты исследований физико-химических и технологических свойств предложенной композиции с кальцием карбонатом и витаминами Си Дз;
Особенности выбора состава основных и вспомогательных веществ для шипучих диспергируемых таблеток «морского кальция»;
Результаты технологических и био фармацевтических исследований таблеток.
Итоги определения норм качества и срока годности шипучих таблеток для включения в НД;
Данные сравнительных фармакологических исследований по изучению биологической доступности кальция карбоната из шипучих и традиционных таблеток.
Апробация и публикация результатов исследования
Основные положения диссертационной работы доложены на 60-ой и 61-й региональных конференциях по фармации, фармакологии и подготовке кадров (г. Пятигорск, 2006, 2007г.), на Всероссийской научно-практической конференции «Современные принципы и технологии разработки лекарственных средств» (28.02-1.03.2006, г. Москва).
По теме диссертации опубликовано 6 научных работ, в которых отражено основное содержание диссертации, в том числе 1 работа в издании, рекомендованном ВАК.
Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук
Диссертация выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ Пятигорской государственной фармацевтической академии (№ гос. регистрации 01960009192).
Объем и структура диссертации
Диссертационная работа изложена на 132 страницах машинописного текста, содержит 34 таблицы, 11 рисунков, состоит из «Введения», обзора литературы (1 глава), 1 главы, посвященной объектам и методам исследований, 4 глав собственных исследований, общих выводов, списка литературы и приложения (55 стр.). Список литературы включает 155 источников, в том числе 23 иностранных.
Общая характеристика лекарственных и парафармацевтических средств с солями кальция
В последние 15-20 лет значительно возросло число заболеваний, связанных с ослаблением естественной сопротивляемости организма под влиянием неблагоприятных факторов внешней среды, а также возрастанием нервно-психических нагрузок и стрессовых ситуаций на фоне несбалансированного и нерационального питания. Причиной этому является значительное повышение темпа жизни, социальные проблемы, информационный всплеск, ухудшение экологии, появление синтетических добавок к пище и отказ от традиционных продуктов питания, воздействие различных видов излучения (электромагнитного, радиационного и др.) и многое другое. В связи с этим продолжительность жизни продолжает сокращаться, хотя номенклатура лекарств в аптеках возросла в несколько десятков раз. Каков выход из этой ситуации? Его нужно искать не в современных лекарствах, хотя в острый период болезни без них не обойтись, а находить способы предотвратить появление самих болезней. По мнению древних китайцев глупо рыть колодец, когда хочется пить или ковать оружие, когда начинается война. Необходимость биокоррекции с помощью биологически активных добавок к пище на современном этапе доказывается многими ведущими фармакологами мира. БАД, как концентраты натуральных биологически активных веществ, могут включаться в состав
пищевых продуктов или напитков, обогащая их эссенциальными (незаменимыми) пищевыми веществами (высокоценными в биологическом отношении белками или отдельными аминокислотами и их комплексами, жирными кислотами, витаминами, минеральными веществами и микроэлементами и др.), а также некоторыми регуляторами физиологических функций отдельных органов и систем организма человека [15,45]. По данным института питания РАМН биологически активные препараты ежедневно принимает не более 3% населения России, в то время как в Европе их принимает не менее 50% населения, в США их регулярно используют более 100 млн. человек [6, 24].
Анализ данных многочисленных исследований, проведенных в различных странах по изучению влияния на клеточный метаболизм многих субстратов клеточного дыхания, позволяют сделать вывод о том, что многообразные возможности для метаболической коррекции функционального состояния и повышения резистентности организма обеспечивают регуляторы энергетического обмена - адаптогены [23,24]. : Они показаны при ослаблении организма под влиянием различных неблагоприятных экзогенных и эндогенных факторов (курение более 10 j сигарет в день, принятие алкоголя более 100 мл в день, частые стрессы, избыточный вес, пожилой возраст, беременность и др.), а также при снижении общей иммунной защиты организма после перенесенных заболеваний [1, 11].
Понятие о биологически активных добавках к пище (БАД) возникло в пограничной области знаний между диетологией и фармакологией. Это новое научное и практическое направление получило название фармаконутрициология [20, 107]. За короткий срок проблема БАД в России пережила период от скептического отношения до признания специалистами и населением. Большая часть населения страны нуждается в коррекции
повседневного питания, насыщения организма эссенциальными макро- и микронутриентами, для профилактики, вспомогательного лечения и реабилитации при многих заболеваниях [28,49]. В эту группу средств входят фитопрепараты, некоторые гомеопатические препараты, комплексы витаминов и минералов. Однако термин БАД возник лишь в конце 80-х годов 20-го века; в 1994 году конгресс США утвердил законодательство в области БАД; в России правовая база по БАД развивается с 1992 года [14, 25, 37].
БАД не являются лекарственными средствами, хотя обладают широким спектром лечебно-профилактического действия. Они не входят в Реестр лекарственных средств. Для БАД создан специальный Федеральный реестр Минздрава РФ[117]. В отличие от лекарственных препаратов БАД не должны иметь серьезных побочных эффектов, а также содержать ядовитые, сильнодействующие и наркотические вещества, для их производства нельзя использовать сырье, не применяемое в питании или медицинской практике [72]. Основные различия между БАД и лекарственными средствами приведены в таблице 1.1 [89, 95,101].
Характеристика объектов
При разработке шипучих таблеток с кальция карбонатом и витаминами использовали порошок «Морской кальций», вспомогательные вещества, выпускаемые фармацевтической промышленностью и отвечающие всем требованиям НД (таблица 2.1). Порошок «Морской кальций» получают из отходов переработки морских продуктов: раковин моллюсков или гребешков, добытых в экологически чистых акваториях Белого моря и являющихся отходом переработки морепродуктов. Представляет собой мельчайший порошок серовато-белого цвета, солоноватого вкуса. Кроме карбоната кальция, составляющего более 90% субстанции, содержит комплекс макро- и микроэлементов. Выпускается ГУП «Гипрорыбфлот-Экос» согласно ТУ № 9265-025- 13190640-04, санитарно-эпидимиологическое заключение №77.99.03.926.Б.000142.06.04 от 14.06.2004г. Поставляется фирмой ООО «В-МИН». Премикс витаминный Н 30858 (РУ № 77.99.26.9.У.2650.3.06) содержит витамин D3 0,003%, кислоту аскорбиновую 30%, мальтодекстрин картофельный до 100%. Для выполнения настоящих исследований реализованы следующие методы: 1. Технологические: влажная грануляция с использованием соответствующего ассортимента вспомогательных веществ, обеспечивающих выполнение требований, предъявляемых к технологическим характеристикам шипучих таблеток (распадаемость, прочность, внешний вид, средняя масса и др.). В качестве таких веществ изучены несколько марок коллидонов (коллидон 25, 30, 90), а также пласдон S630, Колликут МАЕ 100Р и др. Для улучшения биодоступности и органолептических свойств таблеток использованы цитратная смесь и различные корригенты запаха и вкуса (ароматизаторы, подсластители), выбор которых проведен на основании оценочной шкалы, используемой в пищевой промышленности. 2. Биофармацевтические. В качестве основных критериев выбора вспомогательных веществ использованы тесты на растворимость in vitro. 3. Физико-химические. Изучение седиментационной устойчивости суспензий диспергируемых таблеток проводили нефелометрически на фотоэлектроколориметре КФК-2. С этой целью получали раствор-суспензию шипучих таблеток (1 таблетка в 100 мл воды), взвесь фильтровали, а осветленный раствор использовали в качестве раствора сравнения (кювета №1, толщина слоя 10 мм). В другую кювету немедленно помещали аналогичный раствор без фильтрования и определяли сравнительную экстинкцию растворов в видимой области спектра при 530 нм (зеленый светофильтр). При этом определяли время, в течение которого светопоглощение растворов выравнивалось. Критериальная оценка качества шипучих таблеток проведена по тестам: распадаемость, прочность на истирание, отклонения в средней массе, подлинность, количественное определение (комплексонометрия, спектрофотометрия). Все технологические процессы получения таблеток осуществляли на лабораторном и технологическом оборудовании: просев на ручных ситах, сушка в лабораторных шкафах, грануляцию на грануляторе ГР-1 или вручную, измельчение на мельнице РМ-1, таблетирование на таблетпрессе РТМ-12 . Все необходимые реологические, технологические и структурно-механические характеристики порошков определяли по известным методикам [83, 116]. Фракционно-дисперсный состав субстанций определяли ситовым методом . 100 г порошка просеивают через набор сит с диаметром отверстий 2; 1; 0,5; 0,25; 0,1 мм. Навеску порошка помещают на самое крупное верхнее сито и весь комплект сит встряхивают в течение 5 мин. Затем сита снимают по очереди одно за другим, каждое сито встряхивают над листом бумаги. Просеивание считается законченным, если количество материала, проходящего сквозь сито при дополнительном встряхивании в течение 1 мин. Составит по массе менее 1% материала, оставшегося на сите. Отсев добавляют на верхнее сито оставшегося комплекта сит. Остаток материала на сите взвешивают, выделяя таким образом фракции с размером частиц 2мм; 1 —2мм; 0,5 - 1мм; 0,25 - 0,5мм; 0,1 - 0,25мм и 0,1мм [5, 33].
Контент-анализ справочной литературы
В блоке маркетинговых исследований главным направлением является изучение ассортимента, его структуры и новизны, а также конкурентоспособности. Первым этапом изучения ассортимента ЛС является анализ номенклатуры кальциисодержащих препаратов, разрешённых для применения в пашей стране и имеющихся в наличии на рынке Якутии.
Контент-анализ справочной литературы был проведён по Регистру лекарственных средств (2007г.), Государственному Реестру лекарственных средств (2007г.), Справочнику Видаля (2008г.)[35,109], также использовался сайт Интернета www. Nutrifarm. Ru/herbs36.htm. При проведении контент-анализа учитывали международное наименование, область применения, страну и фирму-производителя. Всего в вышеуказанной справочной литературе зарегистрировано 38 наименований (таблица 3.1) [12,24].
Кроме указанных в таблице 3.1, зарегистрированы лекарственные и парафармацевтические средства, содержащие кальций растительного или животного происхождения: ламинария, акулий хрящ, яичная скорлупа, порошок пресноводного жемчуга, порошок створок мидии и т.д.
Лекарственные и парафармацевтические средства, содержащие кальций можно условно разделить на несколько подгрупп в зависимости от основных фармакологических свойств:
Средства, регулирующие обмен кальция Кальцемин, таблетки, покрытые оболочкой Калъций-Сандоз форте, таблетки шипучие
Колекальциферол+кальция карбонат. Витрум кальциум с витамином D, Идеос, Кальций-Бз Никомед, Кальцимакс+D, Натекаль D3. Таблетки, покрытые оболочкой, таблетки жевательные.
Аскорбиновая кислота + кальций. Кальций-С 1000 Сандоз, Кальций С, Лековит С-Са, Таксофит-витамин С + кальций. Таблетки шипучие. Кальцинова. Гранулят для приготовления раствора для приема внутрь. Кальция глюконат. Кальций-Сандоз. Таблетки, раствор для иньекций. Кальция карбонат. Аддитива кальций, Антацидные таблетки, Витакальцин, Гастривил, Калтрейт 600, Кальпримум, Кальцимакс, Упсавит кальций. Таблетки, таблетки для разжевывания. Кальция глицерофосфат. Таблетки.
Антацидные средства Кальция карбонат + магния карбонат. Ренни, Тамс. Таблетки жевательные. Кальция карбонат + магния гидроксид. Гастрик. Таблетки жевательные.
Антидот антагонистов фолиевой кислоты Кальция фолинат. Дализол, Кальциум Фолинат-Эбеве, Лейковорин кальция, Лейковорин-Тева, Санфицинат. Таблетки, капсулы, раствор для инъекций, лиофилизированное сухое вещество для инъекций.
Средства для лечения аллергических и воспалительных заболеваний Кальция хлорид. Раствор для инъекций.
Средства, применяющиеся при сердечно-сосудистых заболеваниях Кальция добезилат. Доксилек, Доксиум. Таблетки, капсулы.
Средства, применяющиеся при астенических состояниях Кальция глутамат. Эпилаптон. Таблетки, покрытые оболочкой.
Антикоагулянты Кальция гепаринат. Кальципарин. Раствор для инъекций.
Средства для регидрации при отравлении Кальция тринатрия пентетат. Пентацин. Раствор для инъекций. Лактасол. Раствор для инфузий.
Витамины Кальция пантотенет (витамин В5). Таблетки.
Кроме вышеперечисленных препаратов, кальций входит в состав различных минерально-витаминных комплеков.
