Содержание к диссертации
ПЕРЕЧЕНЬ УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ 6
ВВЕДЕНИЕ 7
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 14
1.1. БЕНТОНИТ 14
1.1.1. Специфические свойства Б 14
1.1.2. Применение бентонита в фармации и медицине 26
1.2. ЭФИРНЫЕ МАСЛА 32
1.2.1. Состав и характерные свойства ЭМ 32
1.2.1.1. Химический состав ЭМ ДМ 35
1.2.1.2. Химический состав ЭМ ИЗ 36
1.2.2. Применение ЭМ в фармации и медицине 37
ЗАКЛЮЧЕНИЕ 43
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ 44
Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 44
2.1. ОБЪЕКТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 44
2.1.1. Лекарственные и вспомогательные вещества 44
2.1.2. БТ 44
2.1.3. Сырье для получения ЭМ ДМ и ИЗ 45
2.2. МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 48
2.2.1. Определение гелеобразующей способности Б 48
2.2.2. Хроматографический метод изучения эфирных масел 48
2.2.3. Определение антимикробной активности ЭМ 49
2.2.4. Определение антиоксидантных свойств ЭМ 49
2.2.4.1. In vitro 49
2.2.4.2. In vivo 51
2.2.5. Определение острой токсичности ЭМ ДМ и ИЗ 51
2.2.6. Определение удельной поверхности ПГС - ЭМ ИЗ 52
2.2.7. Определение смачиваемость ПГС - ЭМ ИЗ 52
2.2.8. Определение фракционного состава ПГС - ЭМ ИЗ 54
2.2.9. Определение насыпной плотности ПГС - ЭМ ИЗ 54
2.2.10. Определение коэффициента сжатия ПГС - ЭМ ИЗ 55
2.2.11. Определение сыпучести и насыпной массы ПГС - ЭМ ИЗ 55
2.2.12. Определение слипаемости ПГС - ЭМ ИЗ 56
2.2.13. Определение прессуемости ПГС - ЭМ ИЗ 58
2.2.14. Определение силы выталкивания таблеток из матрицы 59
2.2.15. Определение рН водного извлечения мазевых основ и мази 59
2.2.16. Определение устойчивости и термостабильности мазевых основ и мази 60
2.2.17. Определение потерь в весе мазевых основ 60
2.2.18. Определение осмотических свойств мази 60
2.2.19. Определение реологических свойств мазевых основ и мази 61
2.2.20. Определение бактерицидной активности мази 61
2.2.20.1. Метод металлических цилиндров 61
2.2.20.2. Бактериальное заражение животных 62
2.2.21. Количественное определение ЭМ 62
РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ 64
Глава 3. ПОРОШОК «ГИЛИ СУЛТОН» 64
3.1. СТАНДАРТИЗАЦИЯ БЕНТОНИТА 64
3.1.1. Химический состав 64
3.1.2. Гранулометрический состав 68
3.1.3. Минеральный состав 69
3.1.4. Емкость обмена 72
3.1.5. Набухаемость и гелеобразующая способность 75
3.1.6. Эстетическая оценка 76
3.1.7. Стандарт Б Султанабадского месторождения 77
3.2. ТЕХНОЛОГИЯ ПОРОШКА «ГИЛИ СУЛТОН» 78
3.2.1. Стандартизация ПГС 80
3.2.2. Фармакологическая проверка ПГС 83
ВЫВОДЫ 84
Глава 4. ЭФИРНЫЕ МАСЛА ДУШИЦЫ МЕЛКОЦВЕТКОВОЙ И ИССОПА ЗЕРАВШАНСКОГО 85
4.1. СТАНДАРТИЗАЦИЯ ЭМ 85
4.1.1. Содержание ЭМ в ДМ и ИЗ 85
4.1.2. Физико-химические свойства ЭМ ДМ и ИЗ 88
4.1.3. Химический состав ЭМ ДМ и ИЗ 89
4.1.4. Стандарт ЭМ ДМ 92
4.1.5. Стандарт ЭМ ИЗ 94
4.2. СПЕЦИФИЧЕСКАЯ И ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ ЭМ ДМ и ИЗ 95
4.2.1. Антимикробная активность 95
4.2.2. Антиоксидантные свойства 97
4.2.3. Острая токсичность 100
4.3. ТЕХНОЛОГИЯ ЭМ ДМ И ИЗ 100
4.3.1. Технологическая схема и установка для получения ЭМ 102
4.3.2. Проверка трех серий ЭМ ДМ и ИЗ на соответствие стандартам 103
ВЫВОДЫ 104
Глава 5. ТАБЛЕТКИ «УШНОНДОРУ» 106
5.1. Сорбция масла ИЗ порошком «Гили султон» 106
5.2. Физико-химические и технологические характеристики ПГС, сорбировавшего ЭМ ИЗ 108
5.3. Технологическая схема производства таблеток «Ушнондору» 110
5.4. Изложение технологического процесса 111
5.5. Стандартизация таблеток «Ушнондору» 111
5.6. Специфическая активность и фармакологические свойства 115 ВЫВОДЫ 116
Глава 6. МАЗЬ «СУБИНАК» 118
6.1. ТЕХНОЛОГИЯ МАЗИ «СУБИНАК» 118
6.1.1. Мазевая основа 118
6.1.2. Оптимальная концентрация ЭМ ДМ для проявления антимикробной активности мази 124
6.1.3. Технологическая схема производства мази «Субинак» 126
6.1.4. Структурно-механические и технологические характеристики мази «Субинак» 126
6.1.5. Стандартизация мази «Субинак» 130
6.2. СПЕЦИФИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ МАЗИ «СУБИНАК» В ОПЫТАХ НА ЖИВОТНЫХ 132
6.2.1. Проверка антимикробной активности мази «Субинак» 132
6.2.2. Острая токсичность мази «Субинак» 134
6.3. ИССЛЕДОВАНИЕ СТАБИЛЬНОСТИ МАЗИ «СУБИНАК» И УСТАНОВЛЕНИЕ СРОКОВ ГОДНОСТИ ПРИ ЕЕ ХРАНЕНИЯ 135
6.3.1. Проверка антимикробной активности мази «Субинак» 135
6.3.2. Определение количественного содержания ЭМ ДМ в мази «Субинак» при хранении 137
6.3.3. Исследование структурно-механических свойств мази «Субинак» в процессе хранения 138
ВЫВОДЫ 140
ОБЩИЕ ВЫВОДЫ 142
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 144
Введение к работе
Актуальность проблемы. Вовлечение в круг действующих и вспомогательных веществ экономичных и доступных природных материалов для совершенствования старых и создания новых потенциальных лекарственных средств является одной из ведущих проблем современной фармации. В качестве действующих и вспомогательных веществ широкое применение может найти бентонит, комплекс ценных свойств которого определяет эффективность, безопасность и качество лекарств [122, 165, 211].
Разнообразное применение в фармации и медицине [4, 153, 159] нашли эфирные масла, проявляющие различные виды биологической активности [32, 119, 167]. Однако при создании лекарственных форм на основе ЭМ необходимо их стабилизировать для сохранения проявляемых ими различных видов активности [129, 175, 194]. Вспомогательные вещества для стабилизации ЭМ наряду с приданием им необходимых технологических свойств, должны оказывать существенное влияние на активность действующего вещества [65, 175]. В качестве такого вспомогательного вещества при создании лекарственных форм на основе ЭМ может быть использован Б.
Результаты ряда исследований, посвященных физико-химическим свойствам [76, 197], активности [6] и применению Б в фармацевтической и медицинской практике [108, 109, 215], указывают на возможность создания системы Б - ЭМ.
На территории Республики Таджикистан обнаружены 30 проявлений и месторождений различных по происхождению и минеральному составу глин [78], из которых в качестве действующего и вспомогательного вещества в фармации могут использоваться Б Микоянабадского, Султанабадского и месторождения Кыз-Имчек.
Глины Таджикистана имеют форму выдержанных (в отдельных случаях при мощности 25 - 40 м простирающихся до 10 - 15 км) пластообразных тел, залегание которых в большинстве случаев позволяет вести открытую разработку [48, 79].
В результате исследований химического и минерального составов, физико-химических свойств и технологических особенностей установлены экономичность и экологическая чистота Б Таджикистана [78, 198].
Цель исследования - создание лекарственных форм на основе бентонита и эфирных масел.
Для достижения этой цели решены следующие задачи:
изучить химический и минеральный состав, физико-химические свойства БТ для их применения в фармации в качестве действующих и вспомогательных веществ;
выделить ЭМ из душицы мелкоцветковой и иссопа зеравшанского, исследовать химический состав, биологическое и фармакологическое действие этих масел;
исследовать сорбцию ЭМ бентонитом и создать на основе этой системы таблетированное лекарственное средство;
разработать состав и технологию мази на основе ЭМ;
составить нормативную и производственную документацию на разработанные фармацевтические субстанции и лекарственные препараты.
Научная новизна и теоретическая значимость работы
Впервые научно обоснована целесообразность использования БТ и масел ДМ и ИЗ в фармацевтической технологии; разработаны и изучены составы, показана эффективность лекарственных форм на основе изученных веществ.
Научная новизна работы состоит в комплексном использовании отечественного минерального и растительного сырья для производства потенциальных лекарственных средств.
Полученные научные результаты могут быть использованы для создания других лекарственных форм при учете взаимодействия изученных Б и ЭМ.
Практическая значимость и внедрение результатов работы
Разработаны 4 фармацевтические субстанции и 2 лекарственные формы, из которых в опытно-промышленное производство внедрены: порошок «Гили султон» (ВФС 42TJ-0005-02), масло душицы мелкоцветковой (ВФС 42TJ-0004-02), масло иссопа зеравшанского (ВФС 42TJ-0007-03), таблетки «Ушнондору» (ВФС 42TJ-0017-03), мазь «Субинак» (ВФС 42TJ-0009-03).
По фармацевтическим субстанциям и лекарственным формам разработаны 10 (5 лабораторных и 5 опытно-промышленных) регламентов.
Результаты исследований внедрены в учебный процесс кафедры технологии лекарств в Таджикском государственном медицинском университете им. Абуали ибн Сино (акт внедрения от 17 апреля 2003 г.).
Апробация работы
Основные положения диссертационной работы доложены на II съезде фармацевтов Таджикистана (Душанбе, 1987); конференции, посвященной 10-летию фармацевтического факультета Таджикского государственного медицинского университета (ТГМУ) им. Абуали ибн Сино (Душанбе, 1991); I Международном конгрессе «Медицина и здоровье» (Душанбе, 1997); научно-теоретической конференции, посвященной 50-летию Таджикского государственного национального университета (Душанбе, 1998); конференции «Актуальные проблемы теоретической и практической медицины» (Душанбе, 1999); VII и VIII
Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2000, 2001); конференции, посвященной 60-летию образования ТГМУ им. Абуали ибн Сино (Душанбе, 2001); Республиканской конференции «Достижения в области химии и химической технологии» (Душанбе, 2002); Международной научной конференции «Экологические особенности биологического разнообразия» (Душанбе, 2002); Международной конференции «Вопросы сохранения и рационального использования растительного биоразнообразия Таджикистана» (Душанбе, 2002); Республиканской научной конференции «Актуальные проблемы производства лекарственных препаратов на основе местного сырья» (Душанбе, 2002); Республиканской научно-практической конференции «Современное состояние водных ресурсов Центральной Азии - проблемы и перспективы рационального использования» (Душанбе, 2003); научно-практической конференции с международным участием «Вода и здоровье человека» (Душанбе, 2003); III Республиканской научной конференции биохимиков РТ «Вклад биохимиков Таджикистана в развитие биологической науки» (Душанбе, 2003); I Международном конгрессе «Фитотерапия и народная медицина эпохи Авиценны» (Душанбе, 2004); Международной научно-практической конференции «Новое в эпизоотологии, диагностике и профилактике инфекционных и незаразных болезней птиц в промышленном птицеводстве (Санкт-Петербург -Ломоносов, 2004).
Положения, выносимые на защиту
1. Научно-методический подход к созданию лекарственных форм на основе Б и ЭМ.
2. Теоретическое и экспериментальное обоснование использования порошка «Гили Султон» (ПГС) в качестве вспомогательного, ЭМ ДМ и ИЗ - действующего вещества, системы ПГС - ЭМ в технологии лекарств.
3. Состав и технология таблеток на основе ЭМ ИЗ, сорбированного ПГС.
4. Состав и технология мази на основе ЭМ ДМ.
Конкретное участие автора в получении научных результатов
Все данные, приведенные в диссертации, получены при непосредственном участии автора на всех этапах исследования: постановки задач, разработки научно-методических подходов к их выполнению, набора первичного фактического материала, его статистической обработки и анализа, написания публикаций, разработки и оформления патентной, нормативной и технологической документации.
Публикации
По теме диссертации опубликованы 54 научные работы и 6 фармакопейных статей. Получено уведомление о положительном результате формальной экспертизы по заявке на изобретение «Средство, обладающее антибактериальной активностью» (№03000788 от 10 июня 2003 г.).
Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук
Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом НИР НЭПФЦ Минздрава РТ «Исследование лекарственного сырья местного происхождения и технология производства фармацевтических препаратов».
Объем и структура диссертации
Диссертационная работа изложена на 175 страницах, иллюстрирована 38 таблицами и 19 рисунками, содержит 20 формул; состоит из введения, обзора литературы, описания объектов и методов исследования, четырех глав экспериментальных исследований, общих
выводов, списка литературы, включающего 284 источника, в том числе 64 на иностранных языках, и приложения.
Во введении обоснована актуальность темы, сформулированы цель и задачи исследования, охарактеризованы научная новизна, теоретическая и практическая значимость работы, приведены положения, вынесенные на защиту, указаны доклады и публикации по теме диссертации.
В главе 1 рассмотрены структура, состав БТ и характер их взаимодействия со средой, химический состав и специфические свойства ЭМ. Приведены литературные данные по расширению области применения Б и ЭМ.
Глава 2 содержит данные по БТ и маслам ДМ и ИЗ, химическим, физико-химическим, технологическим, биофармацевтическим, микробиологическим, фармакологическим и математическим методам исследования.
В главе 3 представлены результаты изучения химического и минерального составов, физико-химических свойств БТ для их применения в фармации в качестве вспомогательных веществ; описана технология производства порошка «Гили султон» из Б Султанабадского месторождения, результаты стандартизации Б и ПГС.
В главе 4 изложены результаты исследования химического состава, биологического и фармакологического действия масел, выделенных из ДМ и ИЗ.
В главе 5 представлены материалы по изучению сорбции масла ИЗ порошком «Гили султон», физико-химических и технологических свойств этой системы, разработке состава и технологии, а также доклиническому изучению таблеток «Ушнондору».
Глава 6 посвящена разработке состава и технологии мази на основе масла ДМ, изучению биофармацевтических и фармакологических свойств этой мази.
В приложение включены материалы, подтверждающие внедрение результатов исследования в практику.
