Содержание к диссертации
Введение
I. Обзор литературы 11-43
1.1. Вспомогательное вещество, как составная часть системы понятий фармацевтической науки 11 -26
1.2. Проблема безопасности, эффективности и качества вспомогательных веществ, используемых для изготовления лекарственных средств 26-37
1.3. Особенности проблемы классификации вспомогательных веществ и их технологических функций 37-42
Выводы из главы 1 42-43
II. Создание национальной номенклатуры вспомогательных веществ 44-61
Выводы из главы II 61-62
III. Стандартизация вспомогательных веществ с позиции их безопасности 63-188
3.1. Дефиниция, производство и характеристика 67-87
3.2. Подтверждение подлинности 87-106
3.3. Проблема чистоты субстанции 106-130
3.3.1. Понятие чистоты субстанции 106-109
3.3.2. Виды примесей и подходы к их нормированию 109-130
3.3.2.1. Химические примеси 113-127
3.3.2.2. Биологические примеси 127-130
3.3.3. Методики определения примесей и их гармонизация... 130-144
3.4. Количественное определение вспомогательных веществ... 144-170
3.5. Методологический подход к стандартизации вспомогательных веществ 170-188
Выводы из главы III 188-189
IV. Систематизация технологических функций вспомогательных веществ 190-259
4.1. Технологические функции вспомогательных веществ, обеспечивающие эффективность лекарственного препарата и субстанции 192-203
4.1.1. Обеспечение необходимой концентрации лекарственного вещества в субстанции или лекарственной форме 192-197
4.1.2. Модификаторы биодоступности лекарственного вещества из лекарственной формы 197-203
4.2. Увеличение срока годности или обеспечение стабильности лекарственного препарата и субстанции 203-222
4.2.1. Стабилизаторы химической структуры лекарственного или вспомогательного вещества в субстанции и лекарственной форме 205-209
4.2.2. Протекторы микробной порчи субстанции или лекарственного препарата 209-212
4.2.3. Стабилизаторы агрегативного состояния и равномерного распределения лекарственного или вспомогательного вещества в субстанции и дозированной форме 212-221
4.3. Корригирование внешнего вида, органолептических
свойств лекарственного препарата и его физиологической
комфортности 222-230
4.3.1. Корригенты внешнего вида лекарственного препарата.. 222-225
4.3.2. Корригенты запаха и вкуса лекарственного препарата.. 225-228
4.3.3. Корригенты свойств лекарственной формы, обеспечивающие её физиологическую комфортность 228-230
4.4. Функции вспомогательных веществ, используемые для облегчения и ускорения технологического процесса изготовления лекарственного препарата 230-258
Выводы из главы IV 258-259
Общие выводы 260-261
Список литературы 262-312
- Дефиниция, производство и характеристика
- Технологические функции вспомогательных веществ, обеспечивающие эффективность лекарственного препарата и субстанции
- Стабилизаторы агрегативного состояния и равномерного распределения лекарственного или вспомогательного вещества в субстанции и дозированной форме
Введение к работе
Основная характеристика лекарственного препарата, определяющая его применение в медицинской практике, складывается из трех составляющих: безопасность, эффективность и качество (ICH). Роль вспомогательных веществ в обеспечении этих свойств препаратов в настоящее время велика, поскольку их применение позволяет существенно расширить ассортимент лекарственных средств с различной заданной степенью биодоступности.
Долгое время вспомогательные вещества считались безопасными. Однако появившиеся в последние годы в научной печати публикации заставили пересмотреть их роль в обеспечении безопасности и эффективности лекарственного средства (Golightly L.K., 1988г.; Weiner М, 1989г.; Wong Y.I., 1993г.; Osterberg R.E, 2003г.; Pifferi G., Restani P., 2003г. и др.).
В настоящее время в мире при производстве лекарственных препаратов используется более 500 наименований вспомогательных веществ и еще больше их смесей. Большая часть из них включена в национальные и межнациональные фармакопеи (Eur.Ph., Br.Ph., USP, JP) или национальные справочники (Physician's Desk Reference, Vidal, Rote Liste, Fiedler Encyclopedia of Excipients, Japanese Pharmaceutical Excipi-ents, Handbook of Pharmaceutical Excipients, Inactive Ingredients Guide's of the FDA и другие). Разработаны и действуют национальные и межнациональные руководства по регулированию производства, дистрибуции и качества вспомогательных веществ на фармацевтических рынках зарубежных стран.
В Реестр лекарственных средств Российской Федерации включено только 63 наименования вспомогательных вещества, при этом часть из них давно не применяется при производстве лекарственных препаратов. В России отсутствует национальная номенклатура вспомогательных веществ, не всегда определены требования к их качеству и контролю, не разработан порядок их регулирования и обращения на фармацевтическом рынке.
Международные фармацевтические организации (ICH, IPEC, FDA) предложили отнести вспомогательные вещества наряду с фармацевтическими субстанциями к особой градации веществ «для фармацевтического применения» и контроль их качества осуществлять по соответствующим фармакопейным статьям. В настоящее время между ведущими фармакопеями осуществляется гармонизация требований к качеству вспомогательных веществ.
В России до сих пор большая часть вспомогательных веществ контролируется по ГОСТ и ТУ, в которых, как правило, отсутствует указание о возможности применения данного вещества в фармацевтической практике. В последнее время в производстве отечественных лекарственных препаратов часто используются вспомогательные вещества, не имеющие отечественных стандартов качества. Кроме того, отсутствуют методологические принципы их стандартизации.
К вспомогательным веществам относятся различные классы веществ, общим для которых является обеспечение определенных технологических функций при изготовлении лекарственного препарата. Одним из требований к составу лекарственного препарата является функциональная обоснованность применения вспомогательных веществ (ICH, ЕС, FDA). Эмпирический подход, используемый для характеристики технологических функций вспомогательных веществ, привел к тому, что в разных странах используются разные термины для обозначения одной и той же функции и наоборот, один термин применяется для обозначения разных механизмов действия веществ. Отсутствие систематизации вышеуказанных функций является существенным препятствием в обосновании применения вспомогательных веществ в составе лекарственного средства.
Таким образом, изучение качества вспомогательных веществ и их стандартизация являются актуальной проблемой фармацевтической науки на современном этапе её развития. Проблема эта многогранна и требует поэтапного решения. На первом этапе, с нашей точки зрения, необходимо разработать национальную номенклатуру вспомогательных веществ для фармацевтического применения, разработать методологию
их стандартизации и провести систематизацию технологических функций.
Цель и задачи исследования.
Целью данного исследования является разработка методологического подхода создания национальной номенклатуры вспомогательных веществ для фармацевтического применения, методологических основ стандартизации данной группы веществ, а также систематизация их технологических функций.
Для решения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:
изучить проблему создания национальной номенклатуры вспомогательных веществ в разных странах для разработки формы национальной номенклатуры и критериев выбора вспомогательных веществ;
изучить отечественные и международные требования к качеству вспомогательных веществ, обеспечивающие их безопасность, выработать методологический подход к их стандартизации и на примере ряда вспомогательных веществ показать возможность его применения;
оценить технологические функции вспомогательных веществ в составе лекарственных средств и провести их систематизацию.
Научная новизна и теоретическая значимость работы.
Предложена новая дефиниция термина «вспомогательное вещество», которая отражает современную роль указанной группы веществ в системе производства субстанций и лекарственных препаратов.
Показана необходимость разработки национальной номенклатуры вспомогательных веществ и предложен методологический подход к её созданию.
Сформулирована трехуровневая система стандартизации субстанций, характерная для рыночной системы развития экономики страны. Предложены и обоснованы требования к качеству вспомогательных веществ и фармацевтических субстанций на каждом уровне их стандартизации.
Предложен методологический подход разработки фармакопейных стандартов качества на вспомогательные вещества, гармонизированных
с требованиями зарубежных фармакопеи. Обоснована возможность использования стандартизации субстанций по вертикали при разработке на них фармакопейных стандартов качества.
Изучены фармакопейные методики определения примесей в лекарственных средствах и предложена методология их гармонизации, правильность которой продемонстрирована на примере разработки двух проектов ОФС «Испытание на соли железа» и «Испытание на соли тяжелых металлов».
Предложена методология гармонизации методик количественного определения субстанций на основе процедуры валидации. Впервые использована линия тренда для определения правильности методик количественного определения.
Проведена систематизация технологических функций вспомогательных веществ с целью приближения их к механизму действия веществ.
Практическая значимость работы.
Результаты исследования использованы при подготовке:
национальной номенклатуры вспомогательных веществ, рекомендованных к применению при изготовлении лекарственных средств на территории Российской Федерации;
25 фармакопейных статей на вспомогательные вещества;
2 проектов общих фармакопейных статьей («Испытание на соли железа» и «Испытание на соли тяжелых металлов»);
классификации технологических функций вспомогательных веществ в составе лекарственных препаратов и субстанций.
Разработанная национальная номенклатура вспомогательных веществ позволит расширить перечень указанных веществ, используемых для изготовления лекарственных препаратов на территории Российской Федерации, и должна способствовать появлению более эффективных и безопасных лекарственных препаратов.
Положения, выносимые на защиту:
- методология создания национальной номенклатуры вспомога
тельных веществ, рекомендованных к применению при изготовлении
лекарственных препаратов на территории Российской Федерации;
системный подход к оценке качества вспомогательных веществ, позволяющий обеспечить их безопасное и эффективное применение в составе лекарственных средств;
систематизация технологических функций вспомогательных веществ.
Апробация работы.
Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на X Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2002 г.), межвузовской научно-практической конференции «Вузы и регион» (Пермь, 2002 г., 2003 г.), конференции «Актуальные вопросы экспертизы и регистрации лекарственных средств» (Москва, 2003 г.), международной конференции «Вспомогательные вещества в фармации» (Москва, 2004 г.), II Всероссийский съезд фармацевтических работников (Сочи, 2005 г.), «ФармМедОбращение 2005» (Москва, 2005 г.), научной конференции ПГФА (Пятигорск, 2006 г.), научно-практическая конференция ФГУ «НЦЭСМП» «Современные методы стандартизации и контроля качества лекарственных средств» (Москва, 2006 г.).
Публикации.
По материалам диссертации опубликовано 64 работы.
Связь исследований с проблемным планом фармацевтических наук. Диссертация выполнена в соответствии с комплексной темой ИКЛС ФГУ «НЦ ЭСМП» «Анализ и стандартизация вспомогательных веществ».
Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 312 страницах машинописного текста (без приложения) и состоит из введения, обзора литературы, 3-х глав собственных исследований, общих выводов и списка литературы. Диссертационная работа проиллюстрирована 29 таблицами и 18 рисунками. Список литературы включает 448 источников.
Дефиниция, производство и характеристика
Раздел дефиниция предназначен для четкого определения стандартизуемого вещества, в нем приводится его название, структурная и эмпирическая формулы, брутто-формула, молекулярная масса. Содержание данного раздела согласуется с разделами 1-4, приведенными в ОСТ [120].
Известно, что многие субстанции, особенно вспомогательные вещества, выпускаются на фармацевтический рынок под разными названиями: глюкоза и декстроза; вазелиновое масло, жидкий парафин или минеральное масло; полиоксиэтилена сорбитанмонолаурат, твин 20 или полисорбат 20 и другие. Структурная формула, брутто-формула и молекулярная масса вещества позволяют четко идентифицировать эти вещества, независимо от приведенного названия.
Однако не все вспомогательные вещества имеют однозначную установленную структуру. В этом случае для них должны быть указаны составные части и/или способ получения (например, агар, алюминия моностеарат, аттапульгит, крахмал, ланолин и другие вещества).
В четвертом издании Eur.Ph. изменена политика в отношении гидратов: в названии субстанций должна быть отражена степень гидратации независимо от того, какое количество гидратов данного вещества существует на фармацевтическом рынке. В предыдущих изданиях фармакопеи степень гидратации отражалась в названии только тех субстанций, которые имели разные степени гидратации (например, натрия сульфит безводный и натрия сульфит семиводный). Это правило применяется пока только к новым субстанциям с тем, чтобы не внести путаницу в существующие названия субстанций [267].
В этом же разделе в отечественных и зарубежных фармакопейных статьях приведены нормы содержания вещества в субстанции, что также позволяет идентифицировать и различить субстанции, например, концентрированные кислоты или щелочи и их растворы, глицерин и 85 % раствор глицерина.
В отличие от отечественных фармакопейных статей в зарубежные статьи включается информация о производстве субстанции. Источником получения субстанций может быть сырье растительного, животного или минерального происхождения. Они могут быть получены синтетическим, биохимическим или микробиологическим путем, ме -69 тодом экстракции или извлечения из сырья [272, 273, 296]. Например, аскорбиновую кислоту в начале XX получали только из животного сырья, позже - из растительного сырья, а в настоящее время - на рынке имеет обращение аскорбиновая кислота, полученная путем химического и микробиологического синтеза [49].
Источниками получения глицерина могут быть животное или растительное сырье или он может быть синтезирован химическим путем [296].
В фармацевтическом производстве используется крахмал, полученный из разного растительного сырья: рисовый, кукурузный, пшеничный, картофельный и маниоковый. Все указанные виды крахмалов имеют одинаковую химическую структуру, но различаются по технологическим свойствам. Так установлено, что рисовый крахмал лучше прессуется, чем другие виды крахмалов, поэтому обладает преимуществами при изготовлении таблеток прямым прессованием, но текучесть его значительно хуже, чем у других указанных видов крахмала [324].
В USP включены два вида пектина: растительного происхождения (пектин) и полученный синтетическим путем (синтетический пектин) [430].
Очевидно, что источник получения вещества должен быть включен в его название и/или зафиксирован в соответствующем разделе статьи, но, к сожалению, данный аспект качества субстанций не всегда находит отражение в отечественных нормативных документах. Данное требование реализовано нами при разработке проектов ФС «Кремния диоксид коллоидный водный» и «Кремния диоксид коллоидный безводный» [162, 163].
Сегодня можно отметить изменение акцента ответственности за качество субстанции: ответственность несет не только производитель лекарственного препарата, то есть потребитель субстанции, но и её производитель. Это требование очень важно, так как многие примеси, кото -70 рые попадают в субстанцию из используемого для её изготовления сырья и представляют опасность для человека, не всегда могут быть определены в готовом продукте. Оно является отражением позиции государства в отношении безопасности субстанции, поэтому должно быть включено в фармакопейную статью.
Примером этого является тальк. В том случае, если тальк получен из депозитов, которые содержат связанные асбесты, он не должен быть использован в производстве лекарственных препаратов, о чем имеется указание в соответствующих зарубежных монографиях на тальк [228, 267]. Изготовитель талька несет ответственность за его испытание на амфиболы и серпентины и отсутствие в нем асбестов. Указанное требование было также включено нами в проекте ФС «Тальк» [161].
В связи с недавними событиями в животноводстве и птицеводстве сегодня рассматривается вопрос об ограничении животного сырья, как источника производства субстанций. В том случае, если субстанция может быть получена только из животного сырья, в нормативном документе на неё должна быть включена информация об этом и гарантия производителя субстанции о том, что используемые животные были здоровы [228, 267].
Очевидно, что растительное сырье, используемое для изготовления субстанций, также должно быть проконтролировано на отсутствие в нем пестицидов и радиоактивности [267]. К сожалению, сегодня в документах отсутствует какая-либо информация об отношении к использованию геномодифицированного сырья для изготовления субстанций.
Как было показано в обзоре литературы (раздел 1.1.) в состав простых субстанций, содержащих лабильные вещества, могут быть введены стабилизаторы химической структуры или консерванты. О возможности использования стабилизаторов в составе субстанции должно быть оговорено в фармакопейной статье, а в статье предприятия-изготовителя они должны быть четко указаны.
Решение проблемы указания вспомогательных веществ в составе композиционных субстанций (раздел 1.1.) осложнено тем, что они очень часто составляют коммерческую тайну предприятия и входят в понятие «ноу-хау». Однако многие носители, используемые в составе указанных субстанций, имеют ограничения в применении в составе лекарственных форм. Например, р-циклодекстрин, часто входящий в состав комплексов включения [222, 271, 279, 296], не должен использоваться для изготовления парентеральных лекарственных форм, так как при указанном пути введения он является очень токсичным и может привести пациента к летальному исходу. В этом случае в статье производителя субстанции необходимо указать носитель, поскольку он может оказаться небезопасным для организма человека в составе определенных лекарственных форм, или ограничить применение данной субстанции.
В раздел «Характеристика» включены описание внешнего вида и растворимость субстанции, склонность её к полиморфным модификациям, отношение к воздействию воздуха и света, указание на гигроскопичность или выветриваемость, плавление с разложением и т.д.
Этот раздел имеется как в зарубежных, так и в отечественных фармакопейных статьях, однако между ними существует различие в оценке значимости включенных в него показателей качества. По этой причине этот раздел представляет определенную сложность в плане гармонизации требований к качеству субстанций, в том числе и вспомогательных веществ.
Внешний вид субстанции, её растворимость и полиморфизм взаимосвязаны и определяющим в них является полиморфная модификация субстанции, разрешенная к применению в фармацевтической практике.
Впервые явление полиморфизма веществ отметил в 1788 г. немецкий химик М.Г.Клапорт, но тогда изменение физических характеристик веществ считалось редкой игрой природы [127]. С тех пор были проведены многочисленные исследования, особенно за последние сорок лет, и сегодня насчитывается более 10000 органических полиморфных соединений. По мнению Мак-Кроуна У. каждое соединение имеет различные полиморфные модификации и число модификаций, выявленных для данного соединения, является вопросом времени и применения аналитических средств исследования [127]. Vippagunta S.R., Brittain H.G., Grant D.J. и другие ученые утверждают, что современные достижения в компьютерной технологии позволяют предсказать возможные полиморфные модификации лекарственных веществ, исходя из структуры их молекул, а чувствительные аналитические методы позволяют понять природу полиморфизма и охарактеризовать различные кристаллические формы лекарственного вещества в лекарственной форме [229, 432]. Действительно склонность к полиморфизму выявлена более чем у 70 % лекарственных веществ [127], но, несмотря на это, он до сих пор считается малоизученным вопросом [398].
Технологические функции вспомогательных веществ, обеспечивающие эффективность лекарственного препарата и субстанции
Как было показано в обзоре литературы, функциональное назначение применения вспомогательных веществ является одним из критериев безопасности и эффективности лекарственного средства на протяжении всего его срока годности.
Исходя из назначения вспомогательных веществ (глава 1.1.), можно дать следующее определение технологической функции: это функция, которую выполняет вспомогательное вещество при изготовлении и хранении субстанции или лекарственной формы.
Одной из нерешенных задач в настоящее время является отсутствие общепринятой классификации технологических функций вспомогательных веществ. В учебной и научной литературе можно встретить описание некоторых элементов указанной систематизации. Однако отсутствие дефиниций терминов, используемых для обозначения технологических функций веществ, создает трудности в понимании их значений. В результате под одним и тем же термином подразумеваются разные механизмы действия вспомогательных веществ, и наоборот, разные термины используются для обозначения одного и того же механизма действия. Эмпирический подход, используемый в обозначении технологических функций веществ, также не способствует четкому обозначению механизма их действия [9, 39, 40, 42, 104, 122, 134, 136, 142, 143, 185].
В последнее время наблюдается интенсивное развитие технологии лекарственных средств, разработаны новые технологические приемы, результатом которых явилось создание новых видов субстанций и новых лекарственных препаратов. Все это потребовало введение в практи -191 ку вспомогательных веществ с новыми технологическими функциями [285].
В процессе перехода от эмпирического способа создания лекарственной формы к научному обоснованию состава лекарственного препарата пересматривался механизм действия известных и давно применяемых вспомогательных веществ, и сейчас ни у кого не вызывает сомнения тот факт, что технологические функции вспомогательных веществ связаны с их технологическими свойствами [307, 324]. По данному вопросу накопился большой материал, требующий систематизации. Решению обозначенной проблемы посвящена данная глава (суммированная информация представлена в таблице 29).
Основной целью приведенной в настоящей работе систематизации является разграничение терминов, используемых для обозначения технологических функций вспомогательных веществ, и максимальное приближение их к механизму действия веществ.
Для удобства систематизации технологических функций необходимо было разделить их в группы. Очевидно, что одна и та же функция вспомогательного вещества может быть размещена не в одну, а в несколько групп, поэтому данное разделение следует рассматривать в качестве вспомогательного механизма систематизации.
Известно, что основным назначением вспомогательных веществ является создание стабильных субстанции и лекарственного препарата с определенными внешними, органолептическими и биофармацевтическими свойствами, поэтому все технологические функции вспомогательных веществ можно разделить на 4 большие группы:
I. Обеспечивающие эффективность лекарственного препарата;
П. Увеличивающие срок годности лекарственного препарата или обеспечивающие его стабильность;
III. Корригирующие внешние, органолептические свойства лекарственного препарата и его физиологическую комфортность;
IV. Облегчающие и ускоряющие технологический процесс изготовления лекарственного препарата.
Нами была исключена группа формообразующих веществ, часто встречающаяся в учебной литературе, поскольку формообразование, как правило, есть результат совокупного действия нескольких вспомогательных веществ с разными технологическими функциями.
Стабилизаторы агрегативного состояния и равномерного распределения лекарственного или вспомогательного вещества в субстанции и дозированной форме
Стабильность агрегатной формы лекарственного препарата и субстанции является важным фактором их качества, но это понятие, в основном, нацелено на внешнее проявление физической стабильности дисперсной системы. Нас в большей степени интересует равномерность распределения лекарственного вещества в субстанции или дозированной форме.
Известно, что практически все лекарственные формы и субстанции относятся к дисперсным системам, и равномерное распределение в них лекарственного вещества может быть достигнуто использованием особых технологических приёмов и применением вспомогательных веществ с определенными технологическими функциями, которые зависят от вида дисперсной системы. Вспомогательные вещества являются обязательными компонентами данной системы, так как выполняют функцию стабилизаторов полученной дисперсности.
Равномерное распределение лекарственного вещества в лекарственной форме очень тесно связано с агрегатной устойчивостью4 данной дисперсной системы. Однако это не одно и тоже, что можно продемонстрировать на примере порошков. Известно, что результатами дестабилизации порошков, как дисперсных систем, являются процессы расслоения и слеживаемости. В первом случае в порошке будет нарушено равномерное распределение одного компонента в другом, во втором случае в монолите, полученном в результате слеживаемости порошка, его компоненты могут быть распределены равномерно, но масса порошка будет неудобна для выполнения дальнейших технологических процессов (расфасовка, таблетирование и т.д.).
В данном подразделе будут рассмотрены технологические функции вспомогательных веществ, которые обеспечивают стабильность равномерного распределения вещества в дисперсной системе, а технологические функции, направленные на препятствие слеживаемости — в разделе 4.4.
Очевидно, что технологические функции вспомогательных веществ зависят от вида дисперсной системы лекарственной формы, которую мы рассмотрим более подробно.
Суб ста 11 ции и дозированные формы в виде порошков
Известно, что порошками называются высококонцентрированные дисперсные системы, в которых дисперсной фазой являются твердые частицы, а дисперсной средой - воздух или другой газ (Т/Г) [43].
Причиной дестабилизации порошков являются процессы когезии, адгезии и аутогезии [43].
Когезия определяет связь между молекулами внутри тела в пределах одной фазы, т.е. прочность конденсированных тел и их способность противодействовать внешнему воздействию. Величина когезии определяет такую важную характеристику порошка, как его насыпную массу.
Известно, что насыпная масса - это масса порошка, который занимает единичный объем при свободном его заполнении (свободная упаковка частиц). Именно этот показатель качества сегодня широко используется для характеристики технологических свойств порошков [228, 267, 430]. Чем больше когезионные силы между частицами порошка, тем сильнее связь между ними и они хаотичнее распределены по объему формы и тем больше объем свободной упаковки и соответственно меньше насыпная масса. Если когезия мала, то малы силы сцепления, порошок лучше уплотняется под действием силы тяжести и объем свободной упаковки частиц оказывается небольшим.
Адгезия - явление соединения приведенных в контакт поверхностей конденсированных фаз, например, взаимодействие частиц порошка со стенками емкости, в которой они находятся, или поверхностью оборудования, используемого для фасовки или таблетирования порошка. Адгезия обуславливает прилипание, и чем она больше, тем сложнее бороться с прилипанием порошка к стенкам технологического оборудования.
Частным случаем адгезии является аутогезия - сцепление одинаковых по составу и строению частиц.
Аутогезия определяется, главным образом, природой и силой взаимодействия между частицами порошка. Основной вклад в это взаимодействие вносят межмолекулярное притяжение и электростатическое отталкивание.
Электростатическое отталкивание связано с появлением заряда на поверхности частиц при перемещении их друг относительно друга и соударений. Очевидно, чем больше точек соприкосновения частиц, тем больше поверхность контакта и меньше удельная поверхность. Например, считается, что для сферических частиц число точек контакта не превышает 12 [43].
Интенсификация процессов, протекающих на поверхности частиц порошка, зависит от удельной площадь межфазной поверхности (SyA), которая в свою очередь зависит от размера взаимодействующих частиц.
Результатом преимущества тех или иных сил взаимодействия будет либо расслоение, либо агрегирование порошка.
Критерием агрегируемости порошка служит критический размер частиц (do,Kp), при котором сила связи между частицами (FCB) становится равной силе тяжести. Для высокодисперсных порошков критический размер составляет около 100 мкм, для увлажненных порошков, в которых существенную роль играют капиллярные силы, значение do,Kp на порядок выше [43].
Уменьшение размера частиц ниже критического значения приводит к самопроизвольному образованию пространственных структур. Такие порошки являются связнодисперсными. Если диаметр частиц порошка гораздо больше d0,Kp, то такие порошки называются свободнодис-персными.
Поскольку в связнодисперсных порошках частицы сцеплены между собой, то система обладает некоторой структурой, которая сохраняется достаточно долго. В свободнодисперсных порошках частицы не связаны между собой и сопротивление сдвигу обусловлено только на -216 личием трения между ними. Очевидно, что свободнодисперсные порошки обладают более высокой текучестью, чем связнодисперсные. В таких порошках, состоящих из нескольких компонентов, частицы дисперсной фазы, особенно имеющие разный размер, при хранении могут расслаиваться.
Для предотвращения расслоения и равномерного распределения лекарственного или вспомогательного вещества в массе порошка (субстанции, дозированной форме) используется носитель (carrying agent), т.е. вещество, выполняющее функцию несущей фазы.
В качестве носителей используются вещества, различающиеся по своей химической природе. Свою функцию они выполняют за счет образования непрочных связей с молекулами лекарственного или другого вспомогательного вещества. Чаще всего носители используются при изготовлении композиционных субстанций (раздел 1.1.1).
В настоящее время можно выделить матричные, полимерные твердодисперсные, биорастворимые полимерные, липидные и неорганические носители.
В качестве матричных носителей используются натрия карбокси-метилцеллюлоза [141], натрия альгинат [141], агар [204], полисульфи-рованная смола [382], интерполимерный комплекс полиметакриловой кислоты и полиэтиленгликоля [30], сополимер акриловой кислоты [63] и Р-циклодекстин [11, 35, 81, 90, 212, 271, 403]. Матричные носители используются также в качестве основы для изготовления матричных таблеток с контролируемым высвобождением лекарственного вещества (в этом случае их называют гидрофильные матрицы) [30, 35, 81, 141, 204, 271, 293], комплексов включения [222, 271, 381, 403] или «соединения включения» [90] и микрокапсул [252]. Их, как правило, готовят простым смешением носителя и вещества или растворением обоих компонентов системы в подходящем растворителе [222,252,271].
В последнее время субстанции многих лекарственных веществ выпускаются на рынок в виде твердых дисперсий (дисперсия вещества в водорастворимом носителе), в которых в качестве носителя используются полиэтиленгликоль 4000 [352] или полиэтиленгликоль 1500 [84-86], поливинилпирролидон [249], гидроксипропилметилцеллюлоза [196], поливиниловый спирт [103, 354], сочетание поливинилового спирта с вшшлацетатом [354], фосфатидилхолина с лактозой [369], ме-тилцеллюлозы и карбоксивинилового полимера [369], окисленная целлюлоза [448] и другие вещества. Известно, по крайне мере, три способа приготовления твердых дисперсий: расплавление лекарственного вещества с носителем [312, 314, 352, 354, 399], растворение [249, 352, 369, 399, 448] и комбинирование растворения и расплавления [352, 399].
В составе наночастиц и микрочастиц функцию носителя выполняют биорастворимый полимер (biodegradable polymer): поли-(є-капролактон) [285] или глицериновые липиды (glyceride lipides): глицерина моностеарат, глицерина дистеарат, трипальмнтин, полоксамер 407 [397], компритол (compritol) [410].
В качестве неорганического носителя используются кальция силикат [306, 314], магния алюмосиликат, кремния диоксид [306].
