Введение к работе
Актуальность проблемы
Одной из наиболее актуальных медико-социальных проблем современной урологии является распространенность таких заболеваний, как рак предстательной железы (РПЖ) и доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ДГПЖ). РПЖ - одно из наиболее часто встречающихся злокачественных заболеваний у мужчин среднего и пожилого возраста (Трапезников Н.Н., Аксель Е.М.,1999).
В Европе ежегодно диагностируется 2,6 миллионов новых случаев рака, из которых РПЖ составляет 11%, а смертность от него достигает 9%.
В Российской федерации в течение года летальность с момента установления диагноза злокачественного образования предстательной железы составляет 19.9%, что свидетельствует о крайне низкой выявляемое заболевания на ранних стадиях (Аполихин О.И. и соавт, 2002).
В патогенезе РПЖ ключевую роль играют гормональные факторы (Каприн А. Д., и соавт., 2007).
В тоже время, этиопатогенез онкологических заболеваний связан с нарушениями в развитии иммунного ответа на опухолевые антигены (Торопова Н.Е., и соавт., 1995).
Снижение функционального состояния компонентов иммунитета определяется уже на начальных стадиях РПЖ и усиливается по мере прогрессирования заболевания (Топузов М.Э., и соавт.,2007). У больных РПЖ отмечается уменьшение антигензависимой активности Т-лимфоцитов и угнетение функций натуральных киллеров (NK-клеток).
Однако в настоящее время окончательно не определено, какие иммунологические показатели и как коррелируют со стадиями РПЖ (Торопова Н.Е., и соавт., 2007). У онкологических больных, в том числе у больных РПЖ, очень важна оценка функциональных характеристик и согласованности работы всех компонентов иммунной системы, так как
количественные показатели, особенно у больных локализованной формой РПЖ, могут быть не изменены (Ladanyi, А., 2004).
Такие методы лечения больных РПЖ как гормональная, лучевая и химиотерапия с одной стороны позволяют надеяться на достижение благоприятных результатов, с другой — усугубляют имеющуюся иммуно депрессию (Жумагазин Ж. Д., 1996), что свидетельствует об актуальности исследований по улучшению диагностики иммунологических нарушений для оптимизации лечения онкоурологических заболеваний (Авдошин В.П., и соавт. 2003).
В исследованиях последних лет обнаружена важная роль клеток-супрессоров и, в первую очередь регуляторных Т-лимфоцитов с фенотипом CD4CD25 в подавлении реакций специфического противоопухолевого иммунитета у онкологических больных (Wilke СМ. et al 2010). Эти же клетки могут иметь большое значение в подавлении клеточного иммунитета у больных РПЖ (Yokokawa J. et al. 2008, Miller A.M. et al. 2006).
В связи с этим целью настоящей работы явилась оценка состояния клеточного противоопухолевого иммунитета у больных раком предстательной железы.
Для достижения указанной цели были сформулированы следующие задачи:
Провести сравнительную оценку диагностической значимости неинвазивных методов обследования больных с подозрением на РПЖ.
Оценить состояние иммунного статуса пациентов с РПЖ, ДГПЖ в сравнении с пациентами контрольной группы.
Исследовать количество регуляторных Т-лимфоцитов с фенотипом CD4CD25 в периферической крови больных РПЖ, ДГПЖ и пациентов контрольной группы.
Исследовать количество, фенотип и продукцию Ифу лимфоцитами, после стимуляции дендритными клетками больных РПЖ в сравнении
со здоровыми добровольцами.
Изучить уровень продукции Ифу лимфоцитами, стимулированными дендритными клетками, в зависимости от содержания CD4CD25 лимфоцитов.
Оценить прогностическую значимость повышения содержания CD4CD25 лимфоцитов при РПЖ и ДГПЖ.
Научная новизна исследования
Впервые обнаружено статистически значимое повышение количества СБ4+СБ25+-лимфоцитов как при ДГПЖ, так и при РПЖ; при этом наиболее высокий уровень этих клеток наблюдался при РПЖ.
С использованием культуры лимфоцитов и ДК больных РПЖ и ЗД впервые показаны широкие индивидуальные различия в степени подавления клеточного иммунитета у больных РПЖ.
Впервые показано, что подавление иммунного ответа на опухолевые антигены у больных РПЖ определяется особенностями лимфоцитов больных РПЖ.
Впервые показано, что степень подавления клеточного иммунитета у больных РПЖ коррелирует с уровнем ПСА и степенью распространенности опухолевого процесса.
С использованием модельной клеточной системы впервые показано, что степень подавления клеточного иммунитета у больных РПЖ коррелирует с уровнем регуляторных Т- лимфоцитов CD4CD25 в периферической крови больных.
Практическая значимость работы
Обнаруженные индивидуальные различия в степени подавления клеточного иммунитета больных РПЖ и уровне регуляторных Т-лимфоцитов могут быть использованы для выбора персональных схем лечения больных РПЖ и для прогноза развития заболевания.
Повышение уровня регуляторных Т-лимфоцитов у больных ДГПЖ может быть использовано, как показатель возможного развития РПЖ на фоне
ДГПЖ, что требует более частого и пристального обследования таких больных для своевременной диагностики РПЖ.
Положения диссертации, выносимые на защиту:
1.Наиболее диагностически значимым неинвазивным методом выявления РПЖ является определение уровня ПСА сыворотки крови, его чувствительность составляет 71.6%. Чувствительность ТРУЗИ составляет 51.4%, а пальцевого ректального исследования - 26.3 %. 2.У пациентов с ДГПЖ выявлено статистически значимые изменения иммунного статуса, заключающиеся в снижении уровня CD8+ лимфоцитов и в увеличении иммунорегуляторного индекса.
3. У больных РПЖ и ДГПЖ обнаружено повышение количества
регуляторных Т-лимфоцитов с фенотипом CD4CD25 до 0.33 - 0.47% против
0.11% в контрольной группе, которое коррелирует с повышенным уровнем
ПСА и может служить отрицательным прогностическим признаком течения
заболевания.
4. В культуре лимфоцитов больных РПЖ после стимуляции ДК обнаружен
более низкий прирост количества клеток, чем у ЗД, более низкий уровень
СБ8+-клеток и подавление продукции ИФу лимфоцитами в ответ на
стимуляцию ДК.
5 Повышение содержания CD4+CD25+ Т-лимфоцитов приводит к подавлению клеточного противоопухолевого иммунитета, оцениваемого по продукции ИФу в модельной системе in vitro.
6. Повышенное содержание CD4CD25 Т- лимфоцитов при ДГПЖ и РПЖ может рассматриваться как отрицательный прогностический признак течения заболевания.
Апробация материалов диссертации Апробация диссертации состоялась на совместном заседании кафедры урологии и оперативной нефрологии РУДН с участием сотрудников I и II
урологических отделений ГКБ№ 29, 18 июня 2011 г. Материалы диссертации
были доложены и обсуждены на III Конгрессе Российского общества онкоурологов. 2-3 октября 2008г Москва; на объединённом иммунологическом форуме, Санкт-Петербург, 2008г; на VI Международной конференции "Молекулярная медицина и биобезопасность" 10-11 ноября 2009 г. Москва; на X Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения в многопрофильном лечебном учреждении», Санкт-Петербург 2011.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 5 научных работ, в том числе 3 работы в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки.
Объем и структура диссертации.
