Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы 10
1.1 Морфологические аспекты формирования дисплазии соединительной ткани, лабораторные маркеры 10
1.2 Основные гипотезы аритмогенеза при дисплазии соединительной ткани ... 15
1.3Некоторые изменения со стороны сердечно-сосудистой системы при физиологически протекающей беременности. 20
ГЛАВА 2. Характеристика клинического материала и методов исследования 24
2.1 Общая характеристика исследования 24
2.2 Методы исследования .27
2.2.1 Общее клиническое обследование .27
2.2.2 Суточное мониторирование электрокардиографии 28
2.2.3 Оценка вегетативного статуса .28
2.2.4 Эхокардиографическое исследование 31
2.2.5 Исследование концентрации карбокситерминальных телопептидов в сыворотке крови .32
2.2.6 Методика определения гомоцистеина в крови.. 33
2.2.7 Метод определение концентрации ионов магния в сыворотке крови 36
2.2.8 Методика исследования качества жизни 36
2.2.9 Статистическая обработка полученных результатов 38
ГЛАВА 3. Результаты клинического исследования беременных с дисплазией соединительной ткани 41
3.1 Особенности субъективного статуса беременных женщин с дисплазией соединительной ткани .41
3.2 Данные объективного обследования женщин с дисплазией соединительной ткани в первой половине беременности 46
ГЛАВА 4. Результаты инструментальных и лабораторных методов исследования у женщин с дисплазией соединительной ткани во время беременности 52
4.1 Результаты суточного мониторирования ЭКГ у беременных с дисплазией соединительной ткани .52
4.2 Особенности вегетативного статуса обследованных женщин 58
4.3 Кардиогемодинамика у женщин с дисплазией соединительной ткани во время беременности .66
4.4 Концентрация карбокситерминальных телопептидов коллагена I типа у беременных женщин с дисплазией соединительной ткани 69
4.5 Концентрация гомоцистеина в сыворотке крови беременных с дисплазией соединительной ткани 70
4.6 Содержание ионов магния в сыворотке крови женщин с дисплазией соединительной ткани во время беременности 72
4.7 Анализ качества жизни обследованных женщин 73
ГЛАВА 5. Оценка вклада клинических, лабораторных, инструментальных показателей в развитие аритмического синдрома у беременных женщин с дисплазией соединительной ткани .81
Глава 6. Обсуждение результатов исследования 91
Выводы 103
Практические рекомендации 105
Список сокращений 107
Список литературы 1
- Основные гипотезы аритмогенеза при дисплазии соединительной ткани
- Эхокардиографическое исследование
- Данные объективного обследования женщин с дисплазией соединительной ткани в первой половине беременности
- Концентрация карбокситерминальных телопептидов коллагена I типа у беременных женщин с дисплазией соединительной ткани
Основные гипотезы аритмогенеза при дисплазии соединительной ткани
Соединительная ткань отличается от любого другого типа ткани избытком внеклеточного матрикса (ВКМ) [44, 230]. Внеклеточный матрикс представляет собой сложную сеть, сформированную многочисленными структурными макромолекулами (протеогликанами, коллагенами, эластином) [44, 65]. Взаимодействуя друг с другом и с клетками, они поддерживают целостность тканей [28, 65]. Важнейшим элементом ВКМ является основное вещество, сформированное протеогликанами – растянутыми полипептидными цепями, соединенными с многочисленными полисахаридными молекулами глюкозаминогликанов [44,65]. Цепи протеогликанов прикрепляются к особому виду глюкозаминогликана – полимеру гиалуроновой кислоты, называемому гиалуронаном. Нити гиалуронана помогают скреплять структуру основного вещества в единое целое [65; 102]. Это препятствует сжатию и растяжению ВКМ, а также обеспечивает быструю диффузию питательных веществ и гормонов к клеткам соединительной ткани [102]. Гиалуронан синтезируется посредством гиалуронансинтетаз и деградируется посредством гиалуронидаз [102]. Гиалуронансинтетазы содержат ион магния в активном центре. Дефицит магния приводит к снижению активности гиалуронансинтетаз и, как следствие, к ухудшению механических свойств нитей гиалуронана в основном веществе внеклеточного матрикса [27, 28]. Протеогликаны и соответствующие гены классифицируются согласно глюкозаминовым цепям, основные типы включают хондроитинсульфат протеогликан и гепарансульфат протеогликан [44,102]. Эти протеогликаны включены в образование основной структуры геля. Мутации в хондроитинсульфат протеогликанах могут приводить к скелетной дисплазии. Генетические дефекты гепарансульфат протеогликана могут вызывать не только скелетную дисплазию, но и хроническую миотонию [27; 102]. Коллагеновые волокна придают соединительной ткани прочность и долговечность [65]. Коллагены – одни из наиболее обильных белков во ВКМ соединительной ткани [102]. В геноме человека около 50 генов, кодирующих различные виды коллагенов, продукты этих генов образуют более 20 типов коллагеновых волокон [62; 102]. Деградация коллагеновых волокон ВКМ производится посредством матриксных металлопротеиназ (ММП) [65]. Было показано, что магний способствует снижению уровня активности ММП [28, 65, 89, 175, 220]. Соответственно, дефицит магния приводит к увеличению суммарной активности матриксных металлопротеиназ и более агрессивной деградации коллагеновых волокон, что также ухудшает механическую прочность соединительной ткани [27, 62, 174, 220].
Эластиновые волокна придают эластичность ВКМ соединительной ткани. Эластин составляет около 50 % сухого веса артерий, представлен он одним геном [102]. Мутации этого гена приводят к стенозу аорты, других артерий из-за чрезмерного количества клеток гладкой мускулатуры в их стенках [62]. Гибкие волокна ремоделируются эластазами [102].
Клетки (фибробласты, хондробласты, остеобласты) – это активный компонент соединительной ткани [133]. Именно клетки синтезируют элементы внеклеточного матрикса (протеогликаны, коллагеновые, эластиновые волокона, фибронектин и др.) и поддерживают структурную целостность соединительной ткани [175]. Клетки также секретируют все ферменты, необходимые для формирования и ремоделирования соединительной ткани (металлопротеиназы и др.) [133, 175].
Данные молекулярно-генетического анализа показали, что наследственные болезни имеют высокий уровень фенотипической гетерогенности, связанной со спецификой мутационного повреждения, взаимодействием генов [102; 103]. Генетически предопределенные дефекты различных компонентов соединительной ткани приводят к снижению ее стабильности, прочности, снижению функции и формированию клинических проявлений [28, 53, 103]. Извращение практически всех функций соединительной ткани, ведет к формированию разнообразных клинических вариантов проявления соединительнотканной недостаточности [44]. Неадекватная регенерация микроциркуляторного русла на фоне общих и местных нарушений регуляторных систем синтеза и метаболизма коллагена способствует развитию склерозирования паренхимы органов, изменению регенеративной способности соединительной ткани [100, 134].
Сердечная мышца представлена двумя компонентами – кардиомиоциты, составляющие 76% общего объема и внеклеточное пространство (24%) [65]. Составляющая основу внеклеточного матрикса коллагеновая сеть выполняет несколько функций: поддерживает форму, предотвращая аневризму или разрыв полости, передает усилия, развиваемые кардиомиоцитами, на близлежащие ткани, а также определяет упругость миокарда во время систолы и диастолы. Основная часть коллагеновых волокон миокарда представлена коллагенами I и III типов [65]. Свойства разных типов коллагена определяют растяжимость миокарда. Коллаген I типа характеризуется наибольшей упругостью близкой к стали, III тип более эластичен. Установлено, что 85% общего коллагенового белка составляет коллаген I типа [65]. Преобладание коллагена III типа сочетается с повышением растяжимости, а коллагена I типа – с повышением упругости миокарда [65]. Соотношение этих коллагенов считается одной из основных характеристик ВКМ миокарда. Фиброз миокарда сочетается с преимущественным накоплением коллагена I типа [65].
Перечень лабораторных показателей, изменение которых наблюдается при ДСТ очень широк, однако большинство из них не является специфичными для того или иного синдрома, а лишь характеризуют состояние отдельных видов соединительнотканных структур [99]. В данном разделе приведем некоторые из них.
Эхокардиографическое исследование
В качестве еще одного прогностически значимого признака в плане развития неблагоприятной желудочковой экстрасистолии, был рассмотрен гомоцистеин. Гомоцистеин – это серосодержащая аминокислота, естественный промежуточный продукт метаболизма метионина и цистеина.
В плазме крови гомоцистеин присутствует в трех молекулярных формах: свободный гомоцистеин, дисульфид гомоцистеина и дисульфид гомоцистеина с цистеином. Все эти молекулярные формы гомоцистеина могут быть как в свободном виде, так и в связанном через дисульфидную связь с белком, главным образом, альбумином [131, 143]. Концентрацию гомоцистеина в сыворотке крови определяли всем участницам исследования на биохимическом анализаторе «SYNCHRON CX 09 PRO». Принцип метода основан на реакции гомоцистеина с L – серином, в результате чего образуется L – цистатионин. Реакция катализируется цистатионин – – синтетазой. L – цистатионин, в свою очередь, расщепляется цистатионин – – лидазой с формированием гомоцистеина, пирувата и аммиака. Скорость образования пирувата может быть измерена при добавлении лактатдегидрогеназы (ЛДГ) и NADH в реакционную смесь и прямо пропорциональна концентрации гомоцистеина. Для определения концентрации гомоцистеина использовали гепаринизированную сыворотку крови. Образцы крови помещались на лед сразу после забора и центрифугировались в максимально короткие сроки (в течение 1 часа). Таким образом, набор, используемый для определения гомоцистеина, состоит из трех реагентов. После внесения двух первых реагентов в реакционную кювету добавляли 25 мкл образца, смесь инкубировали в реакционной кювете при 37С примерно 4,5 минуты в присутствии редуцирующего агента. Это позволяло определить общий гомоцистеин. После 2-х минутной lag – фазы добавляли стартовый реагент С. Реакцию преобразования пирувата в лактат измеряли при 340mm в течение 4,6 минут. Линейность определяли путем разведения образцов плазмы нулевым калибратором на аппарате «SYNCHRON CX 09 PRO». Установленная для взрослых людей норма гомоцистеина соответствует уровню 6-10 мкмоль/л [131, 143]. 2.2.7 Метод определения концентрации ионов магния в сыворотке крови
Определение концентрации ионов магния в сыворотке крови проводили на автоанализаторе «SYNCHRON CX 09 PRO». Забор крови осуществлялся из локтевой вены в количестве не менее 3 мл строго натощак, с 8:00 до 10:00. Согласно циркацианному ритму магния в плазме крови это время отражает среднюю концентрацию магния в плазме за сутки и исключается пищевой подъем уровня магния. Взятая кровь после забора подвергалась центрифугированию не позднее 30-60 мин, так как известно, что отделение плазмы от клеток в более поздние сроки приводит к выходу магния в плазму из разрушающихся форменных элементов крови (эритроцитов, тромбоцитов и т.д.), что имитирует ложнонормальный и даже повышенный уровень магния. Даже начало гемолиза дает повышенные уровни магния в крови и использоваться для тестирования не может. Для измерения концентрации ионов магния по конечной точке в исследовании использовали реагент «Магний». В ходе реакции магний взаимодействовал с кальмагитом с образованием стабильного хромагена, позволяющего быстро получить воспроизводимый результат с минимальной интерференцией.
Точные объемы реагента и образца вносили в реакционную кювету в соотношении: одна часть сыворотки на 130 частей реагента. Изменение поглощения измеряли при 520 нм. Изменение поглощения прямо пропорционально концентрации магния в образце и использовалось анализатором для автоматического расчета. Согласно литературным источникам, установленная на сегодняшний день норма соответствует 0,7 – 1,15 ммоль/л [28, 89].
Для исследования качества жизни (КЖ) проводилось однократное анкетирование каждой женщины по программе Medical Outcomes Study Short Form (SF-36) [104, 113, 229]. При обработке данных, ответы на 36 пунктов опросника Medical Outcomes Study Short Form (SF-36) были сгруппированы в восемь шкал: физическое функционирование (Physical Functioning); ролевое функционирование, обусловленное физическим состоянием (Role-Physical Functioning); интенсивность боли (Bodily pain); общее состояние здоровья (General Health); жизненная активность (Vitality); социальное функционирование (Social Functioning); ролевое функционирование, обусловленное эмоциональным состоянием (Role-Emotional) и психическое здоровье (Mental Health).
Система оценки состоит из перекодировки данных, компьютерного подсчета баллов путем суммации последних в каждой шкале и перевода данных из полученных восьми шкал в единую шкалу от 0 до 100 баллов (процентов). Большее число баллов соответствует лучшему состоянию здоровья [104, 113, 229].
Оцениваются следующие показатели: 1. Физическое функционирование (Physical Functioning, PF), отражает степень, при которой физическое состояние ограничивает выполнение физических нагрузок (ходьба, подъем по лестнице, самообслуживание и т.п.). 2. Ролевое функционирование, обусловленное физическим состоянием (Role-Physical Functioning, RP) отражает степень влияние физического состояния на повседневную ролевую деятельность (работу, выполнение повседневных обязанностей). 3. Интенсивность боли (Bodily pain, ВР) отражает степень ограничения активности пациента в повседневной деятельности из-за боли. 4. Общее здоровье (General Health, GH) представляет собой шкалу оценки пациентом состояния своего здоровья в настоящий момент и перспектив лечения. 5. Жизненная активность (Vitality, VT) отражает ощущение пациентами наличия в себе сил и энергии, указывает на степень утомления пациента, снижение жизненной активности. 6. Социальное функционирование (Social Functioning, SF). Данная шкала определяет степень, при которой физическое или эмоциональное состояние снижает социальную активность. 7. Ролевое функционирование, обусловленное эмоциональным состоянием (Role-Emotional, RE) – шкала, отражающая степень, при которой эмоциональное состояние ограничивает выполнение повседневной деятельности (уменьшение объема выполняемой работы, снижение ее качества). 8. Психическое здоровье (Mental Health, МН) – шкала, отражающая фон настроения, показатель положительных эмоций, а также наличие депрессии, тревоги.
В последующем результаты исследования по шкалам были сгруппированы в два показателя – «физический компонент здоровья» (PH - Physical Health) и «психологический компонент здоровья» (Mh - Mental Health). «Физический компонент здоровья» (PH - Physical Health) включает в себя шкалы: физическое функционирование, ролевое функционирование, обусловленное физическим состоянием, интенсивность боли, общее состояние здоровья. «Психологический компонент здоровья» (Mh - Mental Health) объединяет четыре последних шкалы: психическое здоровье, ролевое функционирование, обусловленное эмоциональным состоянием, социальное функционирование, жизненная активность [104, 113, 229].
Данные объективного обследования женщин с дисплазией соединительной ткани в первой половине беременности
Локализовались боли преимущественно в левой половине грудной клетки, реже за грудиной, иррадиация их наблюдалась крайне редко.
В качестве фона развития болевого синдрома примерно 30% женщин указывали физические нагрузки, причем половина из них отмечало появление болевого синдрома сразу вслед за возникшими перебоями в работе сердца. Около 45% женщин, как причину развития боли указали эмоциональное напряжение, примерно у 20% из них вначале появлялись НРС. 25% обследованных не могли указать конкретные причины развития боли. Купирование болевого синдрома у подавляющего большинства пациенток происходило самостоятельно, в состоянии покоя. Лишь 5 женщин 1А группы (до наступления беременности) и 3 женщины 3 группы для купирования болей принимали седативные препараты.
Еще одной часто встречающейся жалобой было ощущение учащенного сердцебиения. В качестве провоцирующих факторов развития учащенного сердцебиения примерно 50% опрошенных указало физические нагрузки, 30% -напряжение эмоционального характера и около 20% женщин отмечали появление вышеуказанных жалоб без определенной причины, на фоне общего благополучия. Приступы сердцебиения у всех обследованных были кратковременными: от нескольких секунд до 1 минуты, купировались у преимущественного большинства самостоятельно, 3 женщины (1 из 1А и 2 из 3 группы) для купирования приступов сердцебиения принимали седативные препараты, 1 женщина – адреноблокаторы, назначенные кардиологом.
Третьей по частоте встречаемости была жалоба на перебои в работе сердца. Примерно у 70% перебои возникали периодически, в качестве фона их развития женщины указывали физические и эмоциональные нагрузки, перемену погоды. У 30% женщин перебои в работе сердца были регулярные (практически ежедневные). Среди беременных женщин, предъявляющих жалобы на перебои в работе сердца около 25% отмечали наличие их аналогичной интенсивности и до беременности, примерно у 40% женщин перебои участились с началом периода гестации, а у 35% женщин наступившая беременность послужила своеобразным триггером для развития перебоев. Давность возникновения аритмического синдрома была индивидуальна для каждой пациентки и варьировала от 2 недель до 10 лет. Часть пациенток были консультированы кардиологом ранее с диагнозом вегетативная дистония, но к моменту обследования ни одна из женщин регулярного лечения не получала.
Нередкой жалобой были и проявления респираторного синдрома, а именно чувство неудовлетворенности вдохом, при этом у многих женщин возникала потребность делать повторные, более глубокие вдохи, как правило, в положении стоя.
Достаточно часто беременные предъявляли жалобы на общую слабость, большинство из них отмечали нарастание этого синдрома с наступлением периода гестации. При этом женщин 1А подгруппы слабость и повышенная утомляемость беспокоили чаще по сравнению с обследованными из группы контроля (p 0,05).
Мышечно-суставные боли также периодически беспокоили обследованных женщин во всех группах и были преимущественно связаны с большими физическими нагрузками и с переменой погоды. Как и в случае предъявления жалоб на слабость, женщины подгруппы 1А отмечали у себя данные жалобы чаще по сравнению с беременными группы контроля (p 0,05).
Нередкими жалобами были немотивированное снижение фона настроения и повышенная раздражительность. В основном эти жалобы беспокоили представительниц 1 группы, женщин группы контроля изменение фона настроения беспокоило гораздо реже (p 0,05).
Все беременные женщины отмечали снижение толерантности к физическим нагрузкам, при этом женщины 1А подгруппы предъявляли данную жалобу чаще по сравнению с небеременными женщинами (p 0,05). Можно предположить, что в данном случае имело место некоторое целенаправленное ограничение нагрузок, связанное с началом гестационного периода.
Снижение концентрации внимания чаще беспокоило представительниц 1А подгруппы, по сравнению с женщинами группы контроля (p 0,05). Межгрупповых различий по данной жалобе выявлено не было.
Женщины всех групп с одинаковой частотой предъявляли жалобы на различные нарушения сна, в основном обследованных беспокоила сонливость в дневное время суток и длительный период засыпания ночью.
Достаточно часто обследованных женщин беспокоила повышенная потливость в течение дня, усиливающаяся при эмоциональном напряжении, межгрупповых различий по данной жалобе выявлено также не было.
Такие жалобы как головокружение и головные боли, связанные преимущественно с эмоциональным перенапряжением и сменой погоды чаще беспокоили представительниц обеих подгрупп основной группы по сравнению с женщинами 2 группы (p 0,05).
Таким образом, максимальное количество жалоб со стороны сердечно сосудистой системы и жалоб общего характера выявлено в подгруппе беременных с неблагоприятными ЖЭ на фоне ДСТ. Женщины, предъявляющие жалобы на перебои в работе сердца и приступы учащенного составляют группу риска по развитию прогностически неблагоприятных аритмий.
Концентрация карбокситерминальных телопептидов коллагена I типа у беременных женщин с дисплазией соединительной ткани
В последние годы в различных литературных источниках активно обсуждается проблема наследственных аномалий соединительной ткани [2, 4, 5, 6, 9, 15, 23, 46, 61, 79, 112, 135, 151, 162, 173, 182]. Наиболее распространенными среди них являются недифференцированные формы или диспластические фенотипы или заболевания соединительной ткани, не имеющие согласованных рекомендаций [30, 59, 132, 138, 156, 157, 180, 188, 193]. Несмотря на полиорганность поражений при ДСТ, в наибольшей степени отрицательное влияние на продолжительность и на качество жизни пациентов оказывают кардиоваскулярные изменения [53, 54, 85, 95, 103, 106, 146, 177, 183].
В разделе диспластических фенотипов со стороны сердечно-сосудистой системы рассматривается пограничный пролапс митрального клапана и все другие малые аномалии развития сердца (пролапсы других клапанов, ложные хорды левого желудочка, аневризма МПП, асимметричный трехстворчатый клапан, аневризма синуса Вальсальвы, открытое овальное окно и др.) [99].
Распространенность некоторых признаков ДСТ в популяции составляет от 26% до 85% [55, 122]. При этом с учетом аутосомно-доминантного типа наследования данной патологии, происходит постепенное накопление «генетического груза» проявлений ДСТ в общей популяции [53, 118, 148]. Преобладание среди пациентов с дисплазией соединительной ткани лиц молодого возраста, в том числе и женщин активного репродуктивного возраста помимо медицинской, подчеркивает и социально – экономическую значимость данной проблемы [148].
Интерес к изучению МАС объясняется их широкой распространенностью в общей популяции и тяжестью осложнений, среди которых внезапная смерть, инфекционный эндокардит и тромбоэмболия [20, 54, 63, 85, 96, 106, 188, 192 , 194]. Известно, что в гестационном периоде возникают физиологические, но достаточно выраженные изменения деятельности важнейших систем организма. Гестационные изменения гемодинамики, метаболизма, водно-электролитного обмена требуют от сердечно-сосудистой системы усиленной работы и нередко отягощают течение экстрагенитальных заболеваний [1, 11, 92, 121, 130, 136,137, 142, 155, 167, 178, 183].
Несмотря на внушительное количество исследований, посвященных сочетанию беременности и ДСТ [3, 13, 47, 87, 95, 120, 121, 137, 169, 191, 197, 200, 204, 206, 208, 211, 225, 227], не до конца раскрытым остается вопрос о развитии прогностически неблагоприятных желудочковых аритмий у женщин с МАС в дебюте гестационного периода, а также о заложенном в их основу патогенезе. Учитывая профилактический приоритет современной российской медицины, важным аспектом является выявление и прогнозирование возможных нарушений ритма сердца именно на ранних сроках гестации, для возможности проведения своевременной коррекции выявленных изменений.
Курация беременных с диспластическими фенотипами осложняется отсутствием общепринятой классификации ДСТ и отсутствием российских рекомендаций по ведению и родоразрешению женщин с указанной патологией, что в свою очередь, отражает разногласие мнений исследователей по данной проблеме в целом [43, 76]. Такая ситуация приводит к несогласованной работе врачей клиницистов с данной категорией беременных [75]. Зачастую врачи общей практики, терапевты относят женщин с МАС к числу здоровых беременных. При обследовании женщин этой группы, не всегда в достаточном объеме используются современные возможности лабораторно-диагностических методов исследования, не всегда адекватно оценивается и клиническая симптоматика [75]. Все вышеперечисленные факторы явились обоснованием для проведения данного исследования.
В одномоментное (поперечное) исследование, было включено 62 беременных женщины с ДСТ, составивших основную (1) группу. После проведения суточного мониторированяия ЭКГ беременные 1 группы были распределены в 2 подгруппы: 1А подгруппу составили 30 женщин (48,4%) с ЖЭ высоких градаций на фоне ДСТ, 1Б подгруппа включала 32 беременных (51,6%) без грубых желудочковых аритмий. Группу контроля (2) составили 28 соматически здоровых беременных без признаков ДСТ. В 3 группу было включено 30 небеременных женщин с дисплазией соединительной ткани. Все женщины были сопоставимы по возрасту. Обязательным условием участия в исследовании считалось подписание женщинами добровольного информированного согласия на проведение исследовательских работ и обработку персональных данных.
В начале беременности очень сложно выделить клинические, лабораторные и инструментальные показатели, которые могли бы служить основой для прогноза клинического течения дисплазии соединительной ткани [22]. В связи с этим, определение маркеров, которые бы отличались стабильностью на протяжении всей жизни женщины и имели четкую устойчивую связь с основными клиническими проявлениями заболевания, представляло собой очень важную задачу [22].
В ходе нашего исследования у представительниц 1А подгруппы были выявлены прогностически неблагоприятные нарушения сердечного ритма, такие как полиморфная и парная желудочковая экстрасистолия. В то время как у женщин, имеющих аналогичное количество стигм дисэмбриогенеза, сопоставимое количество МАС и идентичные сроки гестации, составивших 1Б подгруппу, выявленные НРС по качеству и количеству были сопоставимы со здоровыми беременными женщинами.
