Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 14
Глава 2. Материалы и методы 55
2.1. Клиническая характеристика больных 55
2.2. Методы исследования 56
2.2.1. Антропометрическое обследование 57
2.2.2. Андрологическое обследование 57
2.2.3. Специализированное тестирование для выявления симптомов андрогенового дефицита 57
2.2.4. Биохимическое исследование 57
2.2.5. Гормональное исследование 58
2.2.6. Диабетологические методы исследования 58
2.2.7. Исследование соотношения мышечной и жировой ткани 59
2.2.8. Статистические методы анализа данных 59
Глава 3. Результаты клинического, лабораторного и инструментального обследования мужчин с СД 1 типа, получающих лечение программным гемодиализом 60
3.1. Распространенность андрогенного дефицита 60
3.2. Оценка выраженности клинической симптоматики андрогенного дефицита в зависимости от возраста 62
3.3 Антропометрическое обследование 64
3.4. Результаты андр о логического обследования 64
3.5. Гормональные исследования 66
3.5.1. Гормональные показатели в исследуемых группах 66
3.5.2. Динамика уровня общего тестостерона в крови в период диализа 70
3.5.3. Результаты стимуляционных проб с хорионическим гонадотропином человека (ХГЧ) 71
3.5.4. Динамика уровня кортизола в крови в период диализа 71
3.6. Состояние углеводного обмена у мужчин с СД 1 типа, получающих терапию ПГД 72
3.6.1. Оценка влияния андрогенного дефицита на состояние углеводного обмена у муэючин с СД 1 типа, получающих терапию ПГД 72
3.6.2. Оценка компенсации сахарного диабета у больных с тХПН по уровню гликир о ванного гемоглобина 73
3.1. Подбор схемы терапии препаратом тестостерона (смесь эфиров). 75
Глава 4. Оценка эффективности и безопасности терапии тестостероном 76
4.1. Оценка влияния терапии тестостероном на компенсацию углеводного обмена 76
4.1.1. Исследование влияния терапии тестостероном на уровень гликированного гемоглобина 76
4.1.2. Проведение мониторирования гликемии в течение 3 суток (CGMS) 77
4.1.3. Взаимосвязь среднего уровня гликемии при проведении исследования на аппарате CGMS и среднего расчетного уровня гликемии по данным гликированного гемоглобина 78
4.1.4. Влияние андрогенов на инсулинотерапию 79
4.2. Исследование влияния терапии тестостероном на уровень гемоглобина и потребность в эритропоэтине (ЭПО) 80
4.2.1. Исследование влияния терапии тестостероном на уровень гемоглобина 80
4.2.2. Исследование влияния терапии препаратом тестостерона на потребность в ЭПО 81
4.3. Оценка влияния терапии тестостероном на белково-энергетическую недостаточность (БЭН) 81
4.4. Исследование клинической эффективности терапии препаратом ТСЭ по опроснику AMS 84
4.5. Исследование безопасности терапии тестостероном в отношении предстательной железы 85
4.6. Экономическая эффективность применения комбинированной терапии препаратами эфиров тестостерона и ЭПО 87
Глава 5. Обсуждение результатов и заключение 90
Выводы 99
Практические рекомендации 100
Список литературы
- Антропометрическое обследование
- Оценка выраженности клинической симптоматики андрогенного дефицита в зависимости от возраста
- Исследование влияния терапии тестостероном на уровень гликированного гемоглобина
- Исследование влияния терапии тестостероном на уровень гемоглобина
Введение к работе
В настоящее время эндокринология занимает ведущее место в различных областях медицины. Проблемы различных эндокринопатий, с которыми приходится сталкиваться врачам смежных с эндокринологией специальностей, не всегда изучены и представлены в литературе. Так и вопросы ведения больных сахарным диабетом (СД) на терминальной стадии хронической почечной недостаточности (тХПН), не исследованы полностью.
Одной из многочисленных патологий, которые встречаются у пациентов с СД и тХПН, является андрогенный дефицит. В настоящее время до конца не изучена возможность применения препаратов тестостерона у больных СД на терминальной стадии хронической почечной недостаточности (тХПН) для коррекции андрогенного дефицита, а также их анаболическое действие. До недавнего времени практически во всех исследованиях, проводимых в Америке и ряде Европейских стран, по изучению гипогонадизма и заместительной гормональной терапии (ЗГТ) препаратами тестостерона у мужчин с терминальной стадией хронической почечной недостаточности (тХПН) в разных возрастных группах, пациенты с сахарным диабетом (СД) 1 и 2 типа по тем или иным причинам не были включены в данные исследования.
В связи с развитием новых высоких медицинских технологий, улучшения качества лечения сахарного диабета и его осложнений число больных с диабетической нефропатией (ДН) на терминальной стадии хронической почечной недостаточности (тХПН), особенно пациентов с сахарным диабетом 2 типа, увеличивается с каждым годом (Нефрология 2000., И.Е. Тареева). Однако в России имеется обратная картина, где на заместительной почечной терапии пациенты с СД 1 типа составляют 74,6% (Российский регистр больных с ХПН на 31.12.2005 г.). В мире ежегодное увеличение больных получающих гемодиализ составляет 4,1% (US Renal Data Sistem. 2004г.). При этом больные сахарным диабетом (СД) в общей диализной популяции составляют до 45% в разных странах.
Коррекция углеводного обмена у пациентов с СД на тХПН является трудно решаемой задачей. При этом основной проблемой является не уровень гликемии (высокий или низкий гликированный гемоглобин), а нестабильность ее в течение суток, что утяжеляет прогноз в связи с возможностью развития острых осложнений. Для выявления амплитуды и периодов колебаний гликемии в течение суток в нашей работе применено исследование с применение высоких технологий — программа постоянного мониторирования гликемии (CGMS).
Анемия — одно из самых часто встречаемых осложнений, отягощающих общее состояние пациентов, получающих терапию программным гемодиализом. Одной из важных причин смертности пациентов на ПГД является анемия. В 90% случаев у пациентов перед началом ЗПТ уровень гемоглобина (Нв) составляет менее 90 г/л [13]. В случае снижения уровня Нв менее 80 г/л смертность пациентов па диализе в 2 раза выше, чем при Нв 100 — ПО г/л. Анемия является доказанным фактором риска высокой сердечнососудистой заболеваемости и смертности у больных на гемодиализе. Анемия у данной категории пациентов обусловлена снижением синтеза почечного эритропоэтина - гормона, обеспечивающего эритропоэз. Однако механизм развития анемии при ХПН включает в себя не только дефицит эритропоэтина, но и обусловлен нарушениями белкового обмена, метаболизма железа, витаминов, а также снижение уровня тестостерона.
Тестостерон участвует не только в синтезе эритропоэтина почками, но также оказывает непосредственное стимулирующее влияние на костный мозг и опосредовано влияет, стимулируя белковый обмен. Таким образом, андрогены оказывают двойное действие на гемопоэтическую систему. Стимуляция эритропоэтином красного ростка костного мозга осуществляется через андроген-зависимые рецепторы. Отсюда следует, что при сниженном уровне тестостерона эффективность эритропоэтина снижается. Кроме того, андрогены оказывают прямое действие на стволовые клетки, увеличивая синтез гемоглобина. Следовательно, дефицит тестостерона, развивающийся у пациентов с СД на ПГД, играет важную роль в патогенезе анемии и усугубляет ее течение.
Помимо положительного влияния на гемопоэз терапия андрогенами оказывает значительное анаболическое действие, выражающиеся в увеличении мышечной массы (одной из составляющей в коррекции белково-энергетической недостаточности), а также значительно улучшает половую функцию, психологическое состояние пациента, что в конечном итоге значительно улучшает качество жизни больных СД на ПГД.
Проблема психосоматических взаимоотношений - патогенное влияние соматической болезни на психическую сферу человека имеет большое значение. Из всех тяжелых хронических заболеваний одно из больших соматогенных влияний в генезе психических нарушений имеется при заболеваниях почек (Зикеева 1974, Цивилько 1977, Коркина 1980, Муладжанова 1983).
Применяемые для лечения депрессивных состояний аытидепресанты обладают побочным эффектом в виде снижения либидо, а на фоне уремического, диабетического, возрастного гипогонадизма эффект от терапии антидепрессантами оказывается не значительным. В тоже время для мужчин гипогонадизм является одним из значимых факторов влияющих на жизненный тонус, ценностную ориентацию, работоспособность. В последнее время не вызывает сомнений взаимосвязь между снижением секреции тестостерона и развитием депрессии у мужчин. Поэтому во многих случаях назначение препаратов повышающих у мужчин с СД на ПГД уровень тестостерона в крови позволит отказаться от назначения антидепрессантов и улучшить понимание пациентом необходимости выполнения рекомендаций врача.
В настоящее время не разработаны подходы к диагностике и коррекции андрогенного дефицита у пациентов с СД 1 типа и тХПН. В большинстве случаев для диагностики ограничиваются определением общего тестостерона. При этом не выявляется его биологически неактивная часть, входящая в состав с секс-стероид связывающего глобулина и, как следствие этого, не определяется уровень в крови свободного тестостерона — его активной фракции.
Для разработки патогенетического подхода к лечению необходимо понимание патогенеза происходящих патологических изменений. Однако, до сих пор нет единого мнения о взаимовлиянии гомонов в гипоталамо-гипофизарно-тестикулярной оси у пациентов с СД и тХПН. Нет общего мнения о первичности поражения. Существуют работы, в которых выявлено поражение на уровне тестикул, также имеются данные о вторичности патологических изменений. При проведении стимуляционных проб для дифференциальной диагностики первичности поражения не было получено однозначных результатов гипофизарной или тестикулярной недостаточности. Исследователями предполагаются различные причины снижения уровня тестостерона. Среди них основными являются собственно сахарный диабет и уремия, а также возраст, анемия, проведение процедуры гемодиализа, недостаточность питания.
Гормональная терапия не имеет широкого применения у пациентов с СД и тХПН. При этом практически всеми исследователями, занимающимися андрогенным дефицитом, не отрицается положительное действие терапии препаратами тестостерона на организм. Однако, остаются не до конца изученными вопросы безопасности терапии. В том числе ее влияния на предстательную железу (Carruthers М., 2004) и уровень липидов (Ворслов Л.О., 2006).
Применение препаратов тестостерона имеет экономическую значимость. В нашей работе мы получили снижение потребности в рекомбинантном человеческом генно-инженерном эритропоэтине (ЭПО) на фоне применения препарата тестостерона. Учитывая, что стоимость ЭПО значительно дороже, чем препараты тестостерона, то можно получить экономическую эффективность от комбинированной терапии ЭПО и препаратами тестостерона.
Таким образом, высокая распространенность андрогенного дефицита у мужчин с СД 1 типа и тХПН, его отрицательное влияние на течение основного заболевания, а также малочисленность работ, посвященных данной проблеме и противоречивость накопленных знаний требуют тщательного дальнейшего изучения этой проблемы.
Актуальность проблемы андрогенного дефицита у мужчин с СД 1 типа, получающих лечение программным гемодиализом, обусловлена не только его высокой распространенностью у данной категории больных, а прежде всего, заключается во влиянии уровня тестостерона в крови на развитие различных метаболических нарушений.
Цели и задачи исследования
Цель исследования:
Исследовать распространенность андрогенного дефицита у мужчин с СД 1 , типа, получающих лечение программным гемодиализом, а также разработать эффективные подходы проведения терапии, направленные на коррекцию метаболических нарушений.
Задачи исследования:
1. Изучить распространенность клинических симптомов и лабораторных показателей андрогенного дефицита у мужчин с СД 1 типа, получающих лечение ПГД;
2. Изучить влияние андрогенного дефицита и его коррекции на состояние углеводного обмена у мужчин с СД 1 типа, получающих лечение ПГД;
3. Определить выраженность анемического синдрома у мужчин с СД 1 типа и андрогенным дефицитом, получающих лечение ПГД;
4. Оценить эффективность комбинированной терапии препаратом эритропоэтина и тестостерона у мужчин с СД 1 типа, получающих лечение ПГД;
5. Установить экономическую значимость комбинированной терапии препаратами эритропоэтина и тестостерона в результате снижения потребности в эритропоэтине.
Научная новизна результатов, полученных в ходе выполнения работы, состоит в следующем:
• Впервые проведена оценка состояния гипоталамо-гипофизарно-тестикулярной оси у мужчин с сахарным диабетом 1 типа, получающих лечение программным гемодиализом;
• Впервые проведено исследование по выявлению андрогенного дефицита у мужчин с сахарным диабетом 1 типа, получающих лечение ПГД;
• Показана высокая распространенность андрогенного дефицита у мужчин с сахарным диабетом 1 типа, получающих лечение ПГД, в группе старше 40 лет • Впервые изучена взаимосвязь гормонально-метаболических процессов у мужчин с сахарным диабетом 1 типа, получающих лечение ПГД;
• Впервые получены данные о терапевтической эффективности комбинированной терапии препаратами эритропоэтина и тестостерона (смесь эфиров) у мужчин с сахарным диабетом 1 типа, получающих лечение ПГД.
• Впервые получены данные об экономической эффективности комбинированной терапии препаратами эритропоэтина и тестостерона (смесь эфиров) у мужчин с сахарным диабетом 1 типа, получающих лечение ПГД.
Практическая значимость.
Результаты работы могут послужить основой для обследования и индивидуального выбора терапевтической тактики у больных СД 1 типа с тХПН, получающие терапию ПГД
Разработан метод, позволяющий повысить эффективность коррекции анемии препаратом ЭПО. Для реализации этого метода используется комбинированная терапия препаратами ЭПО и препарата тестостерона.
Положения, выносимые на защиту:
1. Развитие андрогенного дефицита у мужчин с сахарным диабетом 1 типа, получающих терапию программным гемодиализом, зависит от возраста. До 40 лет преимущественно сохраняется тестостерон продуцирующая функция тестикул, в возрасте старше 40 лет данная функция тестикул постепенно снижается;
2. У мужчин с сахарным диабетом 1 типа, получающих терапию программным гемодиализом, необходимо проводить определение уровня тестостерона в крови;
3. Диагностика андрогенного дефицита у мужчин с сахарным диабетом 1 типа, получающих терапию программным гемодиализом, базируется на клинической картине, исследовании уровня общего тестостерона в крови. При диагностировании андрогенного дефицита необходимо исключить или компенсировать заболевания, которые приводят к снижению секреции тестостерона (гиперпролактинемия, гипотиреоз и др.);
4. Наличие андрогенного дефицита у мужчин старше 40 лет с сахарным диабетом 1 типа, получающих терапию программным гемодиализом, способствует снижению уровня гемоглобина;
5. При андрогенном дефиците у мужчин с сахарным диабетом 1 типа, получающих терапию программным гемодиализом, препаратом выбора может быть тестостерон;
6. Терапия тестостероном у мужчин с сахарным диабетом 1 типа, получающих терапию программным гемодиализом, является безопасной в отношении предстательной железы. Контроль безопасности терапии препаратом тестостерона проводится по стандартам, разработанным для синдрома частичной андрогенной недостаточности стареющего мужчины;
7. Комбинированная терапия вторичной анемии на фоне диабетической нефропатии у мужчин с СД 1 типа, получающих терапию программным гемодиализом, препаратами рекомбинантного человеческого і генно-инженерного эритропоэтина (ЭПО) и тестостерона (смесь эфиров) снижает потребность в ЭПО;
8. Комбинированная терапия препаратами рекомбинантного человеческого генно-инженерного эритропоэтина (ЭПО) и тестостерона (смесь эфиров) является экономически эффективной в результате снижения потребности в ЭПО;
9. Кратность введения препарата тестостерона (Сустанон 250) у мужчин с СД 1 типа на ПГД должна составлять 1 инъекция в 3-4 недели;
Достоверность полученных в диссертации результатов подтверждается использованием апробированных и обоснованных статистических методов, теоретических представлений, тщательностью проведенных лабораторных исследований, согласием экспериментальных результатов, полученных независимыми методами исследований.
Апробация работы. Основные положения диссертации представлены на межотделенческой конференции ФГУ ЭНЦ Росмедтехнологий 12.05.2008г. Результаты работы были доложены на 4 Всероссийском диабетологическом конгрессе, Москва, 2008 г.; на 44 конференции Европейской ассоциации по изучению сахарного диабета, Рим, 2008 г.
Антропометрическое обследование
Главной целью проводимого гормонального исследования было выявление андрогенного дефицита у мужчин с сахарным диабетом 1 типа, получающих терапию программным гемодиализом.
Гормональное обследование включало в себя определение уровней: ЛГ, Тестостерона, СССГ, Кортизола. Дополнительно мужчинам, у которых выявлялось снижение уровня тестостерона, проводилось исследование уровня пролактина в крови (при этом в исследование включались пациенты с уровнем пролактина в пределах нормы). Работа выполнена в гормональной лаборатории ГУ ЭНЦ Росмедтехнологий (руководитель — профессор Н.П. Гончаров).
Определение расчетного свободного тестостерона осуществлялась по формуле «Free & Bioavailable Testosterone» (http://www.issam.ch/freetesto.htm). Формула представлена Hormonology department, University Hospital of Ghent, Belgium., Prof. Dr. J.M. Kaufman et al. Нижняя граница нормы расчетного свободного тестостерона принят покозатель 0,225 пмоль/л. Уровни ЛГ (норма 2,5-11,0 ЕД/л) и тестостерона (12,0-33,5 нмоль/л) определялись на автоматическом хемилюминесцентном анализаторе «Vitros Eci» (Jonson and Jonson (Великобритания)), уровень СССГ (норма 12-70 пмоль/л), определялся на автоматическом хемилюминесцентном анализаторе «Autodelfia» (Wallac Финляндия)). Уровень кортизола определялся на автоматическом хемилюминесцентном анализаторе «Vitros Eci» (Jonson and Jonson (Великобритания)). Забор крови для исследования выполнялся в пробирки типа «вакутайнер» из локтевой вены.
Диабетологические методы исследования
Степень компенсации углеводного обмена оценивалась по уровню глиикрованного гемоглобина (HbAlc, норма до 6,0 %). Определение гликированоого гемоглобина проводилось на анализаторе «D-10» («BIO-RAD» (США) методом хромотографии высокого давления.
Дополнительно, для оценки компенсации углеводного обмена, проводилось исследование уровня гликемии в течение 3 суток при помощи аппарата постоянного мониторирования гликемии — «Continuous Glucose Monitoring System» (CGMS) (Medtronic, США). Данный вид диагностики позволяет оценить не только среднесуточную гликемию и сравнить ее с уровнем гликированного гемоглобина, но и определить амплитуду колебания гликемии, скрытые гипогликемические состояния и их продолжительность.
Исследование соотношения мышечной и жировой ткани проводилось с помощью двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрией — программой Total body (состав тела) на аппарате Prodigy Lunar GE Medical System.
Статистическая обработка полученных данных была проведена с использованием пакета прикладных программ STATISTICA (StatSoft Inc. США, версия 6.0). Сравнение групп по количественным признакам осуществлялось непараметрическим методом с использованием теста Краскела-Уоллиса для нескольких несвязанных групп. Сравнение групп по качественным признакам осуществлялось непараметрическим методом путем анализа таблиц сопряженности с использованием двустороннего точного критерия Фишера для несвязанных групп. Оценка степени корреляции двух количественных признаков осуществлялась непараметрическим методом ранговой корреляции по Спирмену. Статистически значимыми считали различия при р 0,05.
Данные представлены в виде M+SD, где М — среднее арифметическое, SD — стандартное отклонение. Использован t-критерий Стьюдента.
Результаты исследований, обработаны статистически и представлены в виде таблиц или диаграмм. Визуализация полученных результатов дает возможность судить о динамике значений параметров в соответствии с современными требованиями.
При скрининговом исследовании мужчин за период с 2001 по 2007 год в ФГУ ЭНЦ Росмедтехнологий включено в исследование 43 мужчины с СД 1 типа, получающих лечение программным гемодиализом. Средний возраст обследуемых составил 40,9±7,8 лет (от 30 до 53 лет). Распределение мужчин общей группы по возрасту представлено на рисунке №2.
Оценка выраженности клинической симптоматики андрогенного дефицита в зависимости от возраста
Андрологическое обследование включало: - физикальный осмотр с оценкой полового статуса (характер лобкового оволосения, определение объема тестикул по орхидометру и их консистенции); проведение пальцевого ректального исследования (ПРИ) предстательной железы; - проведение УЗИ предстательной железы; - определение уровня общего ПСА Таблица №3 Осмотр пациентов (п=43) Характер лобкового оволосения По женскому типу - 16,28 % По мужскому типу - 83,72 % Объем тестикул по орхидометру Прадера (мл) 15,7±3,б (12/25) Консистенция яичек Нормальной консистенции - 58,14 % Мягкой консистенции — 41,86 %
Всем пациентам выполнен анализ крови для выявления уровня простат-специфического антигена (ПСА). Средние значения общего ПСА представлены в таблице №4.
Трансректальная эхография предстательной железы занимает прочное і место в диагностике андрологических заболеваний. Трансректальная эхография (ТрУЗИ) предстательной железы применяется в диагностике простатита, доброкачественной гиперплазии и рака предстательной железы. Поперечное и продольное сканирование позволяют точно определить размер предстательной железы. Доброкачественная гиперплазия предстательной железы по данным ПРИ и ТрУЗИ выявлена у 3 пациентов в группе 2. Средний объем простаты в общей группе составил 21,02±5,6 см3, у всех пациентов имелся фиброз периуретральной зоны. Таблица №5
Главной целью проводимого гормонального обследования было выявление пациентов с андрогенным дефицитом. Для оценки состояния гипоталамо-гипофизарно-тестикулярной оси мы проводили гормональное исследование с определением уровней ЛГ, общего тестостерона (ОТ), СССГ в сыворотке крови у всех пациентов (таблица №6).
При разделении группы 1 и 2 по признаку получения препарата тестостерона (таблица №7) данные группы лечения (А и С) и контроля (В и D) не различались по уровню ЛГ, ОТ и СССГ. В группе 2 уровень тестостерона существенно ниже, чем в группе 1. Данный факт подтверждает снижение уровня тестостерона в крови с увеличением возраста мужчин. Таблица №7 Гормональные показатели в группах получающих препарат тестостерона и контроля
Согласно полученным данным (рисунок №7) снижение концентрации тестостерона не сопровождалось достоверным повышением уровня гонадотропина (ЛГ) выше нормы. Возможно, это связано с нарушением механизма отрицательной обратной связи взаимодействия гормонов. Также возможно снижение чувствительности рецепторов к тестостерону в гипофизе и на уровне периферических тканей. Как следует из полученных нами результатов, уровень тестостерона прогрессивно снижается с возрастом. f
Данные результаты чрезвычайно важны для понимания патогенеза андрогенного дефицита у больных СД 1 типа и тХПН. Необходимо отметить, что единого мнения на патогенез данного состояния и взаимодействия гипоталамо-гипофизарно-тестикулярной оси до сих пор не существует.
При исследовании корреляционной зависимости уровня общего тестостерона и ЛГ, а также общего тестостерона и СССГ результатов подтверждающих взаимосвязь данных показателей получено не было (таблица №8 и №9).
Корреляционная зависимость уровня общего тестостерона и ЛГ ЛГ(мин/макс)Ед/л ОТ(мин/макс) нмоль/л Р (Sp) Общая группа п=43 7,03+2,91 (3,04/16,05) 15Д±7,8 (5,4/34,6) 0,663 группа 1 п=20 6,75+1,92 (3,76/11,3) 21,2+6,6 (9,0/34,6) 0,469 группа 2 п=23 7,27±3,59 (3,04/16,05) 9,8+3,9 (5,4/19,9) 0,724 Таблица №9 Корреляционная зависимость уровня общего тестостерона и СССГ СССГ(мин/макс) нмоль/л ОТ(мин/макс) нмоль/л Р (Sp) Общая группа п=43 40,4+10,5 (20,1/64,9) 15,1+7,8 (5,4/34,6) 0,406 группа 1 п=20 38,5+10,4 (20,1/59) 21,2+6,6 (9,0/34,6) 0,645 группа 2 п=23 42,04±10,04 (27,5/64,9) 9,8+3,9 (5,4/19,9) 0,960 При исследовании корреляционной зависимости уровня общего і тестостерона и возраста мужчин в общей группе (п=43) была получена достоверная связь (р=0,01). Отдельно в группах 1 и 2 такой корреляции получено не было. Данные взаимосвязи других исследуемых показателей и уровня общего тестостерона представлены в таблице №.10 )
Всем пациентам исследование расчетного свободного тестостерона (РСТ) проводилось при помощи методов математической статистики. Программное обеспечение, реализующее данную процедуру расчетов, представлено на сайте www/http://www.issam.ch/freetesto.htm. Надежность данного расчетного метода обоснована серией экспериментов по сравнению с референсным методом равновесного диализа, изучению колебания альбумина. Уровень альбумина в пределах 40-50 г/л не влияет на результат РСТ. При отклонении уровня альбумина в крови от заданных значений (40-50 г/л) например: при нефротическом синдроме, белково-энергетической недостаточности, снижении протеин-синтетической функции печени, применение данного метода требует введение актуального значения уровня альбумина в крови в данную расчетную процедуру. В результате исследований решено считать нижним пределом нормальных значений расчетного свободного тестостерона 0,225 нмоль/л.
При исследовании корреляционной зависимости уровня РСТ от уровня общего тестостерона получена регрессионная зависимость результатов, подтверждающих достоверную взаимосвязь данных показателей (р=0,01) (рисунок №8). Также получена зависимость уровней РСТ и альбумина в крови (р=0,01), в то же время достоверной корреляционной зависимости между СССГ и РСТ получено не было. Рисунок №8
Исследование влияния терапии тестостероном на уровень гликированного гемоглобина
Функционирование здравоохранения в условиях ограниченного финансирования требует определения объема медицинской помощи, расходы на оказание которой покрывались бы из бюджетно-страховых средств без привлечения личных средств граждан [Хальфин Р.А. с соавт. «Проблемы стандартизации в здравоохранении» № 9, 2004]. Министерством здравоохранения и социального развития РФ ведется работа по нормативному обеспечению «Пакета социальной помощи гражданам РФ». Результатом этой работы является набор клинико-экономических матриц для ведения больных с основными заболеваниями. Клинико-экономическая матрица представляет собой формализованное описание минимально необходимого объема медицинской помощи приемлемого качества, оказание которой должно быть обеспечено пациенту с конкретной нозологической формой (заболеванием). Клинико-экономические матрицы являются частью клинических протоколов и создаются группой экспертов-разработчиков. Включение отдельных позиций (медицинских услуг и лекарственных средств) в протокол и матрицу обосновывается системой клинических и экономических доказательств в соответствии с действующими требованиями (приказ МЗ РФ № 303 от 03.08.99).
Матрицы по различным заболеваниям, в том числе эндокринологии, были созданы с привлечением экспертов-специалистов из ведущих медицинских учреждений: Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова, Кардиологический научный центр МЗ и СР РФ, Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН, Федеральный центр неонатального скрининга, ГУ Эндокринологический научный центр РАМН и др.
Для определения средней цены каждого лекарственного средства используется минимальная розничная цена на препараты по данным московских аптек. Умножив данную цену на показатель частоты назначения, и продолжительность терапии получаем прогностическую стоимость терапии.
Таким образом, на основе клинико-экономических матриц, разработанных по основным заболеваниям, можно рассчитать прогностическую стоимость ведения больных с каждым заболеванием, а зная уровень заболеваемости отдельными нозологиями, — затраты на оказание медицинской помощи на территории в целом.
Таблица №27
Экономическая оценка полученных результатов представлена в таблице №27. Расчет стоимости применения комбинированной терапии препаратами ЭПО и тестостерона, а также монотерапии препаратом ЭПО проводился на основании суммы медицинских услуг необходимых для применения метода и контроля за ним. В стоимость не включались исследования, проводимые по стандартам оказания медицинской помощи больным тХПН, получающих терапию ПГД. Стоимость следующих препаратов и медицинских услуг включались: препарат ЭПО, препарат тестостерона, консультация врача, УЗИ предстательной железы, анализ крови: ПСА, тестостерон, СССГ. В результате на годовом интервале возможна экономия 27,6 % бюджетных средств в среднем на каждого пациента в группе, получающей комбинированную терапию препаратами ЭПО и тестостерона.
Применение данной методики комбинированной терапии дает возможность значительной экономии бюджетных средств и способствует реализации проекта Министерством здравоохранения и социального развития РФ «Пакета социальной помощи гражданам РФ».
В мире соотношение больных СД 1 и 2 типа с тХПН, получающих заместительную почечную терапию (ЗПТ), соответствует соотношению в общей популяции (30% больные СД 1 типа и 70% больные СД 2 типа). В Российской Федерации больные СД 1 типа, получающие ЗПТ составляют 74,6%, больные СД 2 типа — 25,4%. В связи с этим, наибольший интерес представляют исследования именно в группе пациентов с СД 1 типа.
Выявление основных клинических проявлений андрогенного дефицита у мужчин с СД 1 типа на ПГД поможет врачам отделений гемодиализа более внимательно подходить к диагностике и дифференциальной диагностике дефицита тестостерона. В представленной работе впервые сделана оценка состояния гипоталамо-гипофизарно-тестикулярной оси у мужчин с СД 1 типа на ПГД разных возрастных групп. Гормональные методы обследования выявили возрастную зависимость снижения уровня тестостерона и отсутствие сопряженного с ним повышения гонадотропина - ЛГ. Большое значение имеет влияние андрогенного дефицита не только на сексуальную функцию, но и на другие составляющие здоровья, а также качество жизни мужчин с СД 1 типа на ПГД. В частности, влияние андрогенного дефицита на возникновение и прогрессирование анемии, белково-энергетической недостаточности.
В результате внедрения инновационных медицинских технологий в лечении больных сахарным диабетом, продолжительность их жизни увеличилась. Вследствие этого, пациенты стали доживать до развития не менее грозного осложнения - терминальной стадии ХПН. Основной причиной смертности больных СД, в том числе с тХПН, является сердечнососудистая патология.
Исследование влияния терапии тестостероном на уровень гемоглобина
В большинстве случаев для диагностики используется определение общего тестостерона в крови, который является суммой свободного тестостерона, тестостерона связанного с СССГ и тестостерона связанного с альбумином. С возрастом повышается продукция в печени СССГ, что с одной стороны поддерживает уровень общего тестостерона в пределах нормы, однако усугубляет дефицит уровня свободного тестостерона. Определение расчётного свободного тестостерона (РСТ) проводилось при помощи математического метода. Процедура расчета представлена на сайте http://www.issam.ch/freetesto.htm. При этом в проведенной диссертационной работе не было получено достоверной корреляционной зависимости между уровнем СССГ и РСТ.
В настоящее время отсутствуют формализованные диагностические критерии андрогенного дефицита у мужчин с СД 1 типа на ПГД. Остается в рамках обсуждения вопрос о возможности проведения терапии тестостероном мужчинам с СД 1 типа и тХПН по критериям разработанным для синдрома частичной андрогенной недостаточности стареющего мужчины (PAD AM).
В проведенном исследовании основную группу составили 43 мужчины с сахарным диабетом 1 типа, диабетической нефропатией па терминальной стадии хронической почечной недостаточности, получающих терапию программным гемодиализом. Пациенты были разделены на 2 группы в соответствии с возрастным критерием. Группу 1 (п=20) составили мужчины в возрасте меньше 40 лет (средний возраст 34,0+3,9 лет); группу 2 (п=23) составили мужчины в возрасте 40 лет и больше (средний возраст 47,3+3,5 лет). Были сформированы подгруппы лечения (комбинированная терапия ЭПО-р и ТСЭ) и контроля (монотерапия ЭПО-Р): А (п=14) и В (п=6) - 1 группа; С (п=14) и D (п=9) - 2 группа, соответственно. Группы лечения и контроля не различались по возрасту, длительности СД и диализной терапии, уровню HbAlc, Hb, ОТ.
Распространенность андрогенного дефицита в общей группе по данным измерения общего тестостерона в крови составила 48,8% (21 из 43 пациентов). Концентрация общего тестостерона в крови у мужчин общей группы с андрогенным дефицитом составила 8,4±1,8 (5,4/10,6) нмоль/л; у мужчин без андрогенного дефицита составила 20,4±6,5 (9,1/34,6) нмоль/л. В группе 1 уровень тестостерона в крови ниже нормы определяется в 5,0% случаев (ОТ 21,2±6,6 нмоль/л), а в группе 2 в 86,9% случаев (ОТ 9,8±3,9 нмоль/л). При исследовании корреляционной зависимости уровня общего тестостерона и возраста мужчин в общей группе была получена достоверная связь (р=0,01). Снижение уровня тестостерона ниже нормы в группе 30-39 лет у мужчин с СД 1 типа на ПГД (5,0%) соответствует данным в группе мужчин без СД 1 типа и тХПН (6%). В группе мужчин, с СД 1 типа на ПГД, 40-49 лет снижение уровня тестостерона ниже нормы в 81,2% случаев превышает показатель такой же возрастной группы без СД 1 типа и тХПН в 9 раз (9% в общей популяции), а в группе 50-59 лет — превышение составляет в 8 раз (12% в общей популяции) (Harman S.M., et al. 2001). Отдельно в группах младше и старше 40 лет корреляции возраста с уровнем тестостерона в крови получено не было. Распространенность андрогенного дефицита у мужчин с сахарным диабетом 1 типа, получающих терапию программным гемодиализом (48,8%) показывает необходимость определения уровня андрогенов в крови у пациентов с тХПН на ПГД, особенно в старшей возрастной группе, где распространенность андрогенного дефицита составляет 86,9%.
Уровень СССГ, который может влиять на концентрацию биологически активной фракции общего тестостерона, был в пределах нормы и снижал уровень РСТ ниже нормального значения (0,225 нмоль/л). Однако, на уровень РСТ в проведенном исследовании влиял уровень альбумина в крови (р=0,046) и общего тестостерона (р=0,02), в то же время достоверной корреляционной зависимости между СССГ и РСТ получено не было.
Средняя продолжительность сахарного диабета у обследуемых больных общей группе составила 23,6±4,6 (14/31) лет. При этом длительность диабета отдельно в группах младше 40 и старше лет достоверно не отличалась (р=0,55). Представляет интерес средний возраст дебюта СД, где в младшей возрастной группе он составил 10,7±7,9 (1/19) лет (среднее значение возраста - до полового созревания), а в старшей возрастной группе 23,3±4,2 (14/31) лет (среднее значение возраста - после полового созревания). При этом получена достоверная обратная корреляционная зависимость между возрастом дебюта СД и уровнем общего и расчетного свободного тестостерона (р=0,03 и р=0,02 соответственно). Данная зависимость также подтверждает возрастной характер андрогенного дефицита. Достоверной корреляционной зависимости продолжительности СД, ПГД и уровня тестостерона в крови получено не было.
