Введение к работе
Актуальность темы
Печень является одним из основных органов, играющих ведущую роль в метаболизме железа в организме. Хронические заболевания печени могут приводить к нарушению обмена железа: как к развитию железодефицитного состояния, так и способствовать развитию синдрома перегрузки железом.
По данным различных авторов, с течением времени у 75% больных циррозом печени (ЦП) и синдромом портальной гипертензии формируются варикозно расширенные вены пищевода (ВРВП), у 30% из них в течение двух лет возникают кровотечения, в 30-50% случаев заканчивающихся летально (McCormack, 1995; И.И. Садовникова, 2003; С.Д. Подымова, 2005; А.Г. Шерцингер, 2005; Х.А. Акилов, 1998; И.М. Байбеков, 1995; Schiff Y., 2011), у выживших, в 98% случаев развиваются железодефицитные состояния ( Г.Н. Андреев, 1994; Bosch Y., 2003; Schiff Y., 2011; Fevery J., 2000; McCormack, 1995). Другой причиной возникновения железодефицитных состояний у больных с печеночно–клеточной недостаточностью является снижение синтеза трансферрина (А.Е. Борисов, 1989; Х.А. Мусалатов, 1994; С.Д. Подымова, 1998; Г.И. Козинец, 2003; Л.И. Дворецкий, 2008; Ferguson В.J., 1992; Pietrangelo A., 2006; Calzolari А., 2006).
Нарушения обмена железа приводят к таким поражениям печени как первичный гемохроматоз (Feder J.N., 1996; Bartels U., 2001; Beutler E., 2005) и вторичный синдром перегрузки железом; последний встречается в 23% случаев у больных с вирусным поражением печени (А.И. Хазанов, 2002; Fujita N., 2007; А.В. Кузнецова, 2009) и в 56% у больных с алкогольной этиологией заболевания печени (Fletcher L.M., 2003; Detivaund L., 2005; Valenti L., 2007; Cylwik В., 2008).
В последние годы появились данные о влиянии железорегулирующего белка гепсидина на обмен железа. В работах Nicolas G., 2002; Rivera S., 2005; Vander A.D., 2006; Valenti L., 2007 показана взаимосвязь между гепсидином и формированием перегрузки железом у больных первичным гемохроматозом. Снижение уровня гепсидина выявлено и у больных с вирусным поражением печени (Fleming R.Е. , 2001; Fujita N., 2007; Takeo M., 2007; Taro Takami, 2010), а в работах Cylwik B., 2008 и Gasche C., 2007 было установлено, что длительное употребление алкоголя приводит к снижению экспрессии гепсидина в печени, ведущее к развитию синдрома перегрузки железом.
Таким образом, нарушения обмена железа патогенетически и клинически ассоциированы с ЦП, значимость этих нарушений для оценки тяжести течения цирроза нуждается в дальнейшем изучении.
Цель исследования: повысить эффективность диагностики сидеропений и синдрома перегрузки железом у больных циррозом печени, оценить их прогностическое значение.
Задачи исследования
1. Установить частоту и характер нарушения обмена железа у больных циррозом печени.
2. Оценить взаимосвязь характера нарушения обмена железа с этиологией и тяжестью цирроза печени.
3. Изучить влияние трансферрина и гепсидина в формировании нарушений обмена железа у больных циррозом печени.
4. Выявить особенности всасывания железа на основании фармакокинетического исследования и усовершенствовать методы коррекции железодефицитного состояния у больных циррозом печени.
Научная новизна
Впервые проведено исследование уровня гепсидина у больных циррозом печени, установлена его роль в развитии нарушений обмена железа, в частности в формировании синдрома перегрузки железа.
Установлено влияние дефицита трансферрина и гепсидина на всасывание препаратов железа у больных циррозом печени.
Определено влияние нарушений обмена железа на клинические симптомы и клинико-лабораторные показатели у больных циррозом печени.
Доказана взаимосвязь между степенью выраженности печеночно-клеточной недостаточности по Child-Pugh и формированием синдрома перегрузки железом.
Определена частота анемии у больных циррозом печени в зависимости от состояния обмена железа. Доказано, что как дефицит, так и синдром перегрузки железом приводит к увеличению частоты анемии у больных циррозом печени.
Изучена частота основных патогенетических факторов анемии: дефицита железа, фолиевой кислоты и/или витамина В12, высокой активности цитокинов, наличие антител к париетальным клеткам желудка и к внутреннему фактору Кастла у больных циррозом печени. Показано, что у большинства больных ЦП анемия развивается при наличии двух и более патогенетических факторов.
Основные положения, выносимые на защиту
1. Развивающиеся у больных циррозом печени нарушения обмена железа ухудшают течение заболевания и имеют неблагоприятное прогностическое значение.
2. В патогенезе развития нарушений обмена железа важную роль играет железорегулирующий белок гепсидин, дефицит которого приводит к развитию синдрома перегрузки железом.
3. Анемия у больных ЦП в большинстве случаев характеризуется сочетанием двух и более факторов, приводящих к нарушению синтеза гемоглобина и эритроцитов.
4. Дефицит железосвязывающего белка трансферрин и повышенная концентрация железорегулирующего белка гепсидина может приводить к нарушению процессов всасывания и усвоения пероральных препаратов железа.
Практическая значимость
Доказана клиническая и диагностическая значимость определения уровня гепсидина у больных циррозом печени.
Установлено влияние дефицита железорегулирующих белков, развивающееся вследствие печеночно-клеточной недостаточности, на фармакокинетику препаратов железа.
Предложен тест для оценки всасывания пероральных препаратов железа, позволяющий прогнозировать эффективность лечения железодефицита у больных циррозом печени.
Личный вклад автора
Автором лично проведено обследование и лечение 185 больных ЦП, проходивших лечение в гепатологических отделениях ЦНИИГ. Выполнена статистическая обработка полученных результатов, сформулированы основные положения и выводы.
Внедрение в практику: результаты диссертационной работы внедрены в клиническую практику ГКБ № 67; ГБУЗ «ГП 134 ДЗМ» г. Москвы.
Апробация диссертации: материалы диссертации доложены и обсуждены 29.08.2012г. на совместном заседании гепатологического отделения №1 и №2, отделения гериатрии, клинико–диагностической лаборатории, лаборатории лекарственного метаболизма, лаборатории иммунологии ЦНИИ гастроэнтерологии; на Международном Славяно – Балтийском научном форуме «Санкт-Петербург-Гастро-2012»; на ХII съезде научного общества гастроэнтерологов России в 2012г., Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» в 2012г.; на ХХХIХ сессии «Мультидисциплинарного подхода к гастроэнтерологическим проблемам» в 2013г.
Публикации: по материалам диссертационной работы опубликовано 8 научных работ, из них: 4 – в ведущих рецензируемых изданиях, рекомендуемых ВАК.
Объем и структура диссертации
