Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы
1.1. Клинические проявления синдрома раздраженного кишечника с диареей и синдромом избыточного бактериального роста 10
1.2. Механизмы развития синдрома раздраженного кишечника с диареей и синдромом избыточного бактериального роста
1.2.1. Роль микробиоты в развитии синдрома раздраженного кишечника с диареей и синдромом избыточного бактериального роста 14
1.2.2. Нарушения двигательной функции кишечника у пациентов с синдромом раздраженного кишечника с диареей и синдромом избыточного бактериального роста 18
1.2.3. Нарушение висцеральной гиперчувствительности у пациентов с синдромом раздраженного кишечника с диареей и синдромом избыточного бактериального роста 23
1.3. Современные подходы к терапии синдрома раздраженного кишечника с диареей и синдромом избыточного бактериального роста 26
Глава 2. Материалы и методы исследования
2.1. Клиническая характеристика больных 35
2.2. Определение синдрома раздраженного кишечника с диареей 38
2.3. Определение синдрома избыточного бактериального роста 39
2.4. Метод полуколичественной оценки клинических проявлений синдрома раздраженного кишечника с диареей и синдромом избыточного бактериального роста з
2.5. Метод исследования сенсомоторной функции прямой кишки и анального канала 42
2.6. Метод исследования TNFa в сыворотке крови 46
2.7. Метод исследования показателей оксидативного стресса в биоптатах из слизистой оболочки толстой кишки 46
2.8. Методы статистической обработки результатов 47
Глава 3. Комплексная оценка клинической симптоматики, качества жизни, нарушений моторики прямой кишки и анального канала, уровня TNFa в сыворотке крови, показателей оксидативного стресса в слизистой оболочке толстой кишки у пациентов с синдромом раздраженного кишечника с диареей и синдромом избыточного бактериального роста 49
Глава 4. Сравнительная оценка эффективности двух видов лечения: стандартной комплексной терапии и стандартной комплексной терапии в сочетании с даларгином у пациентов с синдромом раздраженного кишечника с диареей и синдромом избыточного бактериального роста 63
Глава 5 Обсуждение результатов исследования 91
Выводы 102
Практические рекомендации 103
Библиографический список использованной литературы
- Механизмы развития синдрома раздраженного кишечника с диареей и синдромом избыточного бактериального роста
- Нарушение висцеральной гиперчувствительности у пациентов с синдромом раздраженного кишечника с диареей и синдромом избыточного бактериального роста
- Определение синдрома избыточного бактериального роста
- Сравнительная оценка эффективности двух видов лечения: стандартной комплексной терапии и стандартной комплексной терапии в сочетании с даларгином у пациентов с синдромом раздраженного кишечника с диареей и синдромом избыточного бактериального роста
Введение к работе
Актуальность проблемы. Синдром раздраженного кишечника (СРК) является наиболее распространенной патологией среди функциональных заболеваний органов пищеварения: от 20 до 50% больных, обращающихся к гастроэнтерологу, страдают этим заболеванием (Скворцов В.В., Тумаренко А.В., Скворцова Е.М., 2009). Клиническую и социальную значимость обсуждаемого синдрома объясняет максимальная частота заболевания у лиц наиболее трудоспособного возраста (Баранская Е.К., Шульпекова Ю.О., Ивашкин В.Т., 2003).
У 30% больных с синдромом раздраженного кишечника преобладающим симптомом является диарея (Ивашкин В.Т., Баранская Е.К., 2001).
У части больных с СРК выявляются дисбиотические нарушения, которые приводят к стойкой гиперреактивности и гиперсенситивности кишечной стенки, а также активируют продукцию провоспалительных цитокинов местного воспаления (Barbara G., Stanghellini V., De Giorgio R. еt al., 2004). Эти изменения поддерживаются экспрессией пищевых или инфекционных антигенов в просвете кишечника, что определяет положительный эффект от терапии кишечными антисептиками и пробиотиками (Тornblom H., Holmvall P., Svenungsson B., et al 2007).
Синдром избыточного бактериального роста выявляется у 78% больных с СРК, и рядом авторов установлено улучшение клинической симптоматики, возникающее после деконтаминации кишечника (Nobaek S, Johansson ML, Molin G.Ю., 2005).
Лиганды опиатных рецепторов - лоперамид, тримебутин используются для лечения СРК с диареей, при этом основным показанием к их применению является способность тормозить перистальтику кишечника.
В гастроэнтерологической практике лечения язвенной болезни, хронического панкреатита, болезни Крона, дизентерийного колита используется препарат отечественного производства даларгин, обладающий способностью взаимодействовать с периферическими дельта- и мю - опиатными рецепторами. Даларгин обладает цитопротективным эффектом и способствует процессам репаративной регенерации в слизистой оболочке желудка и толстого кишечника (Тимошин С.С., 2001), а также имеет выраженный антиоксидантный эффект и иммуномодулирующую способность (Животова Е.Ю., Флейшман М.Ю., Сазонова Е.Н. и соавт., 2009).
В доступной литературе нами не было встречено сведений об использовании даларгина для лечения СРК с диареей. В связи с этим представляет интерес установить клиническую эффективность, а также влияние даларгина на аноректальную моторику, уровень провоспалительных цитокинов и выраженность оксидативного стресса в слизистой оболочке толстой кишки при СРК с диареей на фоне избыточного бактериального роста в кишечнике.
Цель исследования. Оптимизация терапии синдрома раздраженного кишечника с преобладанием диареи в сочетании с синдромом избыточного бактериального роста.
Задачи исследования:
-
Провести комплексную оценку клинической картины, уровня качества жизни, показателей аноректальной манометрии, концентрации TNF в сыворотке крови, показателей процессов свободно-радикального окисления в биоптатах слизистой оболочки толстого кишечника у больных синдромом раздраженного кишечника c преобладанием диареи и синдромом избыточного бактериального роста.
-
Провести сравнительную оценку стандартной комплексной терапии и стандартной комплексной терапии в сочетании с даларгином с учетом динамики клинической картины, качества жизни, показателей аноректальной манометрии, концентрации TNF в сыворотке крови, показателей процессов свободно-радикального окисления в биоптатах из слизистой оболочки толстого кишечника у больных синдромом раздраженного кишечника c преобладанием диареи и синдромом избыточного бактериального роста.
-
Разработать практические рекомендации по оптимизации лечения и его контроля у пациентов с синдромом раздраженного кишечника с диареей и синдромом избыточного бактериального роста.
Научная новизна
-
Впервые показана клиническая эффективность даларгина в комплексной терапии СРК с диареей в сочетании с СИБР.
-
Впервые установлено нормализующее влияние даларгина на показатели аноректальной моторики прямой кишки при СРК с диареей и СИБР.
-
Впервые показаны антиоксидантные и антирадикальные свойства даларгина в комплексной терапии СРК с диареей и СИБР.
-
Впервые установлено нормализующее влияние даларгина на концентрацию провоспалительного цитокина TNF в сыворотке крови в комплексной терапии СРК с диареей и СИБР.
Практическая значимость работы
-
Определение качества жизни, уровня провоспалительного цитокина (TNF), состояния процессов свободно-радикального окисления в биоптатах слизистой оболочки толстого кишечника может применяться для контроля эффективности проводимого лечения у пациентов с синдромом раздраженного кишечника с диареей и СИБР.
-
Использование даларгина может быть рекомендовано для оптимизации стандартной комплексной терапии синдрома раздраженного кишечника с диареей и синдромом избыточного бактериального роста.
Основные положения, выносимые на защиту
-
Стандартная комплексная терапия купирует симптоматику СРК с диареей и СИБР через 3 месяца от начала лечения.
-
Включение даларгина в стандартную комплексную терапию СРК с диареей в сочетании с СИБР через 1 месяц от начала лечения достоверно увеличивает процент пациентов без клинических проявлений заболевания.
-
Использование даларгина в стандартной комплексной терапии СРК с диареей и СИБР через 3 месяца от начала лечения нормализует показатели аноректальной моторики, уровень концентрации TNF в сыворотке крови, процессы свободно-радикального окисления в биоптатах слизистой оболочки толстого кишечника у всех обследованных пациентов.
Внедрение результатов:
Результаты исследования внедрены в практическую работу врачей терапевтов и гастроэнтерологов НУЗ «Дорожная клиническая больница на ст-Хабаровск-1 ОАО «РЖД». Результаты проведенной работы, выводы диссертации, а также практические рекомендации используются в учебном процессе на практических занятиях со студентами, клиническими интернами и ординаторами на кафедре госпитальной терапии лечебного факультета ГБОУ ВПО ДВГМУ Минздрава России. Изданы и утверждены начальником службы медицинского обеспечения на ДВЖД филиала ОАО «РЖД» методические рекомендации: «Диагностика и лечение синдрома раздраженного кишечника с диареей в сочетании с синдромом избыточного бактериального роста у работников железнодорожного транспорта».
Апробация материалов диссертации. Основные материалы диссертации доложены на XIV краевом конкурсе молодых ученых и аспирантов в области медицинских наук Правительства Хабаровского края – Хабаровск, (2012), работа заняла призовое место. Апробация диссертации на межкафедральном заседании (кафедра госпитальной терапии, кафедра факультетской терапии, кафедра ФПК и ППС, кафедра факультетской терапии педиатрического и стоматологического факультета).
Публикации по теме. Результаты диссертационного исследования представлены в форме заявки на получение патента (получена приоритетная справка № 2011152088 от 14.01.2013). По результатам диссертации опубликовано 8 печатных работ, 3 из них в журналах из списка, рекомендованного ВАК.
Личный вклад автора в разработку темы. Участие автора состояло в отборе и курации обследованных больных, оценке качества жизни, проведении водородного дыхательного теста с лактулозой, аноректальной манометрии, в статистической обработке, анализе, интерпретации полученных данных, в написании диссертации.
Структура и объем диссертации. Работа изложена на 137 страницах машинописного текста на русском языке, состоит из введения, обзора литературы, 2 глав собственных исследований, обсуждения результатов, выводов, 1 приложения. Содержит 18 таблиц, 25 рисунков. Библиографический указатель содержит 265 источников литературы, из них 101 отечественных и 164 зарубежных авторов.
Механизмы развития синдрома раздраженного кишечника с диареей и синдромом избыточного бактериального роста
Рядом авторов установлено, что количество микробных клеток в кишечнике в 10 раз превышает число всех клеток в организме человека, а микробном содержит больше генетического материала, чем сам хозяин (S.Vanner, 2008). Микробиота представляет собой сложный комплекс, способный извлекать калории из компонентов пищи, выделять различные биологически активные вещества — от короткоцепочечных жирных кислот и газов до антибиотиков и нейромодуляторов. Изучение последовательностей 16S рРНК показало, что микробиота человека значительно разнообразнее, чем считалось ранее, и включает в себя некультивируемые и новые бактерии (C.Palmer, E.Bik, D.DiGiulio, 2007).
На протяжении нескольких десятилетий рассматривались различные концепции патогенеза клинических проявлений синдрома раздраженного кишечника, включая нарушения моторики, висцеральную гиперчувствительность и нарушения психоэмоциональной сферы. Рядом авторов концепция патогенеза СРК «головной мозг-кишечник» была пересмотрена с учетом взаимодействия между микробиотой кишечника и иммунной системой, кишечником и головным мозгом (J-C.Rambaud et al, 2006; A.Neish, 2009; E.Quigley, A.Abu-Shanab, 2010). По данным этих авторов, взаимодействие между микрофлорой и иммунной системой кишечника приводит к активации биологически активных веществ, вызывающих локальные и системные сенсомоторные нарушения, присущие для синдрома раздраженного кишечника. В работах M.Thabane и соавт. (2007) отражена роль микробиоты в развитии СРК с диареей после перенесенного гастроэнтерита.
Частота встречаемости постинфекционного синдрома раздраженного кишечника небольшая, однако он отражает связь между нарушением микрофлоры, воспалением и синдромом раздраженного кишечника у предрасположенных больных. В работе K.Gwee и соавт.(1999) показано, что у пациентов с синдромом раздраженного кишечника имеется увеличение количества воспалительных клеток в слизистой оболочке прямой кишки, после перенесенного бактериального гастроэнтерита. S.Dunlop, D.Jenkins, K.Neal et al (2003), R. Spiller, D.Jenkins, J.Thornley (2009) отмечали персистирование энтероэндокринных клеток и Т-лимфоцитов в слизистой оболочке прямой кишки, повышение проницаемости стенки кишечника у пациентов с синдромом раздраженного кишечника, после перенесенной дизентерии. Полученные данные имеют важное прогностическое значение, так как они подтверждают связь между нарушениями микробиоты, воспалением слизистой оболочки кишечника и синдромом раздраженного кишечника. О значении микробиоты в развитии синдрома раздраженного кишечника с диареей свидетельствуют активация Т-лимфоцитов (L.Ohman, S.Isaksson, A.Lundgren,2005; N.Holmen, S.Isaksson, M.Simren et al,2007) и тучных клеток (G.Barbara, V.Stanghellini, R.De Giorgio, 2004; G.Barbara, B.Wang, V.Stanghellini et al, 2007; N.Cenac, C.Andrews, M.Holzhausen et al,2007; M.Guilarte, J.Santos, I.de Torres et al, 2007) в слизистой оболочке кишечника у таких пациентов. В работах других авторов показано, что у пациентов с СРК с диареей и СИБР имеет место воспаление мышечной и нервной ткани (H.Tonblom, G.Lindberg, B.Nyberg, 2002), а также нарушение цитокинового профиля в мононуклеарных клетках сыворотки (Dinan Т., Quigley Е., Ahmed S. el al, 2006) и периферической крови (L.O Mahony, J.McCarthy, P.Kelly et al, 2005; T.Liebregts, B.Adam, C.Bredack et al, 2007), говорящие о воспалительном процессе.
В ряде работ отмечено то, что у пациентов с СРК с диареей имеются качественные изменения микробиоты, в виде снижения количества бифидобактерий (H.Bradley, G.Wyatt, C.Bayliss, 1987; J.Si, Y.Yu, Y.Fan et al, 2004). Однако эти факты подвергались сомнению, в связи с низкой информативностью микрофлоры кала, недостаточной информацией о бактериях, адгезирующихся на поверхности слизистой оболочки, со сложностью выделения бактерий стандартными культуральными методами. Наличие указанных факторов мотивировало ученых к созданию молекулярных методов изучения микробиоты. В результате чего, исследования проведенные различными авторами показали, что микрофлора кала качественно и количественно отличается от микрофлоры здоровых добровольцев и пациентов с различными вариантами синдрома раздраженного кишечника (E.Malinen, T.Rinttila, K.Kajander et al, 2005; J.Matto, L.Maunuksela, K.Kajander et al, 2005; A.Kassinen, L.Krogius-Kurikka, H.Makivuokko et al, 2007; C.Codling, L.O Mahony, F.Shanahan et al, 2010). Использование современных молекулярных методов, в частности, геномного и метаболомного анализа, продемонстрировало генетическую неоднородность и метаболическую сложность бактериальных компонентов микробиоты кишечника (P.Eckburg, E.Bik, C.Bernstein et al, 2005; M.Hattori, T.Taylor, 2009), а ряд клинических исследований показал особую роль микробиоты и ее взаимодействия с хозяином в развитии синдрома раздраженного кишечника (F.Guarner, J.Malagelada, 2003; A.Neish, 2009). В работах S.Collins (2002), R.Spiller (2004) имеется предположение, что иммунологические сдвиги у пациентов с СРК с диареей появляются в следствии воздействия экзогенного бактериального антигена.
В работах других авторов подтверждается наличие полиморфизма генов, кодирующих синтез противовоспалительных цитокинов у пациентов с синдромом раздраженного кишечника с диареей (R.Spiller, 2002; W.Gonsalkorale, C.Perrey, V.Pravica, 2003), в том числе и выявление высоких титров антител к флагеллину в сыворотке крови (S.Ivison, T.Steiner, 2008; A.Schoepfer, T.Schaffer, B.Seibold-Schmid et al, 2008). В пользу данной гипотезы могут говорить увеличение уровня дефенсинов в фекальной жидкости (Langhorst J., Junge A., Rueffer A. et al, 2009) и повышение экспрессии toll-like рецепторов 4-го типа (Brint Е., MacSharry J., Fanning A. et al, 2011) у пациентов с синдромом раздраженного кишечника.
В работах P.M.Voorhoeve, R.Agami (2003) говорится о том, что система РНК-интерференции способна уменьшить экспрессию определённых генов, отвечающих за формирование иммунного ответа в ответ на чужеродный генетический материал. Феномен РНК-интерференции - это процесс подавления экспрессии гена на стадии транскрипции, трансляции или деградации молекулы РНК при помощи малых молекул РНК (A.Fire, C.C.Mello et al, 1998). Так, например, в исследовании G.Dalmasso, H.T.Nguyen et al (2011) представлены данные о том, что имело место отличие в экспрессии отдельных генов в биоптатах кишечника грызунов со стерильной и непатогенной флорой желудочно-кишечного тракта. Анализируя представленные работы, можно предположить, что взаимодействие слизистой оболочки кишечника с микробными клетками, находящимися в желудочно-кишечном тракте, может привести к изменению экспрессии определенных видов генов у пациентов, страдающих синдромом раздраженного кишечника.
Нарушение висцеральной гиперчувствительности у пациентов с синдромом раздраженного кишечника с диареей и синдромом избыточного бактериального роста
Сенсомоторную функцию прямой кишки и анального канала изучили у 41 пациента с помощью метода стационарной аноректальнои манометрии на аппаратном комплексе PC Polygraf (Synectics Medical, Швеция) в соответствии с практическим руководством C.Stendal «Practical Guide to Gastrointestinal Function testing» (1997).
Измерение давления в прямой кишке и анальном канале основан на принципе открытых катетеров: в полость исследуемого органа вводят измерительный зонд, каналы которого открываются в интересующих зонах. При проведении аноректальнои манометрии исследуется не только двигательная функция аноректальнои области, но и порог чувствительности прямой кишки. С целью оценки сенсомоторной функции прямой кишки и анального канала нами был использован гибкий поливиниловый водно-перфузионный катетер (Zinectics Anorectal Manometric Catheter. USA) с четырьмя последовательно расположенными через 1 см каналами давления. На конце катетера прикреплен латексный баллон (Zinectics ZB Replacement Adult Latex Balloon, USA) с отверстием для введения воды (рисунок 3). Катетер градуирован на протяжении 20см от конца для возможности точного определения расположения каналов относительно ануса. Полученные результаты оценивали с помощью компьютерной программы «Anorectal Manometry Analysis Module» (Polygram for Windows Software, version 2.0) с функцией автоматического и частично-автоматического анализа результатов.
Калибровку измерительной системы проводили перед началом каждого исследования. Аноректальную манометрию проводили утром после 12 часового голодания. Катетер вводили на глубину 4см от края ануса в положении пациента лежа на левом боку, баллон располагался в ампуле прямой кишки, 2 и З канали находились в области анального канала, 1 канал - в области наружного анального сфинктера.
В области наружного анального сфинктера, анальном канале, прямой кишке регистрировали базальное давление. Через 5 -10 минут от начала исследования пациент выполнял команды волевого сжатия, натуживания, расслабления с интервалом 5 минут. Далее проводили баллоно-дилатационный тест для изучения ректоанального ингибиторного рефлекса, порогов ректальной чувствительности, измерения податливости прямой кишки в ответ на растяжение баллоном.
При проведении пробы с натуживанием, в норме в области прямой кишки происходит повышение давления, а в области наружного анального сфинктера снижение давления более чем на 10 мм.рт.ст.
Ректоанальный ингибиторный рефлекс - рефлекс, имитирующий акт дефекации, в ответ на баллонную дилатацию прямой кишки происходит расслабление внутреннего анального сфинктера, снижение давления на 10-15 мм.рт.ст.
При проведении аноректальной манометрии мы определяли порог ректальной чувствительности (минимальный объём, необходимый для появления ощущения заполнения кишечника - меньше или равно 25 мл); минимальный объём для расслабления внутреннего анального сфинктера (объём, при котором возникает первый позыв на дефекацию, в норме составляет 10-20 мл); порог для постоянного позыва на дефекацию (объем, необходимый для появления постоянного позыва меньше или равен 220 мл) и максимально переносимый объем - 150-250 мл. Для этого в ректальный баллон, расположенный в ампуле прямой кишки, вводили пошаговым способом по 10мл дистиллированной воды с интервалом 20 секунд. Во время каждого наполнения баллона пациента просили описать свои ощущения, маркируя каждое растяжение как: 0 - нет ощущения; 1 - первое ощущение, нестойкое; 2 -стойкое ощущение позыва на дефекацию; 3 - максимально переносимое ощущение.
Нормальный порог чувствительности составляет 17±9 мм.рт.ст. Если пороговое значение максимально переносимого объема меньше указанного значения, то это состояние рассматривается как снижение податливости или увеличение чувствительности стенки прямой кишки в ответ на растяжение баллоном.
Податливость прямой кишки представляет собой способность кишки к адаптации к определенному объему кишечного содержимого. В норме податливость прямой кишки в ответ на растяжение баллоном составляет 14±2 мл/мм.рт.ст.
Показатели аноректальной манометрии оценивали до лечения и через 3 месяца от начала лечения. 2.6.Метод исследования TNFa в сыворотке крови
Содержание фактора некроза опухоли-альфа в крови определяли методом твердофазного иммуноферментного анализа с использованием наборов реагентов ЗАО «Вектор-Бест» (г. Новосибирск) у 60 пациентов. Постановку реакции проводили согласно прилагаемой инструкции. Результаты ИФА оценивали на микропланшетном ридере «Bio-Rad» модель 550 при длине волны 450 нм. Расчет содержания цитокинов осуществлялся с использованием программы «МРМ» («Bio-Rad»). Исследование проводилось на базе ЦНИИЛ ДГВГМУ под руководством старшего научного сотрудника, к.м.н. Г.Г.Обуховой. За показатели нормы, согласно архиву ЦНИЛ, была принята концентрация TNFa менее 10 пг/мл, что соответствует исследованиям РодионойО.Н. (2011).
Для интегральной оценки процессов свободно-радикального окисления в гомогенизированных биоптатах слизистой оболочки толстой кишки использовали метод хемилюминесценции (ХМ Л). Регистрацию хемилюминесценции осуществляли на люминесцентном спектрометре LS-50B фирмы "PERKIN ELMER" (Швейцария). Стандартизацию сигнала и математическую обработку кривых выполняли с помощью встроенной программы «Finlab». Спонтанную и индуцированную Fe"+ ХМЛ исследовали по методу Ю. А. Владимирова и соавт. (1991). Определяли: светосумму за 1 мин. спонтанной ХМЛ (Ssp), величина которой коррелирует с интенсивностью свободнорадикальных процессов; максимум «быстрой» вспышки (h), индуцированной ХМЛ, свидетельствующей о содержании гидроперекисей липидов, светосумму (Sind-1) за две минуты, после «быстрой» вспышки, отражающую скорость образования перекисных радикалов. Кинетику хемилюминесценции, инициированную Н202 в присутствии люминола, анализировали по следующим параметрам: максимуму свечения (Н), указывающему на потенциальную способность биологического объекта к перекисному окислению, светосумме за 2 мин. ХМЛ (Sind-2), величина которой свидетельствует об активности антиоксидантной антирадикальной защиты. Интенсивность ХМЛ, измеренную в милливольтах, рассчитывали на 1 мг ткани и выражали в относительных единицах. Данное обследование было проведено на базе ЦНИЛ ДВГМУ под руководством ведущего научного сотрудника, д.м.н. О.А.Лебедько. Группу сравнения составили пациенты без заболеваний желудочно-кишечного тракта или другой хронической патологии из базы ХМЛ д.м.н. О.А.Лебедько. Динамику показателей оценивали до и через 3 месяца от начала лечения.
Определение синдрома избыточного бактериального роста
Нами впервые была проведена оценка состояния процессов свободно-радикального окисления в слизистой оболочке толстой кишки у всех пациентов с синдромом раздраженного кишечника с диареей и синдромом избыточного бактериального роста. По отношению к показателям группы сравнения, величины всех исследуемых ХМЛ-параметров пациентов с СРК с диареей были повышены, что свидетельствовало о наличии оксидативного стресса на локальном уровне.
В результате нашего исследования выявлено, что светосумма спонтанной ХМЛ (Ssp), которая коррелирует с интенсивностью свободнорадикальных процессов, больше в 1,7 раза по отношению к показателям группы сравнения; показатель максимума «быстрой» вспышки (h), свидетельствующей о содержании гидроперекисей липидов большое в 1,6 раза; светосумма (Sind-1), отражающая скорость образования перекисных радикалов выше в 1,9 раза; максимум свечения (Н), указывающего на потенциальную способность биологического объекта к перекисному окислению больше в 1,9 раза; ХМЛ (Sind-2), величина, свидетельствующая об активности антиоксидантной антирадикальной защите больше в 1,8 раза (таблица 5 и 6).
Показатели показателей оксидативной активности в биоптатах слизистой оболочки толстой кишки у пациентов с синдромом раздраженного кишечника с диареей и СИБР и у группы сравнения (Х±тх)
Полученные результаты свидетельствуют об активации процессов свободно-радикального окисления в слизистой оболочке толстой кишки на фоне сниженной антиоксидантной, антирадикальной защиты, что проявляется развитием локального оксидативного стресса.
При анализе корреляционных связей нами выявлена сильная зависимость между концентрацией TNFa и изменением оксидативного статуса. При увеличении концентрации TNFa в сыворотке крови у больных с СРК с диареей и СИБР увеличивается Ssp, которая коррелирует с интенсивностью свободнорадикальных процессов (рисунок 8).
Рисунок 8 Показатели коэффициента корреляции между концентрацией TNFa в сыворотке крови и светосуммы спонтанной ХМЛ (Ssp) в биоптате толстого кишечника Анализ полученных нами данных в результате комплексного обследования 60 пациентов с синдромом раздраженного кишечника с диареей в сочетании с синдромом избыточного бактериального роста позволяет сделать следующие выводы: нами была установлена статистически значимая прямая корреляционная связь между повышением уровня TNFa в крови и активацией процессов свободно-радикального окисления в слизистой оболочке толстого кишечника Глава 4. Сравнительная оценка эффективности двух видов лечения: комплексной терапии и комплексной терапии в сочетании с даларгином, у пациентов с синдромом раздраженного кишечника с диареей и синдромом избыточного бактериального роста
Согласно дизайну исследования 60 обследованных пациентов были разделены на 2 рандомизированные по полу и возрасту группы. I группа в составе 30 человек в течении 30 дней получала комплексную терапию, включающую мебеверин 400мг/сут в течении 30 дней, рифаксимин 800мг/сут в течении 5 дней, энтерол 500мг/сут в течении 10 дней и линекс 6 капсул в сутки в течении 15 дней. Возраст больных составил в среднем 27,9±6,9 лет, среди включенных в исследование было 19 мужчин и 11 женщин с длительностью заболевания 4,1±1,5 лет. II группа в составе 30 человек в течении 30 дней получала аналогичную комплексную терапию в сочетании с даларгином 0,002г в сутки в/м в течении 10 дней подряд. Возраст больных составил в среднем 28,9±6,3 лет, среди включенных в исследование было 19 мужчин и 11 женщин с длительностью заболевания от 4,3±1,1 лет.
При повторном проведении водородного дыхательного теста с лактулозой через 3 месяца от начала лечения данных за синдром избыточного бактериального роста не было выявлено у всех пролеченных пациентов I и II группы. Различия в эффективности лечения СИБР между исследуемыми группами недостоверны.
По данным дневников пациентов купирование кинической симптоматики у пациентов I группы наступило через 83,5±1,8 дня, у пациентов 2 группы через 23,4±2,1 дня.
Клиническая симптоматика по данным шкалы боли «VAS» оценивалась через 1 и 3 месяца от начала лечения. До лечения выраженность абдоминальной боли в сравниваемых группах I и II достоверно не отличалась. Через месяц лечения в группе І у 17(56,6%о) пациентов отмечалось улучшение клинической симптоматики по шкале VAS, в группе II - у 26 (86,6%). Через 3 месяца достоверных различий в купировании абдоминальной боли в сравниваемых группах не наблюдалось: по данным шкалы VAS в группе I - у 27 (90,0 %) пациентов отмечалось улучшение, в группе II - у 29 (96,7%) пациентов. Динамика количественных изменений представлена в таблице 1. I группа (п=30) 72,1±1,5 51,1±1,9 11,1±1,4 II группа (п=30) 69,7±2,4 16,1±1,8 7,5±1,2 У пациентов в I группе, получавшей комплексную терапию, достоверное улучшение показателей по данным шкалы боли «VAS» отмечалось только через 3 месяца от начала лечения. У пациентов в группе II через 1 месяц от начала лечения имелось достоверное улучшение показателей по шкале боли «VAS». Через 3 месяца от начала лечения улучшения показателей в сравниваемых группах достоверно не отличались.
Полученные нами результаты свидетельствуют о более раннем купировании абдоминальной боли у пациентов с синдромом раздраженного кишечника с диареей и СИБР, получавших комплексную терапию в сочетании с даларгином.
Клиническая симптоматика по шкале консистенции стула оценивалась через 1 и 3 месяца от начала лечения. Показатели шкалы консистенции стула в сравниваемых группах I и II до лечения достоверно не отличались. Через месяц лечения в группе І у 15 (50,0%) пациентов отмечалось улучшение клинической симптоматики по шкале консистенции стула, в группе II - у 27 (90,0%). Через 3 месяца достоверных различий по шкале консистенции стула в сравниваемых группах не наблюдалось: по данным шкалы VAS в группе I - у 28 (93,3 %) пациентов отмечалось улучшение, в группе II - у 30 (100%) пациентов. Динамика количественных изменений представлена в таблице 2.
Полученные нами данные свидетельствуют о нормализации консистенции стула у пациентов, получавших комплексную терапию в сочетании с даларгином, в более ранние сроки.
Клиническая симптоматика по данным специализированного опросника IBSQOL оценивалась через 1 и 3 месяца от начала лечения. По результатам нашего исследования показатели опросника в сравниваемых группах I и II до лечения достоверно не отличались. Через месяц лечения в группе І у 13 (43,3%) пациентов отмечалось улучшение клинической симптоматики по шкале консистенции стула, в группе II - у 26 (86,6%). Через 3 месяца достоверных различий по результатам опросника в сравниваемых группах не наблюдалось: в группе I - у 28 (93,3 %) пациентов отмечалось улучшение, в группе II - у 30 (100%) пациентов. Динамика количественных изменений представлена в таблице 3.
Сравнительная оценка эффективности двух видов лечения: стандартной комплексной терапии и стандартной комплексной терапии в сочетании с даларгином у пациентов с синдромом раздраженного кишечника с диареей и синдромом избыточного бактериального роста
Нами получены достоверные данные о том, что у пациентов II группы, получавших комплексную терапию, включающую даларгин, через 1 месяц от начала лечения нормализовалось качество жизни.
С учетом полученных результатов, положительных корреляционных связей между интенсивностью абдоминальной боли, консистенцией стула, качеством жизни, можно сделать вывод о том, что включение далагина в комплексную терапию СРК с диареей и СИБР достоверно в ранние сроки купирует симптоматику СРК независимо от эрадикации СИБР.
Висцеральная гиперчувствительность и нарушение моторики являются основными патогенетическими звеньями СРК и определяют основные симптомы заболевания: абдоминальная боль и нарушение функции кишечника.
Нами изучено состояние сенсорной функции прямой кишки и анального канала у 41 пациента. У всех обследованных больных были выявлены нарушения сенсомоторной функции прямой кишки, характерные для синдрома раздраженного кишечника с диареей. Таким образом, у всех пациентов было обнаружено: повышение базального давления в прямой кишке, низкий порог первого ощущения растяжения баллоном, низкий уровень максимально переносимого объема, снижение податливости прямой кишки в ответ на растяжение баллоном. Аналогичные данные представлены в работах A.Prior, D.Maxton et al (1990), M.Shuster et al (2002).
В доступной нам литературе не встречалось исследований аноректальной манометрии у пациентов с СРК с диареей в сочетании с СИБР. Имеются единичные работы отечественных и зарубежных авторов об эффективности терапии спазмолитиками различных вариантов СРК, в основном с преобладанием запоров, к результате которых установлено положительное влияние препаратов на сенсомоторную функцию прямой кишки (О.В.Крапивная,2005; A.Mulak, L.Paradowsky,2006; J.Keller, P.Layer, 2009).
В формировании висцеральной гиперчувствительности играют роль 3 вида опиатных рецепторов (д, к, 8). Доказано, что агонисты д-опиатных рецепторов уменьшают боль и вызывают запоры (D.Bagnol, A.Mansour, 1997). В исследованиях A.Mangel, J. Bornstein (2008) показано, что применение азимодалина у пациентов с СРК с диареей способствует восстановлению функции кишечника. Также доказано, что ц., к, 5 - рецепторы одинаково обеспечивают эффективную анальгезию и способствуют поддержанию тканевого гомеостаза (I.Tegeder et al, 2004).
В отечественной литературе отсутствуют данные о влиянии даларгина на моторику толстого кишечника и прямой кишки. Нами получены оригинальные данные, что через 3 месяца от начала лечения у всех обследованных пациентов II группы, получавших комплексную терапию с даларгином, достоверно нормализовались показатели аноректальной манометрии, что сопровождалось более ранним купированием клинических симптомов СРК в сравнении с пациентами I группы.
По данным ряда авторов у пациентов с различными вариантами синдрома раздраженного кишечника, в большинстве случаев с преобладанием диареи, имеются изменения в цитокиновом профиле (T.Liebregts, В.Adam, C.Bredock, 2007). Полученные нами данные согласуются с результатами работ О.Н.Радионовой и А.Р.Бабаевой (2011). У всех обследованных пациентов с СРК с диареей и СИБР до лечения выявлено увеличение продукции TNFa в сыворотке крови в 1,5-2 раза в сравнении со здоровыми добровольцами. Интенсивность клинических признаков находилась в прямой корреляционной зависимости от сывороточной концентрации TNFa. Нами получены оригинальные данные о способности даларгина в комплексной терапии СРК с диареей и СИБР, нормализовывать показатели TNFa в сыворотке крови.
Работы Gwee, Wang, Villani посвящены изучению цитокинового статуса у пациентов с постинфекционным вариантом СРК (ПИ-СРК), в результате которых выявлено увеличение продукции TNFa. Тем не менее в работе P.van red Veek, M.van der Berg, Y.de Kroon (2005) показано, что у пациентов с ПИ-СРК и не ПИ-СРК продукция TNFa в сыворотке крови в сравниваемых группах не отличалась. Исследования, проводимые в настоящее время, демонтируют возможность использования маркеров иммунного воспаления в диагностике синдрома раздраженного кишечника и его вариантов.
В исследованиях различных авторов доказано наличие воспаления в слизистой оболочке толстого кишечника у пациентов с синдромом раздруженного кишечника (А.А.Шептулин и соавт., 2009; P.Scully et al, 2010; L.Chang, 2012). J. Langhorst et al изучали в кале уровень (З-дефензина-2 - белка, синтез которого потенцируется микроорганизмами и противовоспалительными цитокинами и отражает состояние иммунной системы. Выявив у больных неспецифическим язвенным колитом (НЯК) повышение уровня Р-дефензина в кале, авторы предполагали, что у пациентов с СРК показатели этого теста буду в пределах нормы. Однако, у этих пациентов было выявлено повышение уровня (3-дефензина в кале. На основании полученных результатов авторы сделали вывод об активации при СРК местной иммунной системы слизистой оболочки толстой кишки без микроскопических признаков воспаления. По наблюдениям S.J. Foley et al, у больных с СРК с преобладанием диареи отмечается воспаление слизистой оболочки кишечника низкой степени активности с повышением количества тучных клеток. При этом воспалительные цитокины угнетают активность транспортера серотонина (SERT) в тромбоцитах, которая соответственно может служить биомаркером воспаления слизистой оболочки толстой кишки и использоваться для оценки эффективности противовоспалительной терапии у таких пациентов. Так же в исследовании G.Barbara et al (2004) показано, что у 77% пациентов с СРК с диареей в биоптатах из слизистой оболочки толстой кишки имелось 150кратное увеличение дегранулированных тучных клеток в сравнении со здоровыми добровольцами. В 2007г в исследовании этого же автора была выявлена положительная корреляционная связь между количеством тучных клеток и интенсивностью абдоминальной боли, что позволило сделать вывод об участии гистамина в формировании висцеральной гиперчувствительности.
R.Corinaldesi (2009) провел рандомизированное плацебоконтролируемое исследование в ходе которого выявил эффективность месалазина у пациентов с синдромом раздраженного кишечника. Также автором было показано, что на фоне терапии месалзином в биоптатах из слизистой оболочки толстой кишки значительно уменьшилось содержание тучных клеток. Однако, данная терапия не оказывала положительного влияния на абдоминальную боль и скорость кишечного транзита.
В пилотном исследовании, проведенном C.N.Andrews (2011), показано что использование месалазина у пациентов с синдромом раздраженного кишечника с диареей в 46% случаях улучшает состав кишечной микрофлоры. В то же время нельзя судить об эффективности данной группы препаратов при лечении СРК с диареей в целом, в связи с малым количеством проведенных доказательных исследований.
G. Basilisco et al изучали иммуногистохимические изменения слизистой оболочки прямой кишки при различных вариантах СРК. При диарейном варианте обнаружено достоверно более высокое содержание CD3 лимфоцитов в слизистой оболочке, чем при обстипационном варианте, выявленные изменения при этом коррелировали с уровнем тревоги и депрессии. Chardwick et al (2002) обнаружили, что у пациентов с СРК с диареей, в сравнении с группой контроля, в биоптатах из слизистой оболочки различных отделов толстого кишечника имеется увеличение интраэпителиальных лимфоцитов и CD3+, CD25+ лимфоцитов.
Содержание энтерохромаффинных клеток по данным G. Basilisco et al не различалось при диарейном и обстипационном вариантах СРК, но коррелировало с чувствительностью стенки прямой кишки к растяжению. В свою очередь, R. Sidhu et al показали, что у части пациентов с диарейным вариантом СРК наблюдается преходящее повышение уровня хромогранина А в сыворотке крови, отражающее гиперплазию энтерохромаффинных клеток слизистой оболочки толстой кишки, опосредованную гастрином. По мнению авторов, выявление таких лиц среди больных с резистентным течением диарейного варианта СРК способно помочь в отборе пациентов, у которых может оказаться эффективным лечение октреотидом.
