Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 9
1.1. Современные представления о патогенезе осложненного хронического пиелонефрита 9
1.2. Роль перекисного окисления липидов и иммунных механизмов в патогенезе осложненного хронического пиелонефрита 17
1.3. Клинические и биохимические основы антиоксидантной и иммуномодулирующей терапии
ГЛАВА 2. Материлы и методы исследования 32
2.1. Клиническая характеристика обследуемых больных и методов исследования 32
Глава 3. Результаты собственных исследований 38
3.1. Клинико-лабораторные проявления хронического пиелонефрита 38
3.2. Показатели клинических, лабораторных проявлений у пациентов с осложненным и неосложннным хроническим пиелонефритом после лечения
3.3. Характеристика процессов пероксидации у пациентов с хроническим неосложннным и осложннным пиелонефритом до и после проведения различных схем лечения.
3.4. Характеристика иммунных показателей у пациентов с неосложннным и осложненным хроническим пиелонефритом до и после проводимого лечения .
Заключение 38
Выводы 79
Практические рекомендации 97
Список литературы 98
- Роль перекисного окисления липидов и иммунных механизмов в патогенезе осложненного хронического пиелонефрита
- Клинические и биохимические основы антиоксидантной и иммуномодулирующей терапии
- Показатели клинических, лабораторных проявлений у пациентов с осложненным и неосложннным хроническим пиелонефритом после лечения
- Характеристика иммунных показателей у пациентов с неосложннным и осложненным хроническим пиелонефритом до и после проводимого лечения
Роль перекисного окисления липидов и иммунных механизмов в патогенезе осложненного хронического пиелонефрита
Хронический пиелонефрит относится к одному из самых распространенных инфекционных заболеваний человека и занимает второе место после инфекции верхних дыхательных путей. В связи с чем уточнение современных взглядов к подходам диагностики и лечения этой патологии имеет большое научно-практические значение не только для нефрологов, но и для врачей других специальностей. Распространенность хронического пиелонефрита в России составляет около 300 случаев на 100 000 населения в год. В течение года во всем мире регистрируется около 16 млн. новых случаев заболевания, а по числу случаев временной нетрудоспособности среди данного заболевания, хронический пиелонефрит также занимает второе место. Уточнение современных взглядов к подходам диагностики и лечения этой патологии имеет большое научно-практическое значение, не только для нефрологом и урологом, но и для врачей других специальностей. Большую социальную значимость настоящей проблемы показывают эпидемиологические исследования [6, 12, 28, 43, 129, 125].
Истинная распространенность хронического пиелонефрита на много выше и это связано с тем, что многие пациенты поздно обращаются к врачу, и часто лечатся самостоятельно. Ели мужчины чаще болеют в пожилом возрасте, то женщины в репродуктивном, молодом. У мужчин и женщин в пожилом и старческом возрасте заболеваемость становится приблизительно одинаковой [29, 74, 76, 92, 126, 130].
Согласно рекомендациям Европейской ассоциации урологов и Российского общества урологов, хронический пиелонефрит принято подразделять на неосложненный и осложненный. Неосложненный пиелонефрит, это пиелонефрит при котором нет обструкции верхних мочевых путей, и он как правило, выявляется у женщин с нормальной анатомией и функцией мочевого пузыря. Так при обследовании женщин с симптомами цистита у каждой второй женщины, которая обращается за медицинской помощью с симптомами цистита, обнаруживается скрытая инфекция мочевых путей. В этом случае мы чаще имеем дело с восходящим пиелонефритом, что нужно учитывать при диагностике и лечении заболевания [54, 75, 77, 93, 123, 137].
Осложненный хронический пиелонефрит, в отличие от неосложнен-ной его формы, возникает чаще на фоне органических и функциональных изменений. Он чаще встречается при различной нейрогенной патологии или на фоне серьезных сопутствующих заболеваний, таких как сахарный диабет, заболеваниях крови, при различных иммунодефицитных состояниях, а также после различных инструментальных методов обследования, неэффективной антибактериальной терапии более 3 суток.
Осложненный хронический пиелонефрит относится к часто встречающимся заболеваниям, но трудно диагностируемым из-за стертости клинической картины. По данным разных авторов, правильный диагноз этого заболевания устанавливается всего лишь в 20% случаев, а количество ошибочных диагнозов колеблется в пределах 30-50% [11, 13, 14, 55, 94 124, 136].
Для распознавания осложненной инфекции мочевыводящих путей, Европейская ассоциация урологов предлагает учитывать факторы риска возможных осложнений. К факторам риска развития хронического пиелонефрита относятся такие заболевания и состояния организма на фоне которых организм становится более восприимчивым к развитию воспалительного процесса в почках. К таким факторам относятся прежде всего состояния хронического стресса, где происходит угнетение общего иммунитета организма на фоне различных хронических заболеваний, либо на фоне лекарственной терапии, особенно при длительном лечении цитостатиками и гормонами. При сахарном диабете частота поражения почек резко увеличивается. При наличии атеросклеротических поражений почечных сосудов возникает хроническая ишемия ткани почки ведущая к гипертонической болезни.
К общим факторам риска также относятся: пожилой возраст мужчин, наличие госпитальной инфекции, функциональные или анатомические изменения в мочевых путях у беременных женщин, наличие конкрементов в почках, мочеточниках и в мочевом пузыре, а также наличие длительно стоящих мочевых дренажей. Неэффективность в настоящее время проводимой антибактериальной терапии, и при наличии симптомов заболевания на момент обращения к врачу более 7 дней, также относится к факторам риска.
При различных дисфункциональных нарушениях нервной системы происходит нарушение акта мочеиспускания, это, в свою очередь, приводит к неполному опорожнению мочевого пузыря и хронизации микробно-воспалительного процесса в мочевых органах. Хронические воспалительные заболевания ЛОР органов, верхних дыхательных путей, хронические заболевания желудочно-кишечного тракта, а также инфекции в малом тазу, как у женщин, так и у мужчин способствует воспалительном поражению почек [18, 19, 28, 128, 144].
Таким образом, хронический пиелонефрит на фоне сопутствующих интеркуррентных заболеваний и на фоне иммуносупрессивных состояний, продолжительностью симптомов заболевания более 7 суток и на фоне неэффективности адекватной антибактериальной терапии в течение 3 суток следует относить к разряду осложненных [28, 36, 46, 95, 116, 129, 150].
В настоящее время остается актуальным вопрос о взаимоотношении и взаимной последовательности развития хронического пиелонефрита на фоне различных интеркуррентных соматических заболеваний. Важно отметит, что не само сопутствующее заболевание, а снижение иммунной резистентности на его фоне, служит фактором, позволяющим отнести эту форму пиелонефрита к разряду осложненных [33, 37, 47, 96, 131, 158].
Клинические и биохимические основы антиоксидантной и иммуномодулирующей терапии
При поступлении в приемное отделение, все пациенты предъявляли жалобы на общее недомогание, слабость, ноющие боле в проекции почек. При лабораторном исследовании крови отмечался лейкоцитоз, в моче значимая лейкоцитурия, бактериурия. По результатам УЗИ и экскреторной урографии данных за обструкцию верхних и нижних мочевых путей в этой группе пациентов не найдено.
В анамнезе всех пациентов присутствовало наличие ранее установленного хронического пиелонефрита, при этом у 90 пациентов он выявлен уже на фоне имеющихся хронических соматических заболеваний. Средняя продолжительность интеркуррентной патологии составила 7,5±2,5 лет, сопутствующего пиелонефрита 3,5±2,1 года. Атаки пиелонефрита отмечались в среднем 2,5±0,5 раза в год. Как правило, они не совпадали с обострением имеющейся соматической патологии и связывались пациентами с фактором переохлаждения. У 49 пациентов в анамнезе имела место хроническая патология органов дыхания, у 41 пациента хронические болезни желудочно-кишечного тракта. Пациенты осматривались профильными специалистами, которые констатировали наличие хронической ин-теркуррентной патологии вне фазы обострения.
Всем пациентам проведено стандартное общеклиническое исследование общие анализы крови и мочи, биохимические показатели крови. В крови исследовалось содержание общего белка, белковых фракций, коа-гулограммы, серомукоида, печеночных проб, калия, кальция, натрия, хлоридов, фосфора, Инструментальные исследования внутренних органов (ЭКГ, УЗИ), Функциональное исследование почек оценивалось по уровню креатинина сыворотки крови, скорость клубочковой фильтрации (СКФ) реагентным методом по формуле Кокрофта-Голта, клиренсу эндогенного креатинина, результатам теста по Зимницкому, данным изотопной рено-графии. Диагноз осложненный хронического пиелонефрита устанавливался согласно международного классификатора болезней Х пересмотра и рекомендациям Европейской ассоциации урологов и Российского общества урологов (2009).
В первую группу включены 15 пациентов с неосложненным хроническим пиелонефритом в активной фазе, получавших двухнедельную стандартную терапию, включающую этиологическую (антибактериальные препараты с учетом результатов бактериологического исследования мочи) и патогенетическую (нестероидные противоспалительные препараты, ан-гиопротекторы, спазмолитики, салуретики и др). терапию (Лопаткин Н. А., 2009).
Во вторую группу включены 15 пациента с осложненным хроническим пиелонефритом в активной фазе с равномерно представленной сопутствующей соматической патологией, получавших аналогичную двухнедельную стандартную терапию, включающую этиологическую (антибактериальные препараты с учетом результатов бактериологического исследования мочи) и патогенетическую (нестероидные противоспалительные препараты, ангиопротекторы, спазмолитики, салуретики и др).
В третью группу включены 15 пациентов с хроническим осложненным пиелонефритом, получавших двухнедельную стандартную терапию в комплексе с десятидневной внутривенной инфузией озонированного физиологического раствора с концентрацией озона в растворе 1500 мкг/л в течении 5 дней ежедневно.
Медицинский озон обладает мощным бактерицидным действием, стимулирует антиоксидантную систему. Одновременно обладает иммуно-модулирующими свойствами, в частности усиливает фагоцитарную активность, снижает уровень ЦИК в крови, улучшает реологические свойства крови, снижает агрегацию эритроцитов и тромбоцитов [52, 53].
В четвертую группу включены 15 пациентов с хроническим осложненным пиелонефритом, получавших двухнедельную стандартную терапию в комплексе с внутримышечным введением отечественного препарата галавита, который обладает выраженным противовоспалительным действием, а также иммуномодулирующими и антиоксидантными свойствами. Галавит назначался в/м по 100 мг/сут ежедневно в течение 10 дней [105].
В пятую группу включены 15 пациентов с хроническим осложненным пиелонефритом, получавших двухнедельную стандартную терапию в комплексе с десятидневной внутривенной инфузией озонированного физиологического раствора в дозе озона 1500 мкг/л. и внутримышечным введением препарата галавита в дозе по 100 мг/сут ежедневно в течение 5 дней. Контрольную группу составили 15 здоровых лиц аналогичного пола и возраста. Оценку эффективности различных схем лечения проводили с учетом динамики заболевания, субъективных жалоб и объективного лабораторно -инструментального исследования.
Количество Т- и В-лимфоцитов, титр комплемента СН50, лизоцима сыворотки крови, фагоцитарная активность нейтрофилов, НСТ- тест. Определение интерлейкина-1 человека (IL-1), интерлейкина-4 (IL-4), интерлейкина-6 (IL-6), фактора некроза опухоли (ФНО) в сыворотке крови производилось с помощью стандартных наборов реагентов ProCon, производимых ООО «Протеиновый контур», Санкт-Петербург.
Статистический анализ результатов проводили с использованием программного пакета Statistica for Windows (версия 11.5) Достоверность выявленных различий оценивалась по t–критерий Стьюдента со статистически значимой границей р 0,05. Непрерывные переменные представлены в виде M±m (среднее ± стандартная ошибка среднего) вне зависимости от использовавшегося критерия. Для определения статистической значимости различий непрерывных величин в двух независимых группах использовался непараметрический критерий Манна-Уитни, для качественных признаков различия установлены методом %2.
Показатели клинических, лабораторных проявлений у пациентов с осложненным и неосложннным хроническим пиелонефритом после лечения
Из полученных нами данных видно, что структурно-функциональная организация цитомембран у этих пациентов характеризовалась тенденцией к нарастанию в них фосфолипидов, с активацией ферментативной анти-оксидантной защиты по критерию увеличения в них содержания супе-роксиддисмутазы.
Анализируя показатели процессов липопероксидации в группе у пациентов с осложненным хроническим пиелонефритом в активной фазе до и после стандартного лечения в сочетании с проведением курса внутримышечного введения препарата галавит в дозе 100 мг, следует отметить, что одновременно с клиническим купированием воспалительного процесса в почках, имело место и снижение активности процессов липопероксидации по критерию присутствия в мембранах начальных (ДК -29,13+2,96 и 22,14+2,21 нмоль/мл соответственно); промежуточных (МДА - 48,20+1,25 и 42,10+2,20 нмоль/мл соответственно) продуктов липопероксидации, особенно конечного продукта - шиффовых оснований (ШО - 15,95+1,10 и Несмотря на то, что в этих условиях перекисная агрессия снижается, то со стороны стуктурно-функциональных показателей мембран эритроцитов по содержанию фосфолипидов (2,15+0,01 и 2,30+0,02 мкм/мл), холестерина (0,94+0,04 и 0,87+0,03 мкм/мл), индекса микровязкости (0,43+0,03 и 0,38+0,03), нами не выявлено достоверных изменений. Имеет место только тенденция к восстановлению липидного бислоя мембран эритроцитов. Вместе с тем достоверный рост содержания альфа-токоферола на их поверхности (10,22+1,31 и 14,76+1,20 мкм/мл соответственно), указывает на активацию не ферментативного звена антиоксидантной защиты, что создает благоприятные условия для дальнейшей регенерации пораженных структур. Данные представлены в таблице 18.
Показатели содержания фосфолипидов, холестерина и антиоксидантов в мембранах эритроцитов у пациентов у пациентов с осложненным хроническим пиелонефритом в активной фазе до и после стандартной терапии в сочетании с галавитом (Х ±ш)
Примечание: р 0,05, р 0,001, по сравнению со здоровыми; р1-2 – по сравнению с больными до и после лечения (критерий t– Стьюдента)
Показатель Здоровые (доноры) n=15 Хроническийосложненныйпиелонефрит долеченияn-15 Хронический осложненный пиелонефрит после лечения n-15
Тестирование процессов липопероксидации в группе пациентов получивших стандартную терапию в комплексе с парентеральной озонотера-пией и внутримышечным введением препарата галавит, показало, что проводимая схема лечение приводила к достоверному гашению активности процессов липопероксидации в эритроцитах по критерию содержания в мембранах эритроцитов начальных ( ДК ), промежуточных (МДА), и конечных продуктов пероксидации липидов (ШО) в условиях нарастания показателей ферментативной и не ферментативной антиоксидантной защиты. Данные представлены в таблице 19
Сравнительные показатели процессов липопероксидации липидов в мембранах эритроцитов у пациентов с осложненным хроническим пи елонефритом в активной фазе до и после стандартного лечения в сочетании с озонотерапией и галавитом (Х ±ш )
Примечание: р 0,05, р 0,001, по сравнению со здоровыми; р1-2 – по сравнению с больными до и после лечения (критерий t– Стьюдента)
Показатель Здоровые n=15 Хронический осложненный пиелонефрит до лечения n=15 Хронический осложненный пиелонефрит послеn=15
ДКнмоль /мл. 15,03+0,88 29,13+2,96 16,24 ±1,10 МДА нмоль/мл 35,39+2,71 48,20+1,25 36,46 ± 2,23 ШО у.е. /мг. Лип 10,12+1,3 15,95+1,10 11,14 ± 1,15 Анализируя данные проведенного исследования в пятой группе больных с осложннным хроническим пиелонефритом в активной фазе на фоне комплексного лечения в сочетании с озонотерапией и препаратом галавит выявлен достоверный антиперекисный эффект, который сопровождался насыщением мембран фосфолипидами и понижением индекса их микровязкости ХС/ФЛ (0,36±0,04 и 0,28± 0,03 соответственно). Отмечался одновременный рост содержания альфа-токоферола и супероксиддисмутазы, что также указывало на активацию ферментативного и неферментативного звеньев антиоксидантной защиты и создавались благоприятные условия для дальнейшей регенерации поражнных структур почечной ткани. Данные представлены в таблице 20.
Показатели содержания фосфолипидов, холестерина и антиоксидантов в мембранах эритроцитов у пациентов с осложненным хроническим пиелонефритом в активной фазе до и после стандартной терапии в сочетании с озонотерапией и галавитом (Х ±ш)
Показатель Здоровые(доноры)n=15 Хронический осложненный пиелонефрит до лечения n=15 Хронический осложненный пиелонефрит после лечения n=15
Фосфолипиды (мкмоль/мл) 3,08+0,03 2,15+0,001 2,89+ 0,02 Холестерин (мкмоль/мл) 0,82+0,03 0,94+0,04 0,83+ 0,04 ХС/ФЛ индекс микровязкости 0,22+0,03 0,36+0,04 0,28+0,03 Альфа-токоферол (нмоль/мл) 19,97+2,14 10,22+1,31 18,23+1,12 Супероксиддисмутаза (усл.ед) 46,6+3,0 21,7+4,3 38,1+4,2 Примечание: р 0,05, р 0,001, по сравнению со здоровыми; р1-2 – по сравнению с больными до и после лечения (критерий t– Стьюдента) Таким образом, проведенные исследования показали, что, состояние липопероксидации, структуры мембран и их антиоксидантной защиты у пациентов с хроническим пиелонефритом в активной фазе отражает общие тенденции, характеризующие классический воспалительного процесс вообще и направлены на стабилизацию патологического процесса. При этом наличие интеркуррентного заболевания способствует более значимой активности липопероксидации, с реорганизацией мембранной структуры и снижением активности антиоксидантной защиты. Все это может приобретать значение самостоятельного патогенетического фактора в реализации клинических проявлений и результатах терапии осложненного хронического пиелонефрита в активной фазе.
Характеристика иммунных показателей у пациентов с осложненным хроническим пиелонефритом до и после проводимого лечения Анализируя показатели иммунного статуса пациентов с хроническим пиелонефритом в активной фазе в целом, можно заключить, что клинические проявления болезни реализуются в условиях значимого снижения иммунорезистентности организма этих больных.
Характеристика иммунных показателей у пациентов с неосложннным и осложненным хроническим пиелонефритом до и после проводимого лечения
При этом достоверно низко относительно группы здоровых людей оставалась активность внутриклеточных антибактериальных систем и ре зервных возможностей фагоцитов. Можно полагать, что общая благопри ятная тенденция к стабилизации иммунных реакций сопровождающая клиническо-лабораторное утихание активного процесса в почках подвер жена коррекции патологически значимых иммунных проявлений, поддер живающих субклиническое течение интеркуррентных заболеваний, име ющихся у этой группы пациентов. Сохранение значимого иммунодефици та при высоком уровне иммунных факторов агрессии послужило поводом для проведения у этих пациентов курса озонотерапии. Включение в стандартную схему лечения 10 дневного курса инфузии озонированного физиологического раствора в дозе 1500 мг увеличивало процент достижения клинико-лабораторной ремиссии у пациентов с осложненных хроническим пиелонефритом в активной фазе до 73.3%. При этом иммунологическая картина характеризовалась статистически достоверным нарастанием как неспецифического, так и специфического звеньев иммунной системы, при сохранении дефицита общего количестве лимфоцитов и высокого уровня активности про и противовоспалительных цитокинов, что могло указывать на неполное восстановление иммунологического гомеостаза в этой группе пациентов.
В группе пациентов, которые получали в составе комплексной терапии иммуномодулирующий препарат галавит эффективность лечения отмечалась в 75,4 %. Это стало поводом для дополнительного назначения этим пациентам в комплекс стандартного лечения сочетания озонотерапии и препарата галавит, который обладает выраженными противовоспалительными и ииммуномодулирующими свойствами. После проведенного лечения у пациентов этой группы был получен выраженный противовоспалительный эффект, и достигнута полная ремиссия у 93,3 % пациентов.
Анализ полученных результатов показал, что, что на фоне стандартного лечения в комплексе с озонотерапией и парентеральным введением гала-вита при общих тенденциях к нормализации иммунных реакций, имело место достоверное нарастание общего количества лимфоцитов и особенно регуляторов силы иммунного ответа при значимом снижении иммунных факторов агрессии. Важнейшим результатом этого лечения на иммунную систему является уменьшение количества Т-супрессоров. Повышение хел-перно-супрессорного индекса фагоцитарной активности, что можно считать безусловно благоприятным признаком. Содержание В-лимфоцтов, иммуноглобулинов после проведенной комбинированной терапии существенно не изменялось.
В результате проведенного исследования установлено, что наличие ин терекуретных заболеваний у пациентов с хроническим пиелонефритом в активной фазе, усугубляет состояние иммунодефицита и проведение стан дартной терапии не позволяет достичь результатов лечения пациентов с неосложненными формами активной фазы хронического пиелонефрита. Дополнение к стандартному лечению антиоксидантной озонотерапии и иммуномодулирующей терапии галавитом, позволяет нивелировать состо яние иммунодефицита сопровождающего субклинические проявления ин теркутерных заболеваний и улучшить результаты лечения этой категории больных. В рамках настоящего исследования проведен анализ влияния различных схем лечения осложненного хронического пиелонефрита в ак тивной фазе на показатели иммунной системы. Как видно из получен ных данных, на системном уровне иммунологического контроля за гомео стазом, все схемы проводимой в рамках настоящей работы терапии, пока зали сравнимые результаты. Их суть состояла в нивелировании состояния иммунодефицита и клинико-лабораторных проявлений хронического осложненного пиелонефрита в активной фазе. Вместе с тем, если для купирования воспаления при неосложненном пиелонефрите было достаточно проведение стандартного лечения и получить хорошие клинико-лабораторными результаты, то для эффективной терапии аналогичных клинических проявлений микробно-воспалительного процесса в почках у пациентов с наличием интеркутерных заболеваний, этого было мало. Несмотря на однонаправленность проявлений иммунодепрессии в обеих группах пациентов с микробно-воспалительным процессом в почках, была выявлена существенная разница в глубине недостаточности или гиперактивности тех или иных звеньев иммунитета. Иными словами, не сам факт повышения или понижения составляющей комплекса иммунных реакций, а ее цифровой эквивалент или интенсивность проявления, выступал в качестве самостоятельного патогенетического фактора. И можно допустить, что эта существенная составляющая, является следствием субклинического течения интеркурентной патологии имеющей место в организме пациента с осложненным хроническим пиелонефритом, которая сохранялась теперь уже в стадии разрешения активного микробно-воспалительного процесса в почках. Можно полагать, что не сама соматическая патология, а состояние иммунной системы, является осложняющим фактором в особенностях клинических и лабораторных проявления осложненного хронического пиелонефрита.
