Введение к работе
Актуальность проблемы
Остеопороз (ОП) - системное заболевание скелета, основными проявлениями которого являются снижение костной массы и нарушение микроархитектоники костной ткани, ведущие к увеличению риска переломов. В развитых странах с увеличением продолжительности жизни ОП становится, наряду с сердечнососудистыми и онкологическими заболеваниями, одной из главных причин потери здоровья и смерти, как женщин, так и мужчин.
Прочность кости зависит от минеральной плотности костной ткани (МПКТ) и качества кости (Melton et al, 1998). Процессы костеобразования и резорбции регулируются местными (цитокины и факторы роста) и системными (гормоны) факторами. Нарушение взаимодействия указанных факторов ведет к недостаточной пиковой костной массе, более высокой скорости ремоделирования и возрастной потери минеральной плотности кости. (Зазерская и др, 2002).
Результаты семейных и близнецовых исследований свидетельствуют о том, что ОП является классическим мультифакториальным заболеванием, генетическая составляющая которого формируется за счет взаимодействия многих генов (Harvey et al, 2003). В качестве маркеров ОП изучено большое число генов, детерминирующих МПКТ и качество кости. Было показано, что мутации генов: рецептора витамина D (VDR), ссі-коллагена типа I (СОЫА1), Р-трансформирующего фактора роста (TGFB1), интерлейкина-6 (IL6), рецептора эстрогенов (ERI) и др. ассоциированы с ОП (Murray et al, 1997; Langdahl et al, 2000; Becherini el al, 2000; Eisman et al, 2001; Pols et al, 2002). Они вызывают слабые нарушения экспрессии, которые могут компенсироваться или усиливаться под воздействием межгенных и экологических факторов (Rizzoli et al, 2001).
Образ жизни играет важную роль в развитии ОП. Так низкая физическая активность, особенности питания (недостаточное потребление кальция, дефицит витамина D, микроэлементов), курение и злоупотребление алкоголем являются факторами риска развития ОП (Беневоленская и dp, 2005). Кроме того, на развитие ОП влияют возраст, конституциональные данные, сопутствующие заболевания, прием лекарственных препаратов.
Тотальный скрининг нарушений МПКТ не целесообразен, поскольку он превысил бы в 2-10 раз затраты на лечение всех потенциальных осгеопоротических переломов (Беневоленская и др., 2005). Поэтому
перспективно формирование групп риска и разработка профилактических
основе анализа накопленных данных
клинического,
мероприятий на
молекуляр: ю-генетического
рентгенологического
биохимического,
обследований.
Целью исследования явилось изучение генетических маркеров остеопороза, роли минерального и гормонального статуса, а также особенностей образа жизни в развитии остеопороза.
Для достижения этой цели были поставлены следующие: адачи:
Оценить состояние костной ткани, метаболизма кальция, магния, фосфора, кальций регулирующей системы, маркеров костного ремоделирования у больных ОП и их кровных (I степени родства) родственников.
Определить частоту извесгных вариантов генетических маркеров ОП (VDR, COLIA1, TGFB1,1L6, ER1) в экспериментальных выборках г изучить их роль в развитии остеопенического синдрома у больных и их родственников.
Проанализировать влияние конституциональных факторов и факторов внешней среды на состояние минерального гомеоспза и костного метаболизма.
На основе комплексной оценки клинических, биохимических, инструментальных и молекулярно-генетических данных вь делить наиболее значимые факторы риска развития остеопороза.
Научная новизна исследования
В группе кровных родственников больных ОП выявлено снижение МПКТ, нарушение минерального гомеостаза и костного ремоделирования.
Определена частота аллелей генов ассоциированных с ОГ (VDR, COLIA1, TGFB1, 1L6, ER1) в группе больных и их родственников (Санкт-Петербург). Оценена взаимосвязь выявленных генотипов с показателями минерального гомеостаза, костного ремоделирования, гормонального статуса и МПКТ.
Впервые проведено изучение потенциальной роли церул шлазмина (ЦП), медьсодержащего гликопротеина крови, в развитии ОП.
На основании комплексного анализа данных клинического, биохимического, гормонального, рентгенологического и молекуляр ю-генетического обследования больных ОП и их кровных родственников выявлены наиболее значимые факторы риска развития ОП.
Основные положення, выносимые на защиту
В группе кровных родственников больных ОП уровень МПКТ, кальция и магния в сыворотке крови ниже, чем в контрольной группе.
У кровных родственников больных ОП имеет место дисбаланс процессов костного ремоделирования с преобладанием резорбции.
Низкая физическая активность и диета с низким содержанием кальция являются значимыми факторами риска развития остеопороза, для женщин значимыми являются менопауза более 5 лет и лактация более 18 месяцев.
Наличие s аллеля гена COLIA1, а также FF генотипа VDR ассоциировано с остеопоротическими переломами, носительство генотипов BAtBAt или FF VDR усиливает возрастное снижение МПКТ, наличие хх генотипа ER1 увеличивает риск развития постменопаузального остеопороза. При изучении полиморфизмов генов TGFB1 и IL6 вариантов, ассоциированных с ОП, не выявлено. Одновременное носительство двух и более маркеров, ассоциированных с ОП, является фактором высокого риска развития ОП.
Научно - практическая значимость результатов
Разработанный в исследовании комплексный подход к оценке значимости экзогенных и эндогенных факторов риска развития ОП может служить основой для создания алгоритма ранней диагностики и разработки профилактических мероприятий в группе риска.
Полученные в работе данные об измененном статусе меди у больных ОП могут служить теоретической предпосылкой для поиска новых, ассоциированных с ОП генетических маркеров.
Личный вклад автора в выполнении работы состоит в наборе пациентов и формировании исследованных групп, клиническом обследовании пациентов, участии в исследовании гормонального статуса. Автор лично провела выделение геномной ДНК из периферической крови всех пациентов, участвовала в генотипировании обследованных групп, измеряла концентрацию оксидазиого ЦП. Автор полностью выполнила статистическую обработку и анализ полученных результатов. Определение концентрации 25-гидроксивитамипа D, остеокальцина и С-концевого телопептида коллагена I типа иммуноферментным методом проведено в Институте медико-биологических проблем РАН.
Апробация и внедрение результатов
Основные положения диссертации доложены в виде стендового доклада на I Российском конгрессе по остеопорозу (Москва, 2003 г.) и устных докладов на: II Российском конгрессе по остеопорозу (Ярославль, 2005 г.), научно-практической конференции молодых ученых СПбМАПО «Актуальные вопросы клинической и
конгрессе Эндокринологии» в лечебном и
экспериментальной медицины» (Санкт-Петербург, 2006 г.), научно-практической конференции молодых ученых СПбГМА им. Л.И. Мечникова «Состояние окружающей среды и здоровье населения Северо-Западного региона» (Санкт-Петербург, 2006 г.), V Всероссийском эндокринологов «Высокие медицинские технологии в (Москва, 2006 г.) Материалы работы использованы диагностическом процессах на отделениях эндокринологии Дорожной больницы, больницы Святой Великомученицы Елизаветы и эольницы Петра Великого, в медскнчасти №2 (ОАО «Севкабель»), в учебном процессе кафедры эндокринологии СПбГМА им И.И. Мечникова. По теме диссертации опубликовано 12 печатных работ, из них 2 статьи в рецензируемых журналах. Работа поддержана грантом РФФИ №03-04-49460
Структура и объем диссертации.
170 зарубежных.
Диссертационная работа изложена на 131 странице машино іисного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, результатов и обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы из 210 источников, из которых 40 отечественных и Результаты работы представлены в 17 таблицах и на 17 рисунка):
