Введение к работе
Актуальность темы.
Несмотря на значительные успехи в изучении патогенеза вирусных гепатитов, их патоморфологии и внедрение интерферонов в схемы лечения, вирусные гепатиты, и, в первую очередь гепатит С, как причина цирроза печени, ге-патоцеллюлярной карциномы и смерти больных занимают одно из первых мест во многих странах мира, а также играют существенную роль среди причин ранней нетрудоспособности и смертности лиц трудоспособного возраста [Ивашкин В.Т., 2002; Ильченко Л.Ю., 2002; Коршунова Г.С. 2008]. Широкое внедрение методов диагностики гепатитов В и С выявило, что почти каждый десятый житель Земли инфицирован одним из этих вирусов, что делает актуальным вопросы прогнозирования течения болезни и выбора схем противовирусной терапии в каждом отдельном случае [Коршунова Г.С. 2008; Подымова С.Д., 2008]. Вместе с тем прогноз - это очень трудная и ответственная задача, поскольку он в известной мере отражает перспективы жизни и здоровья человека. Однако и до настоящего времени в каждом конкретном случае болезни этот вопрос остается в здравоохранении своеобразной «terra incognita» что существенно затрудняет назначение адекватной индивидуальной терапии [Tassapoulus N.C., 2008].
В настоящее время все больший интерес вызывает изучение ацетилятор-ных фенотипов населения, поскольку установлено, что процессы ацетилирова-ния занимают центральное место в межуточном обмене веществ. Кроме того, как показали исследования последних лет, принадлежность индивидуума к той или иной группе ацетиляторов может являться одним из факторов, обусловливающих различную устойчивость к заболеваниям [Абасов А.А., 2001, Bolarin D.M.,2004]. Так, показано, что быстрый тип ацетилирования характерен для больных сахарным диабетом (как 1, так и 2 типа), для детей со спаечной болезнью после полостных операций, а также для больных с благоприятным течением экземы. Превалирование медленного типа ацетилирования описано у больных туберкулезом, при остром вирусном гепатите В, при ревматоидном артрите, системных заболеваниях соединительной ткани. Тип ацетилирования у больных с гепатитом С и его взаимосвязь с особенностями течения заболевания до настоящего времени не исследовались.
Цель работы: изучение взаимосвязи ацетиляторного фенотипа с особенностями возникновения и клинического течения вирусного гепатита С, а также роли уровня ацетиляторного фенотипа как маркера быстрого формирования цирроза печени и высокого риска развития гепатоцеллюлярной карциномы и разработка критерия дифференцированного лечения этого заболевания.
Задачи исследования:
1. Изучить статистические закономерности распределения больных с вирусным гепатитом С по активности N-ацетилтрансферазы для количественного определения их ацетиляторного фенотипа.
-
Установить зависимость между особенностями клинического течения, патоморфологическими изменениями в печени, тяжестью заболевания, сроками возникновения цирроза печени и типом ацетилирования.
-
Определить эффективность имеющихся схем лечения вирусного гепатита С у пациентов с различным фенотипом ацетилирования.
-
Оценить роль ацетиляторного фенотипа как маркера предрасположенности к заболеванию определенной степени тяжести и в качестве прогностического критерия заболевания: сроков возникновения цирроза печени, риска развития гепатоцеллюлярной карциномы и эффективности лечения.
-
Разработать патогенетически обоснованные схемы лечения вирусного гепатита С у лиц с разным тином ацетилирования.
Научная новизна
-
Изучены взаимосвязи между особенностями возникновения и клинического течения гепатита С и фенотипом ацетилирования у пациентов с вирусным гепатитом С.
-
Выявлена и доказана прогностическая значимость активности N-ацетилтрансферазы как маркера быстрого прогрессирования заболевания и формирования цирроза печени, а также оценен риск развития гепатоцеллюлярной карциномы.
-
Исследована взаимосвязь между фенотипом ацетилирования и скоростью развития фиброзирующего процесса в печени (по результатам биопсии печени), а также эффективность имеющихся схем лечения, что в таком аспекте было сделано впервые.
-
С позиций уточненного патогенеза, разработанных прогностических критериев течения вирусного гепатита С оптимизированы имеющиеся схемы лечения.
Практическая значимость
Предлагаемый метод раннего прогнозирования течения заболевания прост, доступен для практического здравоохранения и позволяет уже на ранних этапах заболевания выделять группу больных с быстрым «злокачественным» течением, которые в дальнейшем будут нуждаться в смене характера трудовой деятельности, а также группу риска по развитию гепатоцеллюляной карциномы.
Показана необходимость и доказана возможность использования ацетиляторного фенотипа и уровня N-ацетилтрансферазы для прогнозирования типа клинического течения и исхода вирусного гепатита С, а также дифференцированного выбора схемы лечения пациентов.
Разработанные схемы лечения (на основе уточненного патогенеза) позволяют продлить период трудоспособности данной категории больных, сократить сроки нахождения в стационаре и частоту обострений заболевания, а также снизить риск развития цирроза печени в первые 5-8 лет болезни.
Полученные результаты в теоретическом плане дают более глубокое представление о механизмах прогрессирования заболевания и развитии осложнений у данной категории больных.
Основные положения диссертации, выносимые на защиту:
У больных с хроническим вирусным гепатитом С имеется тесная корреляционная связь между ацетиляторным фенотипом, характером течения и прогнозом заболевания.
У лиц с медленным типом ацетилирования, по сравнению с быстрыми ацетшіяторами, отмечается более благоприятное течение болезни: вероятность здорового носительства выше в среднем в 2,7 раза, в 8,6 раза ниже риск развития цирроза печени и в 7,8 раза - гепатоцеллюлярной карциномы в первые 10 лет болезни.
У лиц с быстрым и, особенно, очень быстрым фенотипом ацетилирования, в отличие от пациентов с низким уровнем N-ацетилтрансферазной активности, в более чем половине случаев отмечается неэффективность противовирусной терапии при монотерапии интерфероном-а.
Для определения прогноза вирусного гепатита С и определения тактики лечения у данной группы больных необходимо учитывать фенотип ацетилирования.
Апробация диссертации
Материалы диссертации представлены на: 39-й и 42-й итоговых научно-практических конференциях научно-педагогического состава военно-медицинского института (Самара, 2006, 2009); Всероссийской конференции с международным участием «Актуальные вопросы клиники диагностики и лечения в многопрофильном лечебном учреждении» (Санкт-Петербург, 2004); Всероссийской научно-практической конференции «Фундаментальные экологические и клинические аспекты» (Новосибирск, 2004); XX съезде терапевтов (Москва, 2009); сайте ГЦНМБ (раздел депонированных работ).
Публикации
По теме диссертации опубликовано 8 научных работ, из них 1 - в журнале рекомендованном ВАК, защищено 2 рационализаторских предложения.
Реализация результатов исследования
Основные положения диссертации используются в преподавании на кафедре интернатуры Самарского военно-медицинского института, в ходе подготовки клинических ординаторов, адъюнктов и проходящим усовершенствование врачам по специальностям «Терапия» и «ВОП» на цикле «Гастроэнтерология».
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 150 страницах машинописного текста и состоит из введения, 5 глав (обзор литературы, описание материала и методов исследования, собственные результаты и их обсуждение, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы из 296 источников (131 отечественных и 165 иностранных авторов). Работа иллюстрирована 23 таблицами и 24 рисунками.
