Содержание к диссертации
Введение
Глава 2. Материалы и методы исследования 59
2.1. Материалы исследования 59
2.2. Методы исследования 62
2.2.1. Клиническое обследование пациентов с сахарным диабетом 2 типа и неалкогольной жировой болезнью печени 62
2.2.2. Лабораторные методы исследования 54
2.2.3. Инструментальные методы обследования 67
2.2.4. Статистическая обработка полученных результатов 68
Глава 3. Результаты собственных исследований 70
3.1. Клиническое обследование пациентов с сахарным диабетом 2
типа и неалкогольным стеатогепатитом 70
3.2. Результаты лабораторных исследований 78
3.2.1. Биохимические показатели в обследованных группах 78
3.2.2. Показатели углеводного обмена у больных сахарным диабетом
2 типа с неалкогольным стеатогепатитом и жировым гепатозом 86
3.3. Результаты ультразвукового исследования печени 96
3.4. Результаты гистологического исследования биоптатов печени у больных сахарным диабетом 2 типа с неалкогольным стеатогепатитом и жировым гепатозом 98
3.5. Анализ факторов, влияющих на формирование неалкогольного стеатогепатита и фиброза печени у пациентов с сахарным диабетом 2 типа 105
3.6. Результаты лечения пациентов с сахарным диабетом 2 типа и неалкогольным стеатогепатитом 108
3.6.1. Динамика клинико-лабораторных показателей на фоне лечения 109
3.6.2. Динамика показателей углеводного обмена у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и неалкогольным стеатогепатитом 122
3.6.3. Динамика показателей липидного обмена у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и неалкогольным стеатогепатитом 127
3.6.4. Динамика ультразвуковой картины печени на фоне лечения 131
3.6.5. Динамика морфологических показателей на фоне лечения 135
Глава 4. Обсуждение результатов 140
Выводы 151
Практические рекомендации 153
Список литературы
- Клиническое обследование пациентов с сахарным диабетом 2 типа и неалкогольной жировой болезнью печени
- Инструментальные методы обследования
- Биохимические показатели в обследованных группах
- Анализ факторов, влияющих на формирование неалкогольного стеатогепатита и фиброза печени у пациентов с сахарным диабетом 2 типа
Введение к работе
Актуальность проблемы
Сахарный диабет 2 типа (СД) является одной из самых актуальных проблем современной медицины. Медико-социальная значимость СД 2 типа определяется несколькими факторами, одним из которых является высокая распространенность заболевания во всем мире. Среди всех форм диабета на долю СД 2типа приходится 85-90%. По данным экспертов ВОЗ в 2010 г. согласно прогнозам на нашей планете будут жить около 215 млн. человек, страдающих этим заболеванием. Обращает на себя внимание тот факт, что истинная распространенность СД 2 типа в 2-3 раза превышает регистрируемую по обращаемости. Не менее важным обстоятельством является хроническое течение заболевания, которое приводит к развитию в первую очередь тяжелых макроваскулярных осложнений, а именно различных проявлений атеросклероза (ишемическая болезнь сердца, острый инфаркт миокарда, инсульт, гангрена нижних конечностей и пр.). Хроническая гипергликемия при сахарном диабете также связана с повреждением и дисфункцией различных органов: глаз, почек, нервной системы, печени.
Возможность развития патологических изменений печени у пациентов, страдающих СД, описана давно. В 1884 г. Frerichs обнаружил изменения, происходящие в печени у больных «сахарной болезнью». Отражением этого стало появление в клинической практике терминов «диабетический гепатоз» и «жировой гепатоз». С другой стороны следует отметить, что у пациентов с хроническими заболеваниями печени (цирроз, гепатит) встречаемость СД и нарушения" толерантности к глюкозе (НТГ) в несколько раз выше, чем в популяции [7]. Исследования этих фактов привело к появлению в клинической практике новой нозологической формы, такой как неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП). В 1980 г. Ludwig J., наблюдая характер изменений печени у больных СД и ожирением без указаний на прием- алкоголя в токсичных дозах, впервые сформулировал понятие неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) [135]. В настоящее время НАСГ рассматривается как самостоятельная нозологическая единица, для которой характерны отсутствие употребления алкоголя в гепатотоксичных дозах, повышение биохимической активности печеночных ферментов в крови и морфологические изменения в печени, подобные изменениям при алкогольном гепатите.
Ранее принято было считать, что HACF обычно протекает доброкачественно, однако проводимые исследования позволяют предположить, что именно НАСГ лежит в основе развития 60-80% криптогенных. циррозов печени, [55і, 180]. Появились работы, свидетельствующие, что сочетание СД 2 типа и НАСГ в 2-2,5 раза увеличивает риск развития»цирроза печеними гепатоцеллюлярной карциномы [49, 74, 257]. Кроме того, выявление НАСГ у пациентов с СД 2 типа связано с ранним- прогрессированием атеросклероза и более высоким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний, чем в группе больных СД 2 типа, сравнимых по возрасту и полу, но без клинико-морфологических признаков НАСГ [232]. Однако, несмотря! на эти данные в алгоритм обследования пациентов с СД не входят методы диагностики, позволяющие выявлять поражения печени у данной категории, больных. Кроме того, до сих пор не существует стандартизированных подходов по диагностике и лечению НАСГ. Это дает основания считать развитие НАСГ у пациентов с СД 2 типа важной междисциплинарной медицинской проблемой, многие аспекты которойизучены недостаточно.
Цель исследования
Изучить особенности, клинического течения сахарного диабета 2 типа у больных с неалкогольным стеатогепатитом. Задачи исследования
1. Исследовать показатели углеводного обмена (индекс инсулинорезистентности, гликозилированный гемоглобин, уровень глюкозы, концентрации инсулина и С-пептида) в сыворотке крови натощак у больных сахарным диабетом 2 типа с неалкогольным стеатогепатитом.
2. Произвести сравнительную оценку особенностей клинических проявлений неалкогольного стеатогепатита и жирового гепатоза у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.
3. Определить факторы риска развития неалкогольного стеатогепатита у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.
4. Выявить- клинико-лабораторные показатели, свидетельствующие о прогрессировании фиброзных изменений печени у больных сахарным диабетом 2 типа с неалкогольным стеатогепатитом.
5. Оценить влияние а-липоевой кислоты на клинико-лабораторные и морфологические показатели у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и неалкогольным стеатогепатитом.
Положения, выносимые на защиту
1. Наличие у пациентов с сахарным диабетом 2 типа морфологических изменений печени, характерных для неалкогольного стеатогепатита, коррелирует с более высокими значениями индекса инсулинорезистентности, уровня иммунореактивного инсулина, С-пептида, гликозилированного гемоглобина и показателя гликемии натощак.
2. При прогрессировании неалкогольной жировой болезни печени от жирового гепатоза до неалкогольного стеатогепатита у больных сахарным диабетом 2 типа отмечается рост частоты и выраженности проявлений клинических и биохимических синдромов поражения печени, сочетающихся с выраженными изменениями липидного обмена в виде комбинированной гиперлипидемии. 3. Применение а-липоевой кислоты у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и неалкогольным стеатогепатитом способствует улучшению показателей углеводного и липидного обменов, уменьшению клинико-лабораторных, ультразвуковых и морфологических признаков неалкогольного стеатогепатита. Научная новизна
Сравнительная оценка клинико-лабораторных показателей выявила особенности течения сахарного диабета 2 типа у пациентов с неалкогольным стеатогепатитом, а также позволила провести дифференциальную диагностику между клиническими, биохимическими и морфологическими признаками жирового гепатоза и неалкогольного стеатогепатита у больных сахарным диабетом 2 типа.
Исследование показателей индекса- инсулинорезистентности, уровня инсулина, С-пептида, глюкозы натощак и гликозилированного гемоглобина у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и неалкогольным стеатогепатитом позволило оценить взаимосвязь морфологических изменений печени и углеводного обмена у данной категории больных.
В работе была проведена комплексная оценка влияния а-липоевой кислоты на показатели углеводного и липидного обменов, клинико-лабораторные, ультразвуковые и морфологические признаки неалкогольного стеатогепатита у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Практическая значимость работы
У всех пациентов с сахарным диабетом-2 типа целесообразно проводить исследования, направленные на выявление неалкогольного-стеатогепатита и других форм неалкогольной жировой болезни печени. Своевременная диагностика неалкогольного стеатогепатита может способствовать улучшению метаболического контроля и прогноза течения заболевания у пациентов с сахарным диабетом 2 типа за счет адекватного подбора как сахароснижающей терапии, так и назначения а-липоевой кислоты, оказывающей положительное влияние на течение неалкогольного стеатогепатита.
Выполнение пункционной биопсии является методом выбора для установления степени повреждения печени и прогноза дальнейшего течения заболевания у пациентов с сахарным диабетом 2 типа при подозрении на неалкогольный стеатогепатит.
Определены показания для применения а-липоевой кислоты у больных сахарным диабетом 2 типа и неалкогольным стеатогепатитом.
Личный вклад автора
Автором непосредственно проведены отбор пациентов для исследования, клиническое обследование больных, первичная обработка полученного материала, его систематизация, статистическая обработка, анализ полученных данных.
Внедрение результатов исследования
Результаты проведенного исследования внедрены в практическую деятельность эндокринологического отделения СПб ГУЗ «Городской консультативно-диагностичекий центр № 1, Территориальный диабетологический центр», гастроэнтерологического отделения СПб ГУЗ «Городская Больница Святой Преподобномученицы Елизаветы».
Положения диссертации внедрены в педагогический и научно-исследовательский процессы кафедры эндокринологии им. В.Г. Баранова ГОУ ДПО «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Росздрава».
Апробация работы
Результаты работы доложены и обсуждены на совместном заседании кафедры эндокринологии им. В.Г. Баранова ГОУ ДПО «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Росздрава» и 2-ой кафедры терапии усовершенствования врачей ГОУ ВПО «Военно-медицинская академия им. СМ. Кирова», 5-ом Всероссийском конгрессе эндокринологов (Москва, 2006).
Публикации
По материалам диссертации опубликовано 6 печатных работ, из них 1 статья в журнале «Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии», рекомендованном ВАК.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 181 странице машинописного текста и состоит из введения, четырех глав, выводов, практических рекомендаций. Список литературы содержит 264 литературных источника, из них 15 отечественных и 249 зарубежных работ. Диссертация иллюстрирована 15 рисунками и содержит 57 таблиц.
Клиническое обследование пациентов с сахарным диабетом 2 типа и неалкогольной жировой болезнью печени
Клиническое обследование больных содержало подробное изучение анамнеза заболевания, образа жизнш (наличие вредных привычек, профессиональные вредности; физическая/ активность)., наследственности (отягощенность в отношении;(Д?2 типа, заболеванийшечени); оценку жалоб,, характера сопутствующей; патологии, анализ проводимого ранее: лечения и его эффективности; данные объективного; исследованиям Среди жалоб оценивалась выраженность симптомов; связанных, с декомпенсацией СД, астеновегетативного; диспепсического,., геморрагического, холестатического, болевого абдоминального; интоксикационного синдромов.. Среди анамнестических особенностей: делался акцент на; подробное выявление злоупотребления; алкоголем, установленияісреднесуточной? дозы спиртного в пересчете на:100% этанол.
При объективном обследовании больных: . учитывались антропометрические данные (рост, вес, индекс массы тела? (ИМЩ)): Для определения!, степени ожирения, была использована, классификация ВОЗ; в основе которой лежат значения:ИМТ, рассчитываемого подформуле: масса тела в килограммах / рост в метрах; возведенный в; квадрат. Степени ожирения представлены.в таблице 6;
При объективном осмотре использовалась глубокая топографическая скользящая пальпация живота по методу Образцова-Стражеско. Особое внимание уделялось признакам активности патологического процесса в печени (телеангиоэктазии, пальмарная эритема, иктеричность склер, гепатомегалия, спленомегалия, болезненность при пальпации области правого подреберья, точек желчного пузыря, поджелудочной железы, гастродуоденальной зоны).
Важными для обследования являлись методики, используемые для диагностики поражения периферической нервной системы, включавшие определение формы нейропатии (сенсорная, моторная, сенсомоторная), клинико-неврологическое обследование включало оценку порогов вибрационной, тактильной, болевой и температурной видов чувствительности, а также ахилловых и коленных рефлексов. Поражение центральной нервной системы оценивалось неврологом.
Стадии диабетической ретинопатии уточнялись при проведении офтальмологического осмотра (определение остроты зрения, измерение внутриглазного давления, прямая или обратная офтальмоскопия при расширенном зрачке, биомикроскопия хрусталика и стекловидного тела с помощью щелевой лампы).
Общий анализ крови (гемоглобина, эритроцитов, лейкоцитов, лейкоцитарной формулы) с определением уровня тромбоцитов производился как унифицированным методом подсчета в счетной камере Горяева, так и при помощи автоанализатора. Скорость оседания эритроцитов измерялась унифицированным микрометодом Панченкова. Прочие общеклинические лабораторные исследования (мочи) осуществлялись на основе стандартных методик.
Методы биохимического исследования крови
Контроль биохимических показателей сыворотки крови (АЛТ, ACT, общего белка, билирубина, тимоловой пробы, сулемового титра, ЩФ, ГГТП, протромбинового индекса, фибриногена, мочевины) проводился с помощью общепринятых методик. Также у больных исследовался липидный спектр с определением содержания общего холестерина, ТГ, липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), расчетом коэффициента атерогенности. При косвенном определении степени активности патологического процесса в печени учитывалась выраженность основных биохимических синдромов цитолиза, холестаза, мезенхимально-воспалительного. Для оценки углеводного обмена проводился контроль уровня глюкозы в капиллярной крови и в плазме, определение уровня НЬА]С. Исследование биохимических показателей и HbAJc проводилось на анализаторе Cobas Integra 800 с использованием реактивов фирмы Хоффман Ла Рош.
Для исключения вирусной этиологии поражения печени проводилось вирусологическое исследование крови с помощью иммуноферментного анализа (ИФА) и полимеразной цепной реакции (ПНР). С целью уточнения этиологии заболевания всем пациентам было выполнено определение антительных (анти НВс, анти HCV) и антигенных (HBsAg) маркеров вирусного поражения печени, в том числе ПЦР-ДНК для HBV и ПЦР-РНК для HCV.
Инструментальные методы обследования
Полученные в процессе исследования медико-биологические данные обрабатывались на ЭВМ типа IBM-PC с помощью программной системы STATISTICA for Windows (версия- 6.0). Данная система является интегрированной средой статистического анализа и обработки данных. Она осуществляет все расчеты по стандартным формулам, математической статистики,, используя только измеренные данные (все пропуски исключаются из расчетов и не учитываются- при формировании выводов). STATISTICA позволяет выполнить все классические; виды анализа по предельно широкому набору конкретных алгоритмов и методов [4 , 6, 9, 13, 15].
В соответствии с целями и задачами исследования, а также с учетом специфики анализируемых переменных нами выполнялись: построение и визуальный анализ графиков и- диаграмм разброса данных, определение типов распределений данных, построение гистограмм разброса данных; расчет частотных таблиц как одномерных, так и многоуровневых; расчет элементарных статистик (средние-значения, размах разброса данных, ошибки-средних, среднеквадратические отклонения); построение и визуальный анализ корреляционных полей связи между анализируемыми параметрами, расчет корреляционных матриц параметрическими (коэффициент Пирсона) и непараметрическими методами (ранговая корреляция Спирмена); проведение регрессионного анализа с построением уравнений множественной линейной регрессии; сравнение изучаемых показателей в различных группах и подгруппах в соответствии с целями и задачами исследования; проверка статистических гипотез на основе параметрических (t-критерий Стьюдента) и непараметрических методов (х 5 X с поправкой Иетса, критериев Манна-Уитни, Вилкоксона). Критерием статистической значимости получаемых выводов мы считали общепринятую в медицине величину Р 0,05.
В целях выявления особенностей клинических проявлений СД 2 типа в сочетании с НАСГ была проведена сравнительная оценка основных симптомов СД в наблюдаемых группах. Полученные результаты отражены в таблице 7.
Как следует из таблицы 7, пациенты в основном предъявляли жалобы на общую слабость, повышенную утомляемость, а такие симптомы, как кожный зуд, потеря массы тела не были отмечены ни у одного больного в наблюдаемых группах. В тоже время у 8 (17,4%) человек с НАСГ и у 11 (35,5%) с ЖГ жалобы, указанные в таблице, отсутствовали. У пациентов в опытной группе достоверно чаще выявлялись такие жалобы как утомляемость (78,3 против 41,9%, р=0,002), общая слабость (60,9 против 25,8%, р=0,004), повышение аппетита (26 против 6,5%, р=0,033). Статистически значимые различия по другим жалобам в обследованных группах отсутствовали.
В обеих группах была оценена частота встречаемости осложнений С Д 2 типа: Полученные результаты, представлены в таблице 8.
Как следует из таблицы; 8, в опытной группе достоверно выше было число -лиц с диабетической полинейропатией нижних конечностей? (60,9 против 35,5%, Р=0,032) и диабетической нефропатией; (в группе сравнения пациенты с этим осложнением отсутствовали а в опытной группе составили; 13%, р=0,04). Полученные: результаты обусловлены, большей длительностью СД 2 типа в группе HACF, однако, нельзя исключить и возможность влияния морфологических измененийшечени на развитие поздних осложнении СД через усиление окислительного стресса, участвующего в: их патогенезе;
Изучение семейного анамнеза выявило наследственную отягощенность в отношении СД2 типа у 21 (45,7%) пациента с HAGF и у 12 (38 7%)/с ЖЕ.
Наличие вредных привычек; (курение) было обнаруженоJу 7 (15;2%)чиу 5 (16,1%) человек с HACF и ЖЕ соответственно; Ограничение физической активности"не было выявлєно нш у одного пациента, однако только 5 (Щ8%) человек из группы; HACK и 9 (29,3%); человек: из группы ЖГ вели активный образ жизни (занятие спортом).
Биохимические показатели в обследованных группах
Анализ биохимических данных, характеризующих функциональное состояние метаболизма печеночной ткани, отражен в материалах таблиц 16-18, рисунков 2-3. Повышение активности АЛТ и ACT в группе НАСГ было отмечено у достоверно большего числа пациентов (58,7 против 25,8% (р=0,006) и 58,7 против 22,6% (р=0,003) соответственно) (табл. 16).
Активность трансаминаз у больных НАСГ (ACT - 58,5±5,2 Е/л, АЛТ — 74,8±6,1 Е/л) была достоверно выше, чем у пациентов с ЖГ (ACT - 30,2±2,0 Е/л, АЛТ - 32,8±2,4 Е/л), что закономерно свидетельствовало о большей выраженности цитолитического синдрома при НАСГ. При этом активность АЛТ превышала активность ACT при НАСГ в 1,3 раза, что не противоречило литературным данным [16, 134, 179, 201] (табл. 17).
Полученные результаты подтверждались данными оценки структуры динамики активности трансаминаз у пациентов с НАСГ и ЖГ (рисунки 2-3).
Распределение больных НАСГ и ЖГ в зависимости от активности АЛТ. По оси абсцисс — группы больных, по оси ординат — удельный вес пациентов, %.
По активности АЛТ (рис. 2) имелись достоверные различия среди лиц с ее нормальными значениями - 74,2% при ЖГ против 41,3% при НАСГ (р=0,006) и повышенными более чем в 3 раза по сравнению с нормой. В группе ЖГ пациенты с повышением АЛТ более чем в 3 раза отсутствовали, а в группе НАСГ число таких больных составило 19,6% (р 0,01).
Рис. 3. Распределение больных НАСГ и ЖГ в зависимости от активности ACT. По оси абсцисс - группы больных, по оси ординат -удельный вес пациентов, %. Из рисунка 3 следует, что в опытной группе число больных с нормальными значениями ACT было достоверно меньше, чем в группе сравнения (41,3 против 77,4%, р=0,003). В этой же группе число пациентов с показателями ACT не более 3 норм было достоверно выше (50 против 22,6%, р=0,01).
Среднее соотношение АСТ/АЛТ в обеих группах не превышало 1 и составило в опытной группе 0,78 против 0,96 в группе сравнения (р= 0,0001).
Наряду с изучением параметров цитолитического синдрома у больных НАСГ и ЖГ регистрировались лабораторные показатели синдрома холестаза (табл. 18).
При анализе данных таблицы 18 были выявлены достоверные различия в показателях холестатического синдрома. У пациентов в опытной группе активность ЩФ и ГГТП была достоверно выше, чем в группе сравнения -ЩФ 153,5±10,5 и 78,5±5,9 Е/л (р=0,000001); ГГТП 80,2±6,3 и 51;0±3,5 Е/л (р=0,002), соответственно. У больных НАСГ также было отмечено достоверное увеличение показателей общего билирубина и его прямой фракции. В опытной группе средние показатели общего и прямого билирубина составили 21,2± 1,1 и 9,0±0,6 мкмоль/л против 16,1±0,9 и 5,6±0,5 мкмоль/л в группе сравнения соответственно (р=0,001 и р=0,0001).
Данные таблицы 19 указывают на то, что в опытной группе достоверно выше было число пациентов с увеличенными значениями общего билирубина (р=0,023), ГГТП (р=0,004) и ЩФ (р=0,005). При этом у больных с повышенными показателями в группе НАСГ средние значения общего билирубина, ГГТП и ЩФ были достоверно выше аналогичных показателей в группе сравнения: общий билирубин - 31,2±1,1 против 25,7±2,3 мкмоль/л (р=0,04); ГГТП - 109,2±6,6 против 79,2±6,7 Е/л (р=0,03); ЩФ - 213,9±8,7 против 136,3±7,7 Е/л (р5=0,0001). Наличие синдрома холестаза у пациентов с НАСГ свидетельствовало о глубинном поражении структуры печени с повреждением билиарного тракта.
У всех пациентов проводилась оценка показателей общего белка крови, альбумина, анализ тимоловой и сулемовой проб (табл. 20). Таблица 20
Показатели белковосинтетической функции печени и синдрома иммунного воспаления у больных НАСГ и ЖГ, М+т Показатель НАСГ (п=46) ЖГ (п=31) Общий белок, г/л 74,4±1,1 75,3±1,5 Альбумины, г/л 39,5±0,6 40,1±0,9 Тимоловая проба, ед. 2,7±0,2 2,5±0,2 Сулемовый титр, мл 1,9±0,04 1,9±0,05
Из таблицы 20 следует, что в обеих группах уровень общего белка и альбуминов оставался в пределах референтных величин без достоверных различий. Значения сулемового титра и тимоловой пробы существенных различий между двумя группами не имели.
Изучение показателей, характеризующих состояние свертывающей системы крови у больных НАСГ, было обусловлено тем, что большинство факторов свертывания синтезируется в печени и уровень их зависит от ее функционального состояния (табл. 21).
Приведенные1 в таблице 22 данные свидетельствуют о; нормальном и сопоставимом: содержании форменных; элементов красной и белой крови, СОЭ в обеих группах.
Значительный интерес, представило изучение состояния липидного обмена у больных НАСГ иЖГ как одного из важных факторов липогенеза в печени и развития атеросклероза. Результаты исследования показателей липидного обмена у пациентов с НАСГ и-ЖГ представлены в таблице 23/
Материалы таблицы: 23 демонстрируют серьезные нарушения фактически всех показателей липидограммы в обеих группах больных. Для; пациентов с СД 2 типа и НАСГ были характерны достоверно более высокие показатели общего холестерина, JlliHIIj TF по сравнению с группой- ЖГ. Кроме: этого; отмечалось, значительное снижение уровня: ЛГТВП, свидетельствующее:о ранних проявлениях; нарушения, белковосинтетической функции печени. Коэффициент атерогенности; был также достоверно выше в группе больных HAGF. Наибольший интерес представлял уровень ТГ, поскольку гипертриглицеридимея является одним из основных нарушений липидного обмена при НАЖБШ[22, 26, 106;.142, 232]. Повышение TF было отмечено у 34 (73,9%) человек в опытной группе и у 1Д (35;5%) человек в группе сравнения:. Ири этом в группе HACF число пациентов с гипертриглицеридемиеШ было достоверно вышег(р=0;001): Более высокая встречаемость- гипертриглицеридемии. у больных HACF указывает на. неблагоприятное течение НАЖБП с формированием!: гепатита и фиброза, что подтверждается данными литературьь[190]1
Анализ факторов, влияющих на формирование неалкогольного стеатогепатита и фиброза печени у пациентов с сахарным диабетом 2 типа
С целью изучения факторов; обуславливающих зависимость между развитием: стеатогепатита и особенностями клинических, лабораторных и инструментальных данных, у больных: НАЖБГБ был использован линейный регрессионныйанализ. ." ;.
Для: этого с помощью корреляционного1 анализа были отобраны переменные, связанные со5значениями исследованных показателей (р 0,05). . В дальнейшем посредством.поочередного включениям модель, наиболее значимых № исключения? наименее значимых факторов были сформированы группы признаков для« построения моделей множественной линейной регрессии:
Линейное уравнение регрессии для показателя «стеатогепатит» у больных СД 2 типа имело следующий вид:
Как следует из уравнения I, развитие стеатогепатита у обследованных больных ассоциировалось с длительностью СД, что может быть обусловлено более продолжительным воздействием PIP на печеночную ткань на фоне декомпенсации углеводного обмена. Кроме этого, риск развития стеатогепатита зависел от нарушений липидного обмена (повышение общего холестерина, уменьшение ЛПВП). Снижение ЛПВП может рассматриваться как маркер развития гепатита, поскольку уменьшение данного показателя свидетельствовало о раннем нарушении белковосинтетической функции печени. Дополнительными предикторами развития стеатогепатита явились повышение активности ЩФ и значение индекса АСТ/АЛТ. Более низкие значения индекса АСТ/АЛТ были связаны с риском развития НАСГ, что, возможно, определяется более выраженным повышением именно АЛТ у пациентов с НАСГ [22, 134, 179, 201]. В соответствии с полученным уравнением женский пол также рассматривался как фактор риска прогрессирования НАЖБП, что совпадало с данными литературы [24, 68, 130,135,148,182].
Средние значения показателей, составляющих I уравнение; которые позволяют предположить наличие стеатогепатита у пациента, были следующими: длительность СД более 3,0±0,2 года, уровень общего холестерина более 6, Г±0;07 ммоль/л, коэффициент атерогенности более 5Д±0,1, активность ЩФ более 78,5±5,9 Е/л, индекс АЄТ/АЛТ менее 0;96; уровень ЛПВП менее Г,42±0-0Фммоль/л. Вторым шагом в; определении факторов, способствующих прогрессирующему течению заболевания, явилась оценка риска формирования фиброзных изменений в печени у больных HAGF.
Модель множественной линейной регрессии для показателя «фиброз» у пациентов с НАЄІ? имела следующий; вид: ГС Y=- 4;5+0,13Х, 0,15Х2+0;1Хз+0,02Х4+0ДХ5+0,03Х6, (F=20;6, p=0;0b0000001,R2=0;76) где Y- фиброз . . ( 2,0 — нет, 2,0- есть), X]— значения ИМТ(кг/мО, Xi—уровень TF (ммоль/л), Х3 — длительность СД 2 типа (лет), Х4- уровень ИРИ (мкМЕ/мл), Х5 — уровень общего холестерина (ммоль/л), Хб — возраст (лет).
Полученные данные характеризовали; наличие взаимосвязи между фиброзом и возрастом пациентов, что соответствует данным других исследований [24, 190]1 Длительность существования СД также оказалась связанной с риском развития фиброза: у пациентов с HAGF, что было обусловлено продолжительностью существования ИР и декомпенсацией; углеводного обмена: Данная взаимосвязь подтверждалась высоким уровнем ИРИ; поскольку с одной стороны гиперинсулинемия являлась маркером ИР, ас другой;;инсулин в высоких концентрациях влиял на пролиферацию ЗКИ, активируя процессы фиброгенеза [63, 67, 226]. Кроме этого, факторами, связанными с развитием фиброза, явилась дислипидемия — сочетание гипертриглицеридемии и гиперхолестеринемии. Не менее важным фактором, оказывающим влияние на развитие фиброзных изменений в печени, стал и ИМТ, увеличение которого, по мнению других исследователей, также связано с прогрессированием НАСГ [190].
Риск развития фиброза у обследованных пациентов был связан со следующими значениями показателей, составляющих II уравнение: ИМТ более 25,6±кг/м , длительность СД более 4,8±0,6 года, возраст больного более 54,0±0,7 лет, уровень ТГ более 2,4±0,2 ммоль/л, уровень общего холестерина более 6,8±0,3 ммоль/л, концентрация ИРИ более 19,5±0,6 мкМЕ/мл.
Из больных, страдающих НАСГ (46 человек), путем простой случайной выборки были сформированы 2 группы (29 и 17 человек), сопоставимые по возрасту, полу, клинико-лабораторным показателям и степени морфологических изменений печени. Характеристика групп с учетом пола, возраста представлена в таблице 28.
Со всеми пациентами в обеих группах была проведена беседа с целью коррекции образа жизни (физические нагрузки, отказ от вредных привычек, диета). Пациентам с избыточной массой тела и ожирением была назначена гипокалорийная диета - не менее 1200 ккал для женщин и не менее 1500 ккал для мужчин. Кроме этого, рекомендованная больным диета была основана на ограничении в рационе насыщенных жирных кислот до 7-10% и увеличении потребления полиненасыщенных жирных кислот до 10-15% от общей калорийности. Соотношение полиненасыщенных и насыщенных жирных кислот в диете должно было составлять более 1-1,4.
Программа лечения пациентов I группы включала назначение АЛК (препарат «Берлитион», Берлин-Хеми, Германия) по следующей схеме: 600 мг АЛК внутривенно капельно ежедневно в течение 14 дней, в дальнейшем пероральный прием препарата в суточной дозе 600 мг однократно в течение 6 месяцев.
Период наблюдения за больными СД 2 типа и НАСГ составил 6 месяцев с проведением контрольных клинико-лабораторных, инструментальных исследований через 90 и 180 дней. В периоде наблюдения схема сахароснижающей терапии не менялись.
В процессе наблюдения оценивалось влияние курса терапии АЛК на особенности клинического течения НАСГ и ассоциированные с ними изменения биохимических показателей сыворотки крови, характеризующих функцию печени, морфологические показатели, а также показатели углеводного обмена (концентрации ИРИ в крови, индекс HOMA-1R, HbAic).
