Введение к работе
Актуальность проблемы. В настоящее время сахарный диабет является одной из ведущих медико-социальных проблем современной медицины. Одной из наиболее тяжелых форм СД является сахарный диабет 1 типа. Начинаясь, как правило, в молодом возрасте, он становится причиной ранней инвалидизации и смертности за счет острых (диабетические комы) и хронических сосудистых и инфекционных осложнений, что приводит к существенному снижению (в среднем на 50%) продолжительности жизни. К этому следует добавить значительные экономические затраты на лечение и медико-социальную реабилитацию больных СД 1 типа (Аметов А.С., 2003, Балаболкин М.И., и соавт. 2002, Дедов И.И., 2003, Williams G., 2004).
Современные клинические подходы к лечению СД 1 типа основаны на принципах адекватной заместительной инсулинотерапии, диетотерапии, рациональной физической нагрузки, обучения и самоконтроля (Дедов И.И. 2003, J. Pipuc 1997, PJ. Lifebvre 1998). Вместе с тем, сформированная в настоящее время концепция СД 1 типа как органоспецифического аутоиммунного заболевания, а также данные о наличии гена, ответственного за процессы регенерации р-клеток (reg-gene), о возможности их новообразования из клеток протокового эпителия, наличие феномена «ацино-инсулярной трансформации», ставит задачу разработки методов патогенетической терапии, направленной на блокаду (сдерживание) иммуно-метаболической агрессии против Р-клеток поджелудочной железы и предотвращения развития абсолютной инсулиновой недостаточности (Балаболкин М.И., и соавт. 2002, Дедов И.И., и соавт. 2004). Результаты проведенных исследований свидетельствуют, что процесс хронической иммуно-опосредованной деструкции Р-клеток поджелудочной железы длительно предшествует клинической манифестации СД 1 типа, наблюдаемой только после гибели 80-90% из всего пула инсулинопродуцирующих клеток. Эти данные свидетельствуют о необходимости начала патогенетической терапии, с учетом имеющейся в настоящее время возможности проведения скрининга (титр аутоантител, снижение 1-й фазы секреции инсулина), как минимум на стадии преддиабета. Вместе с тем, в повседневной клинической практике врачи-диабетологи, эндокринологи, терапевты сталкиваются в основном с манифестирующим СД 1 типа, когда остаются неразрушенными 10-20% Р -клеток поджелудочной железы (Балаболкин М.И., 2002, Дедов И.И., 2004, Atkinson М. 2001, Coher I.R. 2002).
Раннее применение средств патогенетической терапии в дебюте СД 1 типа имеет цель - максимально сохранить секрецию инсулина оставшимися неразрушенными Р-клетками с перспективой возможного повышения их функциональной активности. В связи с этим важно подчеркнуть, что наличие эндогенной (остаточной) секреции собственного инсулина, пусть
РОС НАЦИОНАЛЬНА* МЫНОТЕКА С!
уярй^
даже в минимальном количестве, способствует стабильному клиническому течению заболевания, меньшей дозе вводимого инсулина, и в дальнейшем предопределяет замедление развития поздних сосудистых осложнений (Дедов И.И., 2003, Williams G., 2004).
В связи с этим, в качестве перспективных патогенетических подходов к профилактике и лечению СД 1 типа рассматриваются антиоксидантная и иммунотерапия, включающая в себя иммуносупрессию и иммуномодуля-цию, поскольку именно активации процессов ПОЛ и аутоагрессии придают ведущую роль в разрушении бета-клеток поджелудочной железы (Ба-лаболкин М.И., и соавт. 2002, Доклад исследовательской группы ВОЗ., 1995).
Проведенные экспериментальные исследования показали положительный эффект превентивного применения таких антиоксидантов как СП-токоферола и никотинамида, аминогуанидина и др. блокирующих индукцию СД 1 типа (Дедов И.И., 2003, Atkinson М., 2001, Coher I.R., 2002).
С учетом аутоиммунной концепции патогенеза СД 1 типа большие надежды на возможность блокады развития заболевания на доклинических стадиях возлагаются на иммунотерапию (поиск безопасных иммуносу-прессорных средств, раннее начало инсулинотерапии, стимуляция толерантности к антигенам р-клеток («вакцинация»), введение молекул - модуляторов апоптоза, антител с CD4, рецептору ИЛ-2 и т.д., линамид). В последние годы в литературе появились немногочисленные сообщения о возможности блокады развития СД 1 типа пептидами тимуса (5-я фракция тимозина, И[- и (Х7^гимозин, тимический сывороточный фактор) (Рахимова Г.Н., 2002, Yamanoutchi Т., 1994, Mizutani М., 1996, SeddonV., 1997).
Однако, следует особо подчеркнуть, что в Российской Федерации такого рода исследования пока не проводились.
Исследования последних лет свидетельствуют об особом значении в патогенезе СД 1 типа нарушений функционирования регуляторных (супрес-сорных) механизмов иммунной системы и дисфункции тимуса. Одной из причин дисфункции регуляторных Т-лимфоцитов может быть врожденное или приобретенное нарушение деятельности тимуса, как центрального органа иммунной системы. Считается, что нарушение функции вилочковой железы, и в частности снижение продукции гормонов, может быть одной из причин образования аутореактивных клонов Т-лимфоцитов, цитотокси-ческих по отношению к (5-клеткам поджелудочной железы (Балаболкин М.И., и соавт, 2002, Williams J., 2004).
Проведенные к настоящему времени экспериментальные и клинические исследования свидетельствуют о существенном уменьшении гормонопро-дуцирующей активности тимуса, о чем говорит снижение содержания в плазме крови тимического сывороточного фактора, а также его массы (атрофия), что наблюдается как на стадии преддиабета, так и в дебюте заболевания (Акмаев И.Г., 2002, Харченко В.П., и соавт, 1998).
В связи с этим отметим, что помимо иммунотропной тимические гормоны обладают широкоспектральной метаболической активностью, оказывая влияние на активность ферментов цикла Кребса, пентозофосфатного цикла, цитохромной системы, (р450 и т.д.); обмен ксенобиотиков, микроэлементов, гормональный статус, активность ферментов антиоксидантной защиты, Na-K-АТФазы, липидный обмен, обладают антиапоптозным эффектом, влияют на течение процессов физиологической и репаративной регенерации (за счет взаимодействия с гистоном Hj) (Кемилева 3., 1984, Караулов А.В., 1999, Williams J., 2004). Эти данные позволили высказать предположение о возможности их использования в лечении СД 1 типа (Потемкин В.В., и соавт., 1991, Соколов Е.И., 1998, Балаболкин М.И., 2002, SeddonV., 1997, Mizutani М., 1996).
Однако данное направление находится на начальном этапе исследования, многие аспекты действия пептидов тимуса на развитие различных стадий СД 1 типа не изучены.
Все сказанное явилось основанием для проведения данного экспериментально-клинического исследования по изучению эффективности пептидов тимуса в профилактике и лечении СД 1 типа.
Цель исследования - разработка и обоснование патогенетических подходов к профилактике и лечению сахарного диабета 1 типа, направленных на сохранение и повышение функциональной активности бета-клеток поджелудочной железы.
Задачи исследования:
1. Изучить влияние пептидов тимуса на развитие экспериментального
сахарного диабета.
-
Изучить влияние различных схем введения пептидов тимуса на динамику клинических, гормонально-метаболических показателей при развившемся экспериментальном сахарном диабете.
-
Изучить влияние пептидов тимуса на морфологические показатели в поджелудочной железе крыс при экспериментальном сахарном диабете.
-
Провести сравнительный анализ влияния раздельного и сочетанного применения пептидов тимуса и а-токоферола на течение экспериментального сахарного диабета.
-
Изучить влияние пептидов тимуса на гормонально-метаболические показатели у интактных животных.
-
На основании проведенных исследований разработать оптимизированную схему иммунотерапии при экспериментальном сахарном диабете.
-
Провести анализ состояния клеточного и гуморального звеньев иммунитета и их взаимосвязь с гормонально-метаболическими показателями у больных с впервые выявленным сахарным диабетом 1 типа.
-
Изучить влияние пептидов тимуса на динамику иммунологических и гормонально-метаболических показателей у больных сахарным диабетом 1 типа.
9.Провести комплексную оценку влияния иммунотерапии на клиническое течение сахарного диабета 1 типа.
Научная новизна полученных результатов:
-
Впервые показано наличие у пептидов тимуса, входящих в состав Т-активина, протективного эффекта в развитии экспериментального аллок-сан- и стрептозотоцининдуцированного сахарного диабета.
-
Впервые получены данные о терапевтическом эффекте Т-активина в лечении экспериментального сахарного диабета:
повышение и длительное сохранение функциональной активности бета-клеток поджелудочной железы;
снижение активности процессов ПОЛ (антиоксидантное действие) в плазме крови;
увеличение относительной массы тимуса (ТИ) и селезенки (СИ);
морфологические данные, свидетельствующие о наличии восстановительных процессов в инсулинпродуцирующих структурах поджелудочной железы (новообразование бета-клеток и островков Лангерганса).
3.Впервые показано, что введение Т-активина больным с впервые выявленным сахарным диабетом 1 типа приводило к снижению количества лимфоцитов, экспрессирующих активационные антигены, повышению функциональной активности бета-клеток поджелудочной железы, сопровождалось антиоксидантным действием, в результате чего снижалась суточная доза вводимого инсулина, наблюдалась стабилизация клинического течения заболевания.
Основные положения выносимые на защиту:
l.T-активин обладает протективным эффектом в развитии экспериментального сахарного диабета.
2. Введение Т-активина при развившемся экспериментальном сахарном
диабете ведет к частичному восстановлению и длительному сохранению
функциональной активности бета-клеток поджелудочной железы.
3. Введение Т-активина больным с впервые выявленным сахарным диа
бетом 1 типа ведет к снижению гиперэкспрессии на лимфоцитах активаци-
онных антигенов, снижению активности процессов ПОЛ, повышению
функциональной активности бета-клеток поджелудочной железы, сниже
нию дозы вводимого инсулина, стабилизации клинического течения забо
левания; и может быть рекомендовано в качестве патогенетической тера
пии в комплексном лечении впервые выявленного сахарного диабета 1 ти
па.
Практическая значимость полученных результатов.
Результаты проведенных экспериментальных исследований показали возможность профилактики развития сахарного диабета 1 типа путем применения пептидов тимуса (Т-активин) на доклинической стадии развития заболевания, что позволяет рекомендовать их к апробации в клинической практике.
Полученные экспериментально-клинические данные позволяют рекомендовать включение пептидов тимуса (Т-активина) в комплексную терапию впервые выявленного сахарного диабета 1 типа в качестве средства патогенетической терапии, направленной на нормализацию течения иммунологических процессов и коррекцию метаболических нарушений, с целью блокады (сдерживания) дальнейшей прогрессирующей гибели оставшихся неразрушенными в дебюте заболевания бета-клеток поджелудочной железы. Введение пептидов тимуса в поддерживающем режиме ведет не только к длительному сохранению, но и, что важно особо подчеркнуть, повышению функциональной активности бета-клеток поджелудочной железы, что свидетельствует о наличии восстановительных (репаративных) процессов в инсулинпродуцирующих структурах. При этом происходило существенное снижение суточной дозы экзогенно вводимого инсулина, что помимо медицинских аспектов имеет существенное экономическое значение.
Предложенный метод иммунотерапии сахарного диабета 1 типа позволяет существенно повысить эффективность проводимого лечения за счет стабилизации клинического течения заболевания, что является основой профилактики развития сосудистых, инфекционных и других осложнений заболевания, а также улучшить качество жизни пациентов.
Личный вклад соискателя.
Автор самостоятельно проводил экспериментальные исследования и клинический осмотр пациентов для научного исследования, активно участвовал в комплексном лабораторно-инструментальном обследовании больных, производил статистическую обработку полученных результатов. На основании полученных экспериментальных клинических данных автор предложил рациональный и экономически обоснованный метод включения иммунотерапии в комплексное лечение сахарного диабета I типа.
Внедрение результатов исследования в практику.
Практические рекомендации, вытекающие из полученных результатов, апробированы и внедрены в областной клинической больнице, где выполнялось настоящее исследование, областном диабетологическом центре и в поликлинических лечебных учреждениях Смоленской области. Материалы исследования включены в цикл лекций и практических занятий по патофизиологии, морфологии, иммунологии, эндокринологии и диабетологии для студентов 3-6 курсов лечебного, педиатрического и стоматологического факультетов, врачей факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки специалистов Смоленской государственной медицинской академии.
Апробация работы. Основные результаты исследований и положения диссертации доложены и обсуждены на межобластных (Смоленская, Брянская, Калужская, Тульская, Орловская, Калининградская) научно-практических конференциях врачей-эндокринологов, диабетологов, терапевтов (1991, 1999, 2002, 2003); на совместных заседаниях Смоленских от-
делений обществ патофизиологов, морфологов, биохимиков, фармакологов, биологов, иммунологов (1991, 1995, 2000, 2003); на Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы экспериментальной и клинической фармакологии» (Смоленск, 1994); на научно-практической конференции молодых ученых России, посвященной 50-летию АМН РФ (Москва, 1994); на XIII Европейском Диабетологическом конгрессе (Австрия, 1995); на Национальных научно-практических конференциях «Свободные радикалы, антиоксиданты и болезни человека» (Смоленск, 1999, 2001); на Международной научно-практической конференции «Загрязнение окружающей среды и здоровье населения» (Смоленск, 1999); на II Всероссийском съезде эндокринологов (Челябинск, 1991), III Всероссийском съезде эндокринологов (Москва, 1996), I Российском диабетологическом конгрессе (Москва, 1998), IV Всероссийском конгрессе эндокринологов (Санкт-Петербург, 2001).
Публикации. По теме докторской диссертации опубликовано 44 печатных работы.
Структура и объем диссертации.
Работа состоит из введения, обзора литературы, собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Работа изложена на 210 страницах, иллюстрирована 29 таблицами, и 44 диаграммами. Список литературы включает 185 отечественных, 222 зарубежных источников.
![Клинические аспекты диабетической полинейропатии при сахарном диабете 1-го типа среди жителей города и села Томской обл. [Электронный ресурс]](/i/i/4427/198346.png "Клинические аспекты диабетической полинейропатии при сахарном диабете 1-го типа среди жителей города и села Томской обл. [Электронный ресурс] Милованова Татьяна Анатольевна")
