Введение к работе
Актуальность проблемы. Подагра – наиболее частая причина воспалительного артрита у мужчин старше 30 лет, на долю которой приходится от 0,1% до 1,7% общей заболеваемости (Барскова В.Г. и др., 2010; Wallace K.L. et al., 2004). Современные эпидемиологические исследования свидетельствуют об истинном увеличении распространённости заболевания не только в странах с высоким экономическим уровнем жизни (Arromdee E. et al., 2002), но и в регионах, в которых ранее подагра считалась достаточно редким заболеванием (McGill P.E. et al., 2002). Известно, что наличие гиперурикемии является независимым фактором риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности (Насонова В.А. и др., 2007; Половиткина О.В. и др., 2011; Alderman M.N., 2007; Luk A.J. et al., 2009; Gagliardi A. et al., 2009). Учитывая рост заболеваемости подагрой среди лиц молодого и среднего возраста (Chen S.Y. et al., 2003), проблема диагностики и лечения сердечно-сосудистых нарушений у данной категории больных является предметом интенсивного изучения (Барскова В.Г. и др., 2010; Джергения С.Л. и др., 2010; Kanbay M. et al., 2007; Stone P.H., 2011).
Подагра системное метаболическое заболевание, характеризующееся воспалением суставов, связанным с отложением кристаллов моноурата натрия (МУН) у лиц с гиперурикемией (Насонова В.А., 2007; Cronstein B.N. et al., 2006; Busso N. et al., 2010). При подагрическом артрите кристаллы МУН активируют классический и альтернативный пути комплемента, фагоцитируются моноцитами и нейтрофилами, приводя к мощному воспалительному ответу с выработкой широкого спектра воспалительных медиаторов – цитокинов, хемокинов, дефинзинов, метаболитов арахидоновой кислоты, активных кислородных радикалов, простагландинов, лизосомальных гидролаз и коллагеназ, которые играют важнейшую роль в альтерации тканей суставов (Насонов Е.Л. и др., 2006; Хитрик Н.М. и др., 2009; Lunam C. A. et al., 2004; So A. et al., 2007; Tuhina N., 2011).
Частота артериальной гипертензии среди больных подагрой колеблется от 2 до 52%, составляя в среднем 40%, а при сочетании с метаболическим синдромом увеличивается до 72% (Ильина А.Е. и др., 2009; Коваль С.Н. и др., 2009; Маркелова Е.И. и др., 2010; Vazguez-Mellado J. et al., 2004.). Сложные воспалительно-метаболические нарушения, частое развитие артериальной гипертензии у пациентов с подагрой уже на ранних стадиях заболевания могут приводить к развитию атеросклероза и ишемической болезни сердца у данной категории больных (Воробьёв П.А. и др., 2008; Маркелова Е.И. и др., 2010; Мухин Н.А. и др., 2011; Лебедева М.В. и др., 2010; Zhang W. et al., 2006; Choi H.K. et al., 2007). Между тем, клинико-патогенетические закономерности поражения сердечно-сосудистой системы у мужчин с подагрой и их прогнозирование остаются практически не изученными.
Важную роль в развитии артериальной гипертензии, поражении органов-мишеней и прогрессировании сердечной недостаточности играют нарушения энергетического обмена миокарда, в том числе субстратного метаболизма, дисбаланс в системе «ПОЛ-антиоксиданты» (Лаврентьева О.В. и др., 2009; Говорин А.В., 2010; Цветкова М.В. и др., 2010; Decsi T. et al., 2000; Yli-Jama P. et al., 2002). У больных подагрой отмечается активация процессов липопероксидации и угнетение активности антиоксидантов, имеются существенные сдвиги в состоянии обмена жирных кислот (Радаева М.В., 2008). Дефицит эссенциальных полиненасыщенных жирных кислот приводит к нарушению их активного рецепторного транспорта в составе липопротеинов, изменению физико-химических свойств клеточных мембран, функционирования рецепторов к инсулину и транспортных систем поступления в клетку глюкозы (Телкова И.Л. и др., 2005). Приспособление клеток к такому типу транспорта жирных кислот активирует липолиз, усиливает секрецию инсулина, потенцируя возникновение внутриклеточной гипогликемии, компенсаторной гиперинсулинемии и инсулинорезистентности (Титов В.Н. и др., 2011). В свою очередь, гиперинсулинемия и инсулинорезистентность являются важнейшими патогенетическими факторами в формировании как хронической неконтролируемой подагры (Ильина А.Е. и др., 2009; Елисеев М.С. и др., 2010; Takahashi S. et al., 2001), так и в преждевременном развитии атеросклероза и сердечно-сосудистых осложнений (Лапкина Н.А. и др., 2005; Титов В.Н. и др., 2011). Инсулинорезистентность провоцирует развитие иммуно-воспалительных и деструктивных реакций в тканях, активирует процессы липопероксидации, нарушения субстратного и энергетического метаболизма (Вельков В.В., 2008; Новгородцева Т.П. и др., 2010). Между тем, работ, посвящённых комплексному изучению роли нарушений жирнокислотного статуса и энергетического обмена в зависимости от тяжести клинического течения заболевания, кардиогемодинамических расстройств, а также наличия синдрома инсулинорезистентности у больных подагрой практически нет.
Известно, что иммунновоспалительные нарушения играют важную роль в развитии и прогрессировании атеросклеротического процесса, изменений внутрисердечной гемодинамики и эндотелиальной дисфункции (Меньшиков И.В. и др., 2010; Партигулова А.С. и др., 2010; Бабаева А.Р. и др., 2010; Попкова Т.В. и др., 2010), Duncan D.J. et al., 2007), что было убедительно показано при артериальной гипертензии (Хмелева Е.В. и др., 2011), ишемической болезни сердца (Столов С.В. и др., 2007; Архипова С.В. и др., 2009) и сердечной недостаточности (Коломеец Д.Б., 2007; Говорин А.В., 2010).
Учитывая тот факт, что цитокины активно участвуют в процессах сердечного ремоделирования, вызывая гипертрофию кардиомиоцитов и дилатацию полостей, оказывая отрицательное инотропное действие и усиливая процессы апоптоза кардиомиоцитов (Симбирцев А.С., 2004; Сычев А.В. и др., 2010; Mancia G. et al., 2000), актуальность изучения роли провоспалительных медиаторов в развитии сердечно-сосудистых расстройств у больных подагрой становится очевидной.
В последние годы показана важная роль нарушений липопероксидации, инсулинорезистентности, нарушений обмена жирных кислот, гомеореологии и иммунного контроля в повреждении эндотелия при различных заболеваниях (Казак М.В. и др., 2009; Богоявленская О.В. и др., 2010; Гузалов П.И. и др., 2011; Куршаков А.А. и др., 2011; Петрищев Н.Н. и др., 2011), однако их значение в формировании эндотелиальной дисфункции у больных подагрой не детализировано.
Рядом исследователей нарушения в системе микроциркуляции используются в качестве объективных тестов эффективности терапии и прогноза течения ревматических заболеваний, васкулитов, системных заболеваний соединительной ткани (Молодкина О.А. и др., 2007; Ступникова О.Н. и др., 2007; Богоявленский В.Ф. и др., 2011). Однако работ, посвященных изучению периферического кровотока при подагре практически нет.
Таким образом, становится актуальным проведение комплексного исследования по изучению клинико-патогенетических закономерностей сердечно-сосудистых нарушений у больных подагрой, что позволит разработать методы ранней диагностики указанных расстройств и откроет перспективы для внедрения эффективных подходов к их профилактике и лечению.
Цель исследования: изучить клинико-патогенетические закономерности поражения сердечно-сосудистой системы у мужчин с подагрой и разработать прогностические критерии развития этих нарушений.
Задачи исследования:
-
Выявить частоту и особенности течения артериальной гипертензии у мужчин с подагрой.
-
Изучить частоту и характер морфофункциональных нарушений левого желудочка у мужчин с подагрой в зависимости от тяжести клинического течения заболевания, наличия артериальной гипертензии и синдрома инсулинорезистентности.
-
Изучить частоту инсулинорезистентности у больных подагрой в зависимости от тяжести клинического течения заболевания и наличия сердечно-сосудистых нарушений.
-
Изучить особенности изменений жирнокислотного состава липидов крови, показателей макроэргических фосфатов эритроцитов и состояние системы «ПОЛ-антиоксиданты» у мужчин с подагрой в зависимости от клинических вариантов заболевания, наличия артериальной гипертензии и синдрома инсулинорезистентности.
-
Определить закономерности изменений в крови содержания цитокинов IL-1, TNF-, IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, IL-20, IL-23 и их растворимых рецепторов SRp55 TNF- и SR IL-6 у мужчин с подагрой и оценить роль выявленных нарушений в развитии сердечно-сосудистых расстройств у данной категории больных.
-
Оценить частоту и выраженность эндотелиальной дисфункции у мужчин с подагрой в зависимости от тяжести клинического течения заболевания, наличия артериальной гипертензии, выявленных метаболических и иммуно-воспалительных нарушений.
-
Изучить состояние микроциркуляции у больных подагрой в зависимости от варианта клинического течения заболевания.
-
На основе многофакторного регрессионного анализа установить прогностическую роль изученных показателей у мужчин с подагрой в формировании сердечно-сосудистых нарушений: артериальной гипертензии, эндотелиальной дисфункции, гипертрофии и диастолической дисфункции левого желудочка.
Научная новизна.
Впервые комплексно изучены клинические и патогенетические особенности течения подагры и ее связь с кардиогемодинамическими нарушениями, эндотелиальной дисфункцией, артериальной гипертензией и синдромом инсулинорезистентности. Установлено нарастание частоты артериальной гипертензии у больных с хроническим течением заболевания, у 56,6% мужчин зарегистрированы патологические суточные профили АД.
У пациентов с подагрой выявлены различные варианты архитектоники ЛЖ, из них 81,7% имели патологический тип ремоделирования ЛЖ; у 66,8% больных диагностирована диастолическая дисфункция ЛЖ; особенности нарушений структуры и функции ЛЖ зависят от варианта течения подагры, характера циркадных колебаний АД и наличия синдрома инсулинорезистентности.
Установлена роль синдрома инсулинорезистентности в формировании сердечно-сосудистых нарушений у больных подагрой: выявлено нарастание артериальной гипертензии у мужчин с наличием синдрома ИР и его связь с особенностями циркадных колебаний АД, а также со структурно-функциональными нарушениями сердца.
Приоритетным является выявление синдрома нарушения утилизации жирных кислот миокардом у больных подагрой, характеризующегося увеличением в крови НЭЖК при одновременном снижении уровня глицерола; существенные изменения системы перекисного окисления липидов с повышением в крови начальных, промежуточных и конечных производных (кетодиенов, сопряженных диенов, диеновых конъюгатов, ТБК-активных продуктов и оснований Шиффа), снижением устойчивости эритроцитов к перекисному гемолизу наряду с уменьшением ключевых антиоксидантных ферментов (каталазы, супероксиддисмутазы, глутатионпероксидазы и глутатионредуктазы). Наиболее выраженные изменения отмечены у больных с хроническим течением заболевания, при наличии артериальной гипертензии, нарушении циркадных ритмов АД и диастолической дисфункции ЛЖ.
Установлены закономерности изменений в уровне и составе адениловых нуклеотидов эритроцитов крови: уменьшение содержания АТФ и АДФ, а также повышении АМФ. Указанные изменения более выражены при хроническом течении заболевания, наличии морфофункциональных нарушений сердца, дисфункции эндотелия и синдроме инсулинорезистентности.
Впервые при подагре выявлены изменения жирнокислотного состава липидов мембран эритроцитов с увеличением относительного содержания насыщенных жирных кислот и уменьшением количества ненасыщенных жирных кислот; при этом в пуле ненасыщенных кислот увеличивается количество моноеновых и значительно уменьшается концентрация полиеновых кислот. В пуле полиненасыщенных жирных кислот отмечается существенное снижение w-3 ПНЖК в мембранах эритроцитов, а показатели w-6 ПНЖК изменяются разнонаправлено: относительное содержание -линоленовой и дигомо--линоленовой кислот увеличено, в то время как количество арахидоновой кислоты в эритроцитарных мембранах значительно снижено. Нарушения жирнокислотного статуса у мужчин с подагрой наиболее выражены при хроническом течении заболевания, наличии артериальной гипертензии, гипертрофии левого желудочка с нарушением его диастолической функции, а также при выявлении синдрома инсулинорезистентности и эндотелиальной дисфункции.
Установлена роль цитокинов (IL-1, TNF-, IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, IL-20, IL-23) и их растворимых рецепторов (SRp55 TNF- и SR IL-6) в развитии сердечно-сосудистых осложнений у больных подагрой.
Выявлена эндотелиальная дисфункция у мужчин с подагрой, выражающаяся в активации нитроксидпродуцирующей способности эндотелия, увеличении содержания эндотелина-1 сыворотки крови, активности фактора фон Виллебранда, уменьшении степени эндотелийзависимой вазодилатации и увеличении толщины КИМ. Эндотелиальная дисфункция связана с вариантом течения подагры, изменениями структуры и функции ЛЖ.
Впервые установлены нарушения микроциркуляции, сопровождающиеся изменениями его регуляторных механизмов: у всех мужчин с подагрой показано увеличение показателя микроциркуляции в зоне подушечки большого пальца стопы, а в проксимальных отделах (на тыльной стороне стопы и передней поверхности средней трети голени) базальный кровоток был существенно уменьшен. Наиболее выраженные изменения регуляции сосудистой стенки регистрировались при хроническом течении подагры.
Определены (в многофакторной регрессионной модели) прогностические факторы формирования у мужчин с подагрой артериальной гипертензии, гипертрофии и диастолической дисфункции ЛЖ и эндотелиальной дисфункции.
Теоретическая и практическая значимость работы. В исследовании раскрыты клинико-патогенетические закономерности формирования артериальной гипертензии, нарушений структуры и функции ЛЖ, дисфункции эндотелия и синдрома инсулинорезистентности у мужчин с подагрой. Высокая частота артериальной гипертензии и патологических суточных профилей АД определяют целесообразность более эффективного лечения этой категории больных.
Частое развитие морфофункциональных расстройств сердца является обоснованием для проведения эхокардиографического исследования с определением типа ремоделирования ЛЖ и диастолической функции ЛЖ.
Показана необходимость определения орального глюкозотолерантного теста, уровня инсулина крови и выявление синдрома инсулинорезистентности у данной категории пациентов для проведения своевременной немедикаментозной и медикаментозной коррекции выявленных метаболических расстройств.
Установленные изменения жирнокислотного состава липидов мембран эритроцитов с увеличением относительного содержания насыщенных жирных кислот и уменьшением количества ненасыщенных жирных кислот; существенным снижением в пуле полиненасыщенных жирных кислот содержания w-3 ПНЖК в мембранах эритроцитов обосновывает применение препаратов, содержащих w-3 полиненасыщенные жирные кислоты у больных с подагрой.
Продемонстрирована целесообразность комплексного изучения функционального состояния эндотелия при подагре с изучением лабораторных (нитроксидпродуцирующая способность эндотелия и уровень ЭТ-1 сыворотки крови) и функциональных тестов (проведение ультразвуковой доплерографии с определением эндотелийзависимой вазодилатации и толщины КИМ) и исследованием микроциркуляции как в зоне воспаления так и вне пораженных суставов.
Разработан новый метод прогнозирования риска развития артериальной гипертензии, гипертрофии и диастолической дисфункции ЛЖ и эндотелиальной дисфункции на основании клинических и лабораторных данных.
Внедрение результатов в практику. Основные положения, вытекающие из проведенных исследований, внедрены в учебный процесс ГБОУ ВПО “Читинская государственная медицинская академия” кафедр факультетской терапии, госпитальной терапии и эндокринологии, поликлинической терапии с курсом общеврачебной практики, внутренних болезней педиатрического и стоматологического факультетов, терапии ФПК и ППС с курсом функциональной и ультразвуковой диагностики, лечебно-диагностическую практику отделений ревматологического и кардиологического профиля Дорожной клинической больницы г. Читы. По материалам исследования издано методическое письмо для врачей “Подагра. Современные классификационные критерии. Формулировка диагноза. Принципы терапии” (Чита, 2010).
Основные положения, выносимые на защиту.
-
У 81,7% больных подагрой установлены структурно-функциональные нарушения сердца, характеризующиеся формированием различных типов архитектоники ЛЖ; у 56,6% мужчин зарегистрированы различные варианты патологических суточных профилей АД, у 66,8% – диагностирована диастолическая дисфункция левого желудочка. Выявленные нарушения зависят от тяжести клинического течения заболевания и наличия артериальной гипертензии.
-
При подагре выявлен дисбаланс в системе «ПОЛ-антиоксиданты», нарушения жирнокислотного статуса крови, макроэргических фосфатов эритроцитов, уровня цитокинов и их растворимых рецепторов; выраженность этих изменений зависит от тяжести клинического течения заболевания и особенностей кардиогемодинамических расстройств.
-
У 53,3% мужчин с подагрой диагностирован синдром инсулинорезистентности, который связан с наличием артериальной гипертензии, особенностями морфофункциональных нарушений ЛЖ, а также с дисбалансом системы «ПОЛ-АОЗ», изменениями жирнокислотного статуса крови, профиля цитокинов и их растворимых рецепторов.
-
У 64,6% мужчин с подагрой выявлена эндотелиальная дисфункция, характеризующаяся активацией нитроксидпродуцирующей способности эндотелия, увеличением содержания эндотелина-1, усилением активности фактора фон Виллебранда, нарушением эндотелийзависимой вазодилатации и утолщением комплекса интима-медиа. Распространенность дисфункции эндотелия зависит от тяжести клинического течения заболевания, наличия артериальной гипертензии, изменений структуры и функции ЛЖ, синдрома инсулинорезистентности, а также связана с изменениями процессов перекисного окисления липидов, жирнокислотного статуса крови, профиля цитокинов и их растворимых рецепторов.
-
У мужчин с подагрой выявлены нарушения микроциркуляции, характеризующиеся увеличением базального кровотока в зоне пораженного сустава и его снижением в удаленных от воспаления областях; наибольшие изменения установлены у больных с хроническим течением заболевания.
-
Ряд изученных клинических, лабораторных и кардиогемодинамических показателей обладают прогностической значимостью в плане возникновения сердечно-сосудистых нарушений у мужчин с подагрой и могут эффективно использоваться для оценки риска формирования артериальной гипертензии, дисфункции эндотелия, гипертрофии и диастолической дисфункции ЛЖ у этой категории больных.
Апробация работы. Результаты исследования доложены на XV Всероссийском конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2008); Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2008); Всероссийской научно-практической конференции, посвященной 55-летию ЧГМА (Чита, 2008); Российской научно-практической конференции «Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний в первичном звене здравоохранения» (Новосибирск, 2008), XVI Всероссийском конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2009); Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2009); IV Национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2009); XVII Всероссийском конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2010); XV Всероссийской научно-практической конференции (Казань, 2010); Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2010); V Национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2010); 76-й Всероссийской научной конференции с международным участием «Университетская наука: взгляд в будущее» (Курск, 2011); XVIII Всероссийском конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2011); Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2011); Всероссийской научно-практической конференции «Некоронарогенные поражения миокарда» (Чита, 2011); XIX Всероссийском конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2012) и ряде других международных, Всероссийских и региональных форумов.
Публикации. По теме диссертации опубликованы 72 научные работы, в том числе 19 статей в рецензируемых изданиях, определенных ВАК Министерства образования и науки РФ.
Структура и объм диссертации. Диссертация изложена на 403 страницах и состоит из введения, обзора литературы, характеристики методов исследования, 7 глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 371 работу отечественных и 393 – зарубежных авторов; иллюстрирована 76 таблицами и 26 рисунками.
Похожие диссертации на Сердечно-сосудистые нарушения у мужчин с подагрой: клинические особенности, механизмы развития, прогнозирование
