Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы 12
1.1. Современные представления о ХОБЛ 12
1.2. Значение хронического воспаления в патогенезе ХОБЛ и коморбидных заболеваний 14
1.3. Роль цитокинов в патогенезе ХОБЛ и сердечно-сосудистых заболеваний 20
1.4. Роль сурфактантного белка D в патогенезе ХОБЛ и сердечнососудистых заболеваний 24
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования 32
2.1. Общая характеристика исследования 32
2.2. Клинические и лабораторные методы исследования 33
2.3. Инструментальные и инвазивные методы исследования 34
2.4. Общая характеристика обследованных групп 40
2.5. Клиническая характеристика контрольной группы 47
2.6. Клиническая характеристика больных с ХОБЛ 2 ст 48
2.7. Клиническая характеристика больных с ХОБЛ 3 ст 55
ГЛАВА 3. Результаты исследования 60
3.1. Показатели концентрации SP-D в сыворотке крови и БАЛЖ у больных ХОБЛ 60
3.2. Показатели цитокинового профиля у больных ХОБЛ 62
3.3. Особенности баланса цитокинового профиля у больных ХОБЛ 71
3.4. Изучение состояния сердечно-сосудистой системы у больных ХОБЛ 74
3.4.1. Показатели эндотелий-зависимой вазодилатации у больных ХОБЛ 74
3.4.2. Показатели эхокардиографии у больных ХОБЛ 78
3.4.3. Показатели суточного мониторирования артериального давления у больных ХОБЛ 84
ГЛАВА 4. Обсуждение результатов исследования 88
Выводы 96
Практические рекомендации 98
Список сокращений 99
Список литературы 1
- Значение хронического воспаления в патогенезе ХОБЛ и коморбидных заболеваний
- Клинические и лабораторные методы исследования
- Особенности баланса цитокинового профиля у больных ХОБЛ
- Показатели эхокардиографии у больных ХОБЛ
Введение к работе
Актуальность проблемы
Хроническая обструктивная болезнь лёгких (ХОБЛ) — одна из центральных проблем современной медицины. Это болезнь второй половины жизни, которая характеризуется персистирующим ограничением скорости воздушного потока, которое обычнo прoгрессирует и связанo с повышенным хроническим воспалительным ответом лёгких в ответ на действие патогенных частиц или газов [Global Strategy for Chronic Obstructive Lung Diesease (GOLD), 2011]. Среди всех причин смертности в Российской Федерации ХОБЛ занимает 4–5-е место среди после сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), сахарного диабета и травм. По эпидемиологическим данным число больных ХОБЛ в стране может превышать 11 млн. человек. [Чучалин А.Г., 2011].
Чаще всего ХОБЛ развивается у длительно курящих людей в среднем возрасте, в связи с чем у пациентов обычно имеется ряд сопутствующих заболеваний, связанных с ку рением или возрастом [Hansell A.L., 2005]. Кроме того, ХОБЛ обладает внелегочными эффектами, включая потерю массы тела, нарушения питания и дисфункцию скелетных мышц. По данным Всемирной организации здравоохранения, большинство больных ХОБЛ имеют два сопутствующих заболевания, из которых около половины является заболеваниями сердечно-сосудистой системы (ССС) [GOLD, 2011]. По данным анализа британской компьютерной базы The Health Improvement Network (THIN) [], объединяющей более 5 млн. историй болезни пациентов с различными заболеваниями, у пациентов с ХОБЛ в 5 раз чаще, чем в общей популяции , встречаются ССЗ, а контингент таких пациентов становится все моложе [J.Feary и N.Barnes, 2009]. В 62,2% случаев ХОБЛ ассоциируется с артериальной гипертензией, в 27% с ишемической болезнью сердца, в 43,6% с атеросклерозом сонных артерий и в 23,6% случаев с хронической сердечной недостаточностью [Кароли Н.А. и Ребров А.П., 2012].
Было установлено, что системное воспаление способствует развитию внелегочных эффектов ХОБЛ, и, в том числе, дисфункции эндотелия [Sin D.D., 2010]. Особое место в регуляции воспалительной реактивности занимает цитокиновая сеть , куда входят интерлейкины (IL), интерфероны (INF), факторы некроза опухоли (TNF), факторы роста и т.д. Основными продуцентами цитокинов являются Т -клетки и активированные макрофаги. Цитокины приоритетно действуют в очаге воспаления, а также на территории реагирующих лимфоидных органов [Блюм Н.Э., 2009], и участвуют в развитии системного воспалении при попадании в кровоток [Gan W.Q., 2006, Палеев Ф .Н., 2009]. В то же время известна самостоятельная роль циркулирующих цитокинов в формировании атеросклероза и ССЗ [Мартынов А.И., 2010].
В последние годы особое внимание уделяется сурфактантному белку D (SP-D), важному компоненту антитело-независимой иммунной системы лёгких, который участвует в формировании местного иммунного статуса в альвеолоцитах при ХОБЛ. Этот белок может связываться с вирусами, бактериями, грибами, проявляя функции опсонинов, и играет роль в активации альвеолярных макрофагов. Существуют данные и о генерализованной роли SP-D в развитии иммунного ответа организма. Известно о наличии корреляции между выработкой этого белка и прогрессированием ХОБЛ [Малышев И.Ю., 2011, Вассерман Е .Н, 2011, Лямина С .В., 2011]. Кроме того, предполагалось, что циркуляция SP-D в системном кровотоке может быть связана с нарушением функции эндотелия кровеносных сосудов, тем самым играя немаловажную роль в развитии ССЗ [Sin D.D., 2008]. Роль SP-D изучалась изолированно при ХОБЛ, бронхиальной астме, саркоидозе, легочной гипертензии, а также различных состояниях, сопровождающихся эндотелиальной дисфункцией [Don D. Sin 2008, Kirkwood A., 2008, Man. P.S., 2010]. Однако, данные о роли этого белка в развитии сочетанной патологии у больных ХОБЛ в доступной литературе отображены недостаточно.
В связи с этим нами были проведено исследование роли SP-D и цитокинового профиля в изменении функционального состояния ССС при ХОБЛ, а именно показателей трансторакальной эхокардиографии (ЭхоКГ), эндотелий-зависимой вазодилатации плечевой артерии и суточного мониторирования артериального давления (СМАД).
Цель исследования
Изучение влияния сурфактантного белка D и цитокинового профиля на отдельные показатели функционального состояния сердечно-сосудистой системы у больных ХОБЛ 2 и 3 степени тяжести по GOLD (2011) в фазу обострения.
Задачи исследования
-
Изучить концентрацию сурфактантного белка D в сыворотке крови и бронхо-альвеолярной лаважной жидкости у больных ХОБЛ 2 и 3 степени тяжести по GOLD (2011) в фазу обострения.
-
Оценить связь уровня сурфактантного белка D у больных ХОБЛ 2 и 3 степени тяжести по GOLD (2011) в фазу обострения и функционального состояния сердечно-сосудистой системы по данным трансторакальной эхокардиографии, пробы с реактивной вазодилатацией плечевой артерии и суточного мониторирования артериального давления.
-
Исследовать концентрацию комплекса провоспалительных (INF-, IL-1, IL-2, IL-5, IL-6, IL-8, IL-12p70, TNF-, TNF-) и антивоспалительных (IL-4, IL-10) цитокинов в сыворотке крови и бронхо-альвеолярной лаважной жидкости у больных ХОБЛ 2 и 3 степени тяжести по GOLD (2011) в фазу обострения.
-
Оценить связь показателей цитокинового профиля и функционального состояния сердечно-сосудистой системы у больных ХОБЛ 2 и 3 степени тяжести по GOLD (2011) в фазу обострения по данным трансторакальной эхокардиографии, пробы с реактивной вазодилатацией плечевой артерии и суточного мониторирования артериального давления.
5. Выявить общие закономерности в изменениях уровня сурфактантного белка D и цитокинового профиля, а также их влияния на функциональное состояние сердечно-сосудистой системы у больных ХОБЛ 2 и 3 степени тяжести по GOLD (2011) в фазу обострения по данным трансторакальной эхокардиографии, пробы с реактивной вазодилатацией плечевой артерии и суточного мониторирования артериального давления.
Научная новизна
Впервые у больных ХОБЛ 2 и 3 степени тяжести по GOLD (2011) изучена корреляционная связь между концентрацией SP-D, провоспалительных цитокинов INF-, IL-1, IL-2, IL-5, IL-6, IL-8, IL-12p70, TNF-, TNF- и антивоспалительных цитокинов IL-4, IL-10 в сыворотке крови и бронхо -альвеолярной лаважной жидкости (БАЛЖ) с такими функциональными показателями сердечно-сосудистой системы, как данные ЭхоКГ– конечно-диастолический размер правого желудочка, толщина свободной стенки правого желудочка, размер и объем правого предсердия, среднее и систолическое давление в легочной артерии, данные пробы с реактивной вазодилатацией плечевой артерии, а также данные СМАД – среднесуточное систолическое АД, среднесуточное диастолическое АД, гипертонический индекс, циркадный индекс, максимальное и минимальное систолическое АД и диастолическое АД.
Впервые показано отсутствие достоверной связи между концентрацией SP-D в крови и изменением указанных функциональных показателей сердечнососудистой системы у больных ХОБЛ 2 и 3 степени тяжести по GOLD (2011).
В результате проведенного исследования получены новые данные о связи сдвига концентрации цитокинов в сыворотке крови в сторону провоспалительного профиля и снижения реактивной вазодилатации плечевой артерии, а также повышения цифр среднесуточного, максимального и минимального диастолического АД по данным СМАД. Для среднего давления в легочной артерии, объема правого предсердия и степени
трикуспидальной регургитации установлена обратная зависимость т концентрации провоспалительных IL-12р70, INF-, TNF- и TNF- и прямая зависимость от уровня антивоспалительных цитокинов IL-4, IL-10 сыворотке крови. Отмечена обратная зависимость среднего и систолического ДЛА и степени трикуспидальной регургитации, а также прямая зависимость фракции выброса левого желудочка от уровня IL-8 в БАЛЖ.
Проведена комплексная оценка динамики концентрации широкого спектра
цитокинов в сыворотке крови и БАЛЖ. Выявлены изменения баланса
цитокинового профиля в сыворотке ови с преобладанием
провоспалительных цитокинов над антивоспалительными, а именно увеличение концентрации провоспалительных цитокинов TNF-, TNF-, INF-y, IL-1, IL-2, IL-5, IL-6, IL-8 и IL-12p70, и относительное снижение концентрации антивоспалительных цитокинов - IL-4, IL-10 у больных ХОБЛ 2 и 3 степени тяжести по GOLD (2011) в фазе обострения.
Теоретическая и практическая значимость работы
Полученные в работе данные углубляют представления об особенностях иммунного статуса и патогенетических механизмах изменения функционального состояния сердечно-сосудистой системы у больных ХОБЛ, а также показывают возможность практического применения исследования иммунологических показателей при комплексной оценке состояния больных ХОБЛ.
Личный вклад автора
Соискателем лично проведен отбор и обследование 110-ти включенных в
исследование пациентов. Самостоятельно произведена обработка
полученного биологического материала, а также обеспечение его
сохранности, в количестве 110-ти проб БАЛЖ и 110-ти проб сыворотки
крови. Выполнены 110 эхокардиографических, 110 допплерографических
исследований 110 исследований СМАД. Автором произведена
систематизация полученных клинико-инструментальных данных х
статистическая обработка. Самостоятельно выполнено подведение
результатов, а также составление выводов и рекомендаций.
Основные положения, выносимые на защиту
-
У больных ХОБЛ 2 и 3 степени тяжести по GOLD (2011) в фазе обострения выявлены корреляционные связи между концентрацией цитокинов INF-, IL-1, IL-2, IL-4, IL-5, IL-10, IL-12p70, TNF- и TNF- в сыворотке крови и функциональными показателями сердечно-сосудистой системы: данными ЭхоКГ – средним и систолическим давлением в легочной артерии, объемом правого предсердия, степенью трикуспидальной регургитации, фракцией выброса левого желудочка, данными СМАД (среднесуточным, максимальным и минимальным диастолическим АД) и данными пробы с реактивной гиперемией плечевой артерии.
-
У больных ХОБЛ 2 и 3 степени тяжести по GOLD (2011) в фазе обострения отмечено достоверное увеличение концентрации цитокинов INF-, IL-1, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-12p70, TNF-, TNF- в сыворотке крови и снижение концентрации INF-, IL-1, IL-2, IL-4, IL-5, IL-12p70, TNF- в бронхо -альвеолярной лаважной жидкости, а также изменение цитокинового профиля с относительным преобладанием провоспалительных цитокинов над антивоспалительными.
-
У больных ХОБЛ 2 и 3 степени т яжести по GOLD (2011) в фазе обострения установлено отсутствие значимой корреляционной связи между концентрацией сурфактантного белка D и изменениями функциональных показателей сердечно-сосудистой системы: данными ЭхоКГ – конечно-диастолическим размером выносящего тракта правого желудочка, толщиной свободной стенки правого желудочка, размерами и объемом правого предсердия, средним и систолическим давлением в легочной артерии, данными СМАД (среднесуточным систолическим АД (САД), среднесуточным диастолическим АД (ДАД), гипертоническим индексом, циркадным индексом, максимальным и минимальным САД и ДАД, а также результатами пробы с реактивной гиперемией плечевой артерии.
Апробация работы
Материалы диссертации доложены и обсуждены на VI Национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2011), на XXXIV и XXXVI Итоговой научной конференции молодых ученых ГБОУ ВПО МГМСУ им . А.И. Евдокимова Минздрава России (Москва, 2012 и 2014), на Московском международном форуме кардиологов (Москва, 2012), на ежегодной международной конференции Ассоциации по изучению структуры и физиологии артерий «Artery 12» (Вена, 2012), на межкафедральной клинической конференции сотрудников кафедры факультетской терапии и профболезней, кафедры патологической физиологии лечебного факультета и кафедры клинической иммунологии ГБОУ ВПО МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздрава России 26 июня 2013 г., протокол №9.
Внедрение результатов исследования
Результаты работы внедрены в практическую деятельность
пульмонологического и кардиологического отделений ГБУЗ «ГКБ №70 ДЗМ», а также используются в учебно-методической работе со студентами на кафедре факультетской терапии и профболезней, на кафедре патологической физиологии ГБОУ ВПО МГМСУ им . А.И. Евдокимова Минздрава России.
Публикации
По теме диссертации автором опубликовано 8 печатных работ, в том числе 3 работы в журналах, рекомендуемых ВАК при Минобрнауки РФ и 1 работа в сборнике материалов международной конференции Ассоциации по изучению структуры и физиологии артерий «Artery 12» (Вена, 2012).
Структура и объем диссертации
Значение хронического воспаления в патогенезе ХОБЛ и коморбидных заболеваний
Хроническая обструктивная болезнь лёгких (ХОБЛ) остается одной из важных проблем современного здравоохранения. По распространенности ХОБЛ занимает четвертое место среди всех причин смертности в мире [12, 81, 91, 121]. При этом в ближайшие десятилетия ожидается увеличение распространенности ХОБЛ и смертности от неё. Кроме того, по некоторым прогнозам, к 2020 г. это заболевание выйдет на пятое место по экономическому ущербу, наносимому болезнями в глобальном масштабе [12].
По современным представлениям ХОБЛ – заболевание, которое можно предотвратить и лечить, характеризующееся существенными вне лёгочными проявлениями, способными дополнительно отягощать течение болезни у отдельных пациентов. Воздействие ХОБЛ на функцию лёгких проявляется не полностью обратимым ограничением воздушного потока. Снижение скорости воздушного потока связано с патологическим воспалительным ответом дыхательных путей на ингалируемые патогенные частицы или газы и отличается постепенным прогрессированием. Воздействие ХОБЛ на каждого пациента зависит не только от выраженности ограничения скорости воздушного потока и степени тяжести респираторных симптомов (особенно одышки и снижения переносимости физической нагрузки), но и от внелёгочных проявлений и наличия любых сопутствующих заболеваний [12, 84, 94]. По определению GOLD, воспаление в дыхательных путях у пациентов с ХОБЛ представляет собой патологически усиленный воспалительный ответ дыхательных путей на постоянное воздействие различных ирритантов, например сигаретного дыма. На сегодняшний день продолжается изучение механизмов такого усиления воспалительного ответа, но, по всей видимости, оно обусловлено генетическими факторами. В некоторых случаях ХОБЛ может развиваться у некурящих лиц , однако в этих случаях причина воспалительного ответа остается неизвестной [12, 112].
Курение табака в настоящее время является самым частым и значимым фактором риска развития ХОБЛ. курящих людей чаще отмечаются респираторные симптомы и расстройства лёгочной функции, а также ускоренное ежегодное снижение показателей ОФВ1, что обусловливает более высокую смертность от ХОБЛ, чем среди некурящих. Хорошо известен дозозависимый риск развития ХОБЛ. Так, прогностическими критериями смертности от ХОБЛ служат возраст начала курения, значение индекса курящего человека (пачек-лет) и настоящий статус курения. Также дополнительный вклад развитие респираторных симптомов при ХОБЛ вносит пассивное курение за счет увеличения общего воздействия на лёгкие ингалируемых частиц и газов. В то же время, клинически значимые формы ХОБЛ развиваются не у всех курящих, что позволяет предположить вклад генетических факторов на вероятность развития этого заболевания у конкретных лиц [53, 56, 73, 83, 100, 102, 121].
В клинической практике необходимо различать заболевания, проявившиеся при естественном течении ХОБЛ, и те, что сопровождают основное заболевание. В последние годы повышается значение коморбидности как прогностического фактора риска при ХОБЛ, который определяет общую смертность пациентов. Традиционно, коморбидными называют заболевания, сопутствующие основному процессу. К ним можно отнести ряд заболеваний сердечно-сосудистой системы, в том числе артериальную гипертензию и ишемическую болезнь сердца, включая инфаркт миокарда, а также рак лёгкого, остеопороз, переломы костей, инфекции дыхательных путей, депрессию, сахарный диабет и нарушения сна [46, 56]. На долю перечисленных заболеваний приходится более 30% всех форм патологии человека [16, 109].
Поскольку ХОБЛ, как правило, развивается у лиц среднего возраста с длительным стажем курения, у таких пациентов часто встречаются другие заболеваниями, связанные или с курением, или с возрастом [70]. Существуют данные, то до 25% лиц в возрасте 65 лет старше страдают двумя заболеваниями, сопутствующими ХОБЛ, и до 17% - тремя сопутствующими заболеваниями. ХОБЛ ассоциируется с артериальной гипертензией в 62,2% случаев, с ИБС в 27%, с атеросклерозом сонных артерий в 43,6% и хронической сердечной недостаточностью в 23,6% случаев [16]. Помимо этого, сама по себе ХОБЛ обладает выраженными системными внелёгочными эффектами, которые могут приводить к сопутствующим заболеваниям [55, 64, 92, 107].
Коморбидность сердечно-сосудистых заболеваний и ХОБЛ представляет собой междисциплинарную проблему, поскольку сочетание этих заболеваний усугубляет патологические изменения, свойственные каждому из них отдельности. Указанные заболевания объединены многими патогенетическими факторами, такими как малоподвижный образ жизни, обструктивное апноэ во сне, лёгочная гипертензия, эндотелиальная дисфункция и вторичный эритроцитоз, протеолиз, перекисное окисление липидов, нарушения липидного обмена и гемостаза, также вторичный гиперальдостеронизм и нейрогуморальные расстройства [14].
В связи с этим следует уделять особое внимание сопутствующим заболеваниям и их значению для качества жизни пациента. Каждый больной с хроническим снижением скорости воздушного потока нуждается в тщательной дифференциальной диагностике и точной оценке выраженности сопутствующих заболеваний. Необходимо подчеркнуть, что планируемые лечебные и профилактические программы при ХОБЛ в значительной степени зависят от коморбидности, или сопутствующих заболеваний, на фоне которых она протекает [12].
Клинические и лабораторные методы исследования
Общеклиническое обследование заключалось в опросе больного со сбором жалоб и анамнеза, а также проведении физикального обследования, включая осмотр, пальпацию, перкуссию и аускультацию.
При выяснении жалоб особое внимание обращалось на выраженность лёгочного (экспираторная и смешанная одышка, кашель, количество и характер мокроты, условия ее отхождения), воспалительного (потливость, повышение температуры ела,) и астенического (повышенная утомляемость, слабость, головные боли) синдромов.
При визуальном осмотре уделялось внимание наличию цианоза, форме грудной клетки, состоянию межреберных промежутков, а также косвенным признакам наличия хронического лёгочного сердца. При перкуссии определялась нижняя граница лёгких, дыхательная экскурсия и тип перкуторного звука (лёгочный, коробочный). При аускультации оценивался тип дыхания (везикулярное, жесткое, ослабленное), а также наличие, характер и локализация хрипов в лёгких.
Рентгенографическое, либо рентгеноскопическое обследование органов грудной клетки проводилось с целью подтверждения ХОБЛ и исключения других заболеваний органов дыхания, имеющих сходные клинические проявления. При обследовании пациентов использовался рентгеновский аппарат «TUR-700» с электронно-оптическим преобразователем «Decalix» (Германия, Нидерланды).
При оценке функции лёгких и подтверждения диагноза заболевания пациента проводилось исследование функции внешнего дыхания с применением аппарата «Transferscreen-2» фирмы «Erich Jaeger» (Германия) с определением и последующей оценкой следующих показателей: жизненной емкости лёгких (ЖЕЛ), объема форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВі), данные кривой «поток-объем» форсированного выдоха (для ценки уровня снижения бронхиальной проходимости): МОС75% - максимальная объемная скорость выдоха при 75% ЖЕЛ, характеризующая проходимость для тока воздуха проксимальных отделов бронхиального дерева; МОСso% - максимальная объемная скорость выдоха при 50% ЖЕЛ, характеризующая проходимость для тока воздуха средних отделов бронхиального дерева; и МОС25% - максимальная объемная скорость выдоха при 25% ЖЕЛ, характеризующая проходимость дистальных отделов бронхиального дерева для тока воздуха. Анализировались выраженность и тип нарушения вентиляции - по обструктивному, рестриктивному и смешанному типу. Также обследованным лицам проводилось дополнительное исследование функции внешнего дыхания после ингаляции короткодействующего ета-2-агониста для оценки степени прироста основных показателей бронхиальной проходимости, что влялось важным диагностическим критерием ля установления и подтверждения диагноза.
Для оценки центральной гемодинамики и состояния сердца проводилась Трансторакальная ЭхоКГ по стандартному протоколу эхокардиографического исследования в М-, В-, цветном и тканевом допплеркардиографическом режимах при помощи УЗИ-сканера Vivid 4D live «General Electric» (США) с датчиком с фазированной решеткой частотой 2,5-5 Мгц. При ЭхоКГ оценивались такие показатели, как конечно-диастолический размер выносящего тркт правого желудочка (ВТПЖ) (см), толщина свободной стенки ПЖ (см), правое предсердие продольная ось (см), правое предсердие поперечная ось (см), объем правого предсердия (мл), систолическое ДЛА (мм рт. ст.), среднее ДЛА, (мм рт. ст.), фракция выброса левого желудочка (%).
Оценку функции эндотелия проводили по модифицированной методике оценки эндотелий-зависимой вазодилатации плечевой артерии, предложенной D.S. Celermajer и соавторами (1994) [63], методом пробы с реактивной гиперемией плечевой артерии с измерением коэффициента реактивной вазодилатации плечевой артерии (AD) и скорости кровотока в плечевой артерии (AV) при помощи УЗИ-сканера Vivid 4D live «General Electric» (США) с линейным датчиком с частотой 9-13 МГц. Сканирование правой плечевой артерии проводили на 2-10 см выше локтевого сгиба, манжету тонометра накладывали на плечо выше места локации артерии. В исходном состоянии измеряли диаметр плечевой артерии и скорость кровотока. Диаметр плечевой артерии определяли как расстояние между передней и задней стенками артерии на границе интима осуда/поток. Измерение диаметра роводили конечно диастолической фазе кровотока, которую определяли в момент появления зубца R на ЭКГ, синхронизированной с ультразвуковым изображением. Эндотелий-зависимая вазодилатация определялась на 90-й секунде после 5 минут компрессии плечевой артерии давлением, превышающим на 50 мм т. ст. уровень систолического артериального давления у этого больного, путем расчета процента изменения диаметра артерии в сравнении с исходным.
Особенности баланса цитокинового профиля у больных ХОБЛ
Все изученные цитокины вносят свой вклад патогенез ХОБЛ. Так, провоспалительный IL-1 может активировать и модулировать воспалительные и иммунные процессы, активировать нейтрофилы, В- и Т- лимфоциты, стимулировать выработку острофазовых белков, повышать фагоцитоз, усиливать гемопоэз, проницаемость стенки сосудов, а также усиливать продукцию АКТГ. IL-1 принимает участие в регуляции температуры тела, а повышенная продукция этого цитокина может приводить к повышению температуры тела. Значительное увеличение уровня IL-1 приводит к гипотензии, анорексии. Возможно, что именно повышение концентрации IL-1 в лёгочной паренхиме связано о снижением давления в системе лёгочной артерии у больных ХОБЛ.
Поскольку основной эффект IL-2 — это запуск пролиферации антиген активированных -лимфоцитов стимуляция натуральных киллерных лимфоцитов, а также потенцирующие действие на синтез угих провоспалительных цитокинов, то повышение концентрации IL-2 в сыворотке крови на фоне увеличения уровня остальных провоспалительных цитокинов у больных ХОБЛ также представляется закономерным и отражает однонаправленный характер изменений концентрации провоспалительных цитокинов.
Продукция IL-5 более характерна для такого заболевания, как бронхиальная астма, но она может усиливается и при ХОБЛ. Возможно, это связано с тем, что действие данного цитокина затрагивает и Т-клетки, а в присутствии IL-2 он вызывает генерацию цитотоксических T-лимфоцитов. Усиление пролиферации В-клеток под влиянием данного цитокина во многом связано с его способностью индуцировать экспрессию рецептора к IL-2 на этих клетках. Таким образом, повышение сывороточной концентрации IL-5, выявленное в данной работе, представляется закономерным для больных ХОБЛ. IL-6 существенно влияет на иммунную систему, обмен веществ и печень, также обладает пирогенными свойствами и играет роль в регуляции эндокринной системы за счет стимуляции выработки соматотропного гормона и угнетения продукции тиреотропного гормона. Также он снижает синтез альбумина и преальбумина. IL-6 является одним из самых активных цитокинов, который участвует в азвитии иммунного ответа воспаления, и отличается многообразием клеток, вырабатывающих тот цитокин, также большим количеством мишеней для воздействия. Кроме того, именно IL-6 стимулирует синтез острофазовых белков в гепатоцитах. В частности, IL-6, вырабатываясь при воспалительном процессе, является основным стимулятором выработки печенью CRP. Некоторые эффекты IL-6 аналогичны эффектам, вызываемым IL-1 и TNF. Повышение уровня IL-6 крови наблюдается при многих патологических состояниях: тяжёлых воспалительных процессах, инфекциях, травмах, при аутоиммунных заболеваниях, у ВИЧ-инфицированных людей, при аллергии и бронхиальной астме. Его прогностическое значение настолько велико, что, например, при злокачественном новообразовании яичников высокое содержание IL-6 позволяет рассматривать этот цитокин в качестве маркёра агрессивности течения заболевания, а также планировать выбор объёма оперативного лечения. Таким образом, мы можем рассматривать IL-6, как более чувствительный маркер воспаления при ХОБЛ, чем CRP. В нашем случае мы выявили достоверное увеличение концентрации этого цитокина и в сыворотке крови, и в БАЛЖ у больных ХОБЛ обеих групп по сравнению с лицами контрольной группы, что отражает участие IL-6 в воспалительной реакции при ХОБЛ 2 и 3 степени тяжести по GOLD (2011). IL-8 также характеризуется значительными провоспалительными эффектами. О его существенной роли в опосредовании воспалительного ответа свидетельствует способность IL-8 активировать экспрессию межклеточных адгезивных молекул и усиливать адгезию нейтрофилов к клеткам эндотелия, а также к субэндотелиальным матричным белкам. Синтез IL-8 начинается под влиянием на клетки митогенов и эндогенных регуляторов: IL-1, IL-3, TNF- и TNF-, гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора и др. Ведущая функция IL-8 - служить хемоаттрактантом для макрофагов, нейтрофилов, эозинофилов и лимфоцитов. IL-8 является важным медиатором воспалительного процесса в лёгких, что было доказано для бактериальной пневмонии. Так, в неонатологии исследование сывороточной концентрации IL-8 наряду с CRP при первичном обследовании новорожденных сделало возможным снижение частоты нерациональной антибактериальной терапии. Достоверное повышение концентрации IL-8 в сыворотке крови у больных ХОБЛ позволяет предположить, что данный цитокин может быть использован как маркер выраженности воспалительного процесса данного заболевания [90, 94].
IL-12р70, кроме стимуляции развития ТЫ-клеток и способности активизировать цитолитическую активность, опосредует некоторые из физиологических эффектов, действуя в качестве сильного индуктора синтеза IFN- и других цитокинов в периферической крови Т- и NK-клетками. IFN-, в свою очередь, усиливает способность фагоцитов продуцировать IL-12 и другие провоспалительные цитокины. Таким образом, отмеченное нарастание концентрации IL-12р70 в сыворотке крови и снижение его уровня в БАЛЖ может также отражать активность хронического воспаления в лёгочной ткани. В то же время, однонаправленность изменений концентрации IL-12р70 с другими провоспалительными цитокинами позволяет отметить его участие формировании провоспалительного профиля у больных ХОБЛ.
Показатели эхокардиографии у больных ХОБЛ
На сегодняшний день ХОБЛ является одной из важнейших проблем здравоохранения. Снижение скорости воздушного потока при этом заболевании обычно неуклонно прогрессирует, при этом т яжесть течения ХОБЛ у каждого отдельного пациента зависит не только от выраженности обструктивных нарушений и степени тяжести респираторных симптомов (особенно одышки и снижения переносимости физической нагрузки), но и от внелёгочных проявлений ХОБЛ и наличия любых сопутствующих заболеваний. Коморбидность сердечнососудистых заболеваний и ХОБЛ представляет междисциплинарную проблему, поскольку их сочетание усугубляет патологические изменения, свойственные каждому из этих заболеваний в отдельности.
У больных ХОБЛ было установлено повышение концентрации множества воспалительных медиаторов, таких как факторы хемотаксиса, провоспалительные цитокины и факторы роста. Эти вещества привлекают из кровотока воспалительные клетки, усиливают воспалительный процесс и приводят к развитию структурных изменений. Таким образом, в основу патологического процесса в бронхо-лёгочной системе входит дисбаланс в системе цитокинового профиля. Установлена роль провоспалительных цитокинов в усилении воспалительного процесса у пациентов с ХОБЛ [8]. Развитие хронического воспалительного процесса в лёгочной паренхиме приводит к нарушения баланса цитокинов не только в зоне повреждения, но и в общем кровотоке, приводя к развитию системных эффектов. При изолированном изучении патогенеза эндотелиальной дисфункции и повреждения эндотелия при гипертонической болезни, ИБС и атеросклерозе была выявлена роль тех же провоспалительных цитокинов, которые вносят существенный вклад в развитие ХОБЛ и его осложнений. К таким факторам риска повреждения эндотелия относятся: повышенный уровень цитокинов IL-1, IL-6, IL-8, TNF- и CRP. Долгое время CRP рассматривался как маркер прогрессирования заболевания и риска развития осложнений, тем не менее, из-за его небольшой чувствительности и специфичности были начаты поиски более специфического лёгочного биомаркера, который бы мог более достоверно отражать тяжесть поражения органов дыхательной системы [87].
Одним из таких перспективных маркеров является мультимерный Са -связывающий белок из семейства коллагеноподобных лектинов - SP-D, который главным образом продуцируется в альвеолоцитах II типа в лёгких.
Особое значение SP-D для программирования секреторного фенотипа макрофагов позволило расценивать его, как важный эндогенный фактор репрограммирования фенотипа макрофагов, и определить важную роль этого белка в формировании врожденных приобретенных иммунных реакций человека.
Внимание клиницистов к SP-D обусловлено тем, то существует корреляция между выработкой того елка и прогрессированием, также тяжестью лёгочных заболеваний. Роль сурфактантного белка D изучалась изолированно при ХОБЛ, бронхиальной астме, саркоидозе, а также лёгочной гипертензии и эндотелиальной дисфункции. В ряде работ было показано, что у курящих пациентов без ХОБЛ, а также у курящих и некурящих пациентов с ХОБЛ снижается содержание SP-D в БАЛЖ. Данные, полученные на SP-D (-/-) мышах, показывают, что, снижение его содержания может играть рль патогенезе ХОБЛ из-за усиления оксидативного стресса, апоптоза и некроза в лёгких [110].
По данным исследований Wright J.R снижение содержания SP-D в лёгких может быть связано с тем, что альвеолярные макрофаги могут поглощать и разрушать SP-D [110] и с тем, что из-за повреждения лёгочного эпителия и нарушения проницаемости капилляров при воспалении, происходит «утечка» SP-D в системный кровоток, как показали Eisner M.D., и соавторы [61].
Недавние исследования группы ученых под руководством Eisner MD показывают, что величение сывороточной концентрации SP-D связано прогрессированием ХОБЛ и ухудшением такого параметра внешнего дыхания, как ОФВ1. В связи с этим его рассматривают как важный лёгочно специфический маркер выраженности заболевания [57]. Не исключается, что попадание SP-D в системный кровоток может способствовать развитию сердечнососудистых заболеваний и смертности пациентов ХОБЛ, в связи его предполагаемой ролью в развитии эндотелиальной дисфункции при ХОБЛ [58]. Последние исследования показали, что повышенный уровень SP-D у курящих в настоящее время и куривших в прошлом пациентов является самостоятельным фактором риска смерти от сердечно-сосудистой патологии, который не зависит от пола, возраста и концентрации липидов в плазме крови [75].
В связи с этим нами было исследовано содержание SP-D в сыворотке крови и БАЛЖ больных ХОБЛ 2 и 3 степени тяжести по GOLD (2011) для оценки вклада этого белка в изменение функционального состояния органов сердечно сосудистой у данной группы больных. Для этого были исследованы показатели трансторакальной эхокардиографии, также функциональное состояние эндотелия методом пробы с реактивной гиперемией плечевой артерии и суточный профиль артериального давления.
Полученные нами данные наглядно демонстрируют постепенное снижение концентрации SP-D в БАЛЖ и одновременное нарастание концентрации SP-D в сыворотке крови при прогрессировании ХОБЛ. Эти результаты соответствуют данным, полученными группами Wright J.R [72] и Don D. Sin [60] в ряде независимых экспериментов, согласно которым повышение концентрации SP-D в сыворотке крови у больных ХОБЛ объясняется повышенной проницаемостью лёгочных капилляров на фоне воспалительного процесса, сопровождающегося реактивной гиперемией и последующим проникновением SP-D в системный кровоток [61].
