Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы 10
1.1. Регуляция внешнесекреторной функции поджелудочной железы . 11
1.2. Роль панкреатической секреции в патогенезе различных этиологических вариантов острого панкреатита 18
1.3. Современные фармакологические препараты, подавляющие секрецию поджелудочной железы 23
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследований 34
2.1. Общая характеристика исследуемых групп пациентов 34
2.2. Лабораторные методы диагностики острого панкреатита 36
2.3. Инструментальные методы и интраоперационная диагностика... 38
2.4. Статистическая обработка результатов исследования 40
ГЛАВА 3. Критерии эффективности консервативной терапии в раннем периоде острого панкреатита . 45
3.1. Оценка однородности исследуемых групп больных 45
3.2. Определение критериев оценки эффективности проводимого лечения в раннем периоде острого панкреатита 49
ГЛАВА 4. Влияние применения антисекреторных препаратов на течение раннего периода острого панкреатита 60
4.1. Оценка влияния антисекреторных препаратов на течение раннего периода острого панкреатита 60
4.2. Анализ клинической эффективности применения антисекреторных средств при остром панкреатите 84
ГЛАВА 5. Определение показаний к дифференцированному назначению антисекреторных препаратов при остром панкреатите 98
5.1. Диагностические критерии, позволяющие прогнозировать эффективность антисекреторной терапии 98
5.2. Определение показаний к дифференцированному назначению антисекреторных препаратов при остром панкреатите 107
Заключение 115
Выводы 122
Практические рекомендации 124
Список литературы 125
Приложения 143
- Регуляция внешнесекреторной функции поджелудочной железы
- Общая характеристика исследуемых групп пациентов
- Оценка однородности исследуемых групп больных
- Оценка влияния антисекреторных препаратов на течение раннего периода острого панкреатита
Введение к работе
Актуальность проблемы.
В настоящее время распространенность острого панкреатита составляет 32-389 человек на 1 млн. населения, смертность от этого заболевания колеблется от 6 до 12 человек на 1 млн. населения (Ивашкин В.Т. с соавт, 2003). На сегодняшнем этапе, в статистике частоты заболеваний, проходящих по скорой помощи под маркой "острого живота", произошли значительные изменения. Острый панкреатит за последние годы переместился с третьего места по частоте встречаемости на первое, обогнав таким образом острый аппендицит и острый холецистит (Толстой А.Д. с соавт., 2003, Гольцов В.Р., 2005). По данным Бюро медицинской статистики Санкт-Петербурга, заболеваемость острым панкреатитом в структуре острых хирургических заболеваний органов брюшной полости составила в 2004 году 41,7% (9847 человек), в 2005 году - 42,69% (10 410 больных) и в 2006 году - 44,58% (11 250 пациентов). Наметившаяся в этот период тенденция к снижению оперативной активности (6,34%, 5,01% и 4,28% соответственно) привела к снижению общей смертности (2,11%, 1,82% и 1,62%) при сохраняющейся высокой послеоперационной летальности (19,71%, 18,77% и 21,62%).
Вместе с тем, в литературе до сих пор нет единого мнения о тактике раннего лечения острого панкреатита, составе консервативного лечения и сроках его начала, показаниях к оперативному лечению. Несмотря на многочисленные публикации об эффективности применения при остром панкреатите различных средств, угнетающих секрецию поджелудочной железы, до сих пор отсутствуют четкие показания к их назначению при основных этиологических вариантах заболевания (Рыбаков Г.С., 1994; Решетников Е.А. с соавт., 1998; Amurawaiye Е.О., Brown R.A., 1991; Lankisch P.G. et al., 1996; Takeda K. et al., 1998), а имеющиеся данные часто противоречивы (Lankisch P.G., Lerch M.M., 2006).
Цель исследования.
На основе на изучения эффективности применения антисекреторных средств, разработать показания к дифференцированному назначению и определить критерии выбора антисекреторных препаратов на ранней стадии заболевания при различных вариантах течения острого панкреатита.
Задачи исследования.
Определить критерии оценки эффективности проводимого лечения в раннем периоде острого панкреатита при различной степени тяжести и основных этиологических вариантах заболевания.
Оценить влияние антисекреторных препаратов на течение раннего периода болезни и установить особенности их действия в зависимости от степени тяжести и этиологической модификации острого панкреатита.
Провести критический анализ клинической эффективности применения антисекреторных средств при остром панкреатите в повседневной практике общехирургического стационара.
Разработать критерии клинической, инструментальной и лабораторной диагностики, влияющие на выбор антисекреторного препарата при остром панкреатите и обосновать показания к дифференцированному применению антисекреторной терапии.
Научная новизна.
Впервые определены критерии оценки эффективности проводимого лечения в раннем периоде острого панкреатита, основанные не на оценке его исходов, а на анализе динамики (в первые 3-5 суток болезни) клинических, инструментальных и лабораторных методов исследования.
Впервые на большом клиническом материале с применением методов многомерной статистики изучены особенности действия различных антисекреторных препаратов в зависимости от степени тяжести и этиоло-
гии острого панкреатита. На основе критического анализа опыта применения антисекреторных средств при остром панкреатите в повседневной практике общехирургического стационара, выявлены причины их недостаточной эффективности.
Впервые разработаны показания к дифференцированному применению антисекреторных препаратов в терапии раннего периода острого панкреатита и обоснованы клинические, инструментальные и лабораторные критерии выбора лекарственных средств.
Практическая значимость полученных результатов.
Выделенные критерии выбора антисекреторного препарата, основанные на оценке доступных для стационара любого уровня данных клинических, инструментальных и лабораторных методов исследования, позволяют практическому врачу проводить обоснованную и дифференцированную антисекреторную терапию уже с момента поступления больного в хирургический стационар. Индивидуализированный подход к выбору препарата на ранней стадии заболевания позволяет облегчить его течение и, в целом, улучшить результаты лечения острого панкреатита, в том числе и его тяжелых деструктивных форм.
Положения, выносимые на защиту.
Наиболее значимыми критериями оценки эффективности проводимого лечения в раннем периоде острого панкреатита являются: динамика ультразвуковых размеров поджелудочной железы и холедоха (в 1-3 сутки), показателей периферической крови и биохимического анализа крови (в 1 -5 сутки).
Применение антисекреторных препаратов влияет на течение раннего периода острого панкреатита. При этом их действие разнонаправлено, отличается по эффективности, зависит преимущественно от степени
тяжести заболевания и, в меньшей степени, от этиологической модификации.
Существующая практика использования антисекреторных средств не учитывает особенности действия каждого из них, тяжесть и этиологическую модификацию заболевания, что в конечном итоге, снижает эффективность назначаемых средств, а в некоторых случаях и ухудшает течение болезни.
Назначение антисекреторных средств при остром панкреатите должно быть дифференцированным и основываться на степени тяжести панкреатита, данных анамнеза (наличие ЖКБ, язвенной болезни желудка или ДПК), инструментальных (УЗИ поджелудочной железы и желче-выводящих путей, ФГДС) и лабораторных (общеклинического анализа крови и уровня амилазы сыворотки) методов, получаемых при первичном обследовании.
Реализация и внедрение результатов исследований.
По теме диссертации опубликовано 8 научных работ (из них 2 статьи в ведущих журналах, рекомендованных ВАК и 1 методические рекомендации). Результаты диссертационной работы внедрены в практику 1-го Военно-морского клинического госпиталя, НИИ скорой помощи им. И.И.Джанелидзе г. Санкт-Петербурга, ФГУ «Северо-Западный окружной медицинский центр Росздрава». Материалы диссертации используются в учебном процессе на 2 кафедре хирургии (усовершенствования врачей) и кафедре военно-морской госпитальной хирургии Военно-медицинской академии им. С.М.Кирова.
Апробация работы.
Основные материалы диссертации доложены на научно-практической конференции «Современные диагностические и лечебные
технологии в многопрофильной клинике», посвященной 145-летию ФГУ «Северо-Западный окружной медицинский центр» Федерального агенства по здравоохранению и социальному развитию (Санкт-Петербург, 2006 г.), юбилейной конференции «Современные технологии в хирургии», посвященной 120-летию кафедры хирургии им. Н.Д.Монастырского СПб МА-ПО и 10-летию центра неотложной ЭВХ Александровской больницы (Санкт-Петербург, 2006 г.), VIII Всероссийской научно-практической конференции: «Актуальные вопросы диагностики и лечения в многопрофильном учреждении» (Санкт-Петербург, 2007 г.).
Структура и объем работы.
Диссертационная работа состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя. Работа изложена на 145 страницах машинописного текста, содержит 30 таблиц и 16 рисунков. Список литературы включает 167 наименований работ (95 отечественных и 72 иностранных авторов).
Регуляция внешнесекреторной функции поджелудочной железы
Основной путь регуляции внешнесекреторной функции поджелудочной железы — гуморальный, осуществляется он интерстициальными гормонами (Губергриц Н.Б., Христич Т.Н., 2000). Гуморальная регуляция делится на три вида: нейрокринная (гормоны выделяются из нервных окончаний), эндокринная (гормоны выделяются в кровь) и паракринная (гормоны диффундируют в соседние клетки) (Богер М.М.,1984). Экспериментальным путем установлены стимуляторы и ингибиторы панкреатической секреции общего действия, действующие как на дуктальные и на ацинарные клетки, так и селективные, действующие только на один вид клеток.
Секрецию сока поджелудочной железы регулируют в основном гормоны секретин и холецистокинин-панкреозимин. Наиболее значимым аци-нарным стимулятором является холецистокинин, а дуктальным - секретин. Напротив, мощными ингибиторами ацинарной секреции являются глюкагон и соматостатин, а дуктальной — субстанция Р и соматостатин. Реализация эффекторного воздействия на ацинарную клетку осуществляется посредством мобилизации внутриклеточного кальция, действие же на дуктальную клетку связано с активацией аденилатциклазного механизма. Необходимо отметить, что холецистокинин и секретин не являются селективными стимуляторами панкреатической секреции — они действуют как на ацинусы, так и на протоки поджелудочной железы (Коротько Г.Ф., 2002).
Секретин - стимулятор обильного сокоотделения и секреции бикарбонатов. Обнаружено, что он вырабатывается S-клетками, которые расположены между основаниями ворсин и криптами двенадцатиперстной кишки и верхних отделов тощей кишки и своей апикальной частью обращены в полость крипт и в двенадцатиперстную кишку. Секрет этих клеток депонируется в области базальной мембраны и поступает в кровь или межклеточную жидкость, часть его поступает в двенадцатиперстную кишку, откуда он всасывается в кровь. Паракринным действием секретин не обладает (Богер М.М., 1984). Известно, что стимулятором высвобождения секретина является кислое содержимое двенадцатиперстной кишки (Коротько Г.Ф., 2002).
Секретин, будучи сильно основным, может быть электростатически связан с ионизированными карбоксильными группами клеточных белков и его высвобождение обусловливается уменьшением отрицательного заряда карбоксильных групп. Подобный эффект возникает при поступлении соляной кислоты в двенадцатиперстную кишку. Наиболее оптимальные условия для освобождения секретина двенадцатиперстной кишкой создаются при рН = 3,0-5,0. Секретин, по-видимому, является основным медиатором реакции на дуоденальную ацидификацию, которая во всех фазах пищеварения и панкреатической секреции стимулирует выделение секретина (Байбекова Г.Д., 1988).
Высвобождение 120 —300 мЭкв в сутки бикарбоната помогает нейтрализовать продукцию соляной кислоты. Панкреатическая секреция варьирует в объеме поступающей кислоты и пропорциональна длине ацидифи-цированного кишечника (Губергриц Н.Б., Христич Т.Н., 2000).
Полагают, что секретин через соответствующие мембранные рецепторы и вторичные мессенджеры (аденилатциклазу и цАМФ) стимулирует также протеинкиназу А, которая усиливает секрецию панкреатического сока с высокой концентрацией бикарбоната и низкой ферментной активностью (Винник Ю.С.с соавт., 1997; Коротько Г.Ф., 2002).
Методом электронной микроскопии в протоковых клетках после введения секретина выявлено увеличение количества секреторных выбуханий цитоплазмы, большое количество активированных митохондрий и гипертрофия пластинчатого комплекса Гольджи (Пермяков Н.К. с соавт., 1973). Эти же авторы показали, что секретин влияет на освобождение гранул из ацинарных клеток, то есть и на выброс ферментов.
Под действием бикарбонатов рН в двенадцатиперстной кишке повышается до 6,0-8,0, что является оптимальным диапазоном для действия панкреатических ферментов (Бэнкс П.А., 1982).
Механизм обратной связи регуляторного процесса реализуется путем ощелачивания содержимого двенадцатиперстной кишки, что тормозит выделение секретина, так как ингибируется кислотная стимуляция активности секретина. Именно таким образом угнетается секреция поджелудочной железы. Секретин, в свою очередь, угнетает желудочную секрецию и моторную активность двенадцатиперстной кишки, тормозит секрецию соляной кислоты (Коротько Г.Ф., 2002; Nishiwaki Н. Et al., 1984).
Общая характеристика исследуемых групп пациентов
В работе использованы результаты обследования и лечения 423 больных острым панкреатитом, поступившим по скорой помощи в пан-креатологическую клинику НИИ Скорой помощи им. И.И.Джанелидзе (1994 - 2004 гг.), которая является клинической базой кафедры хирургии усовершенствования врачей №2 ВМА имени С.М.Кирова. Среди лечившихся больных 272 (64,3%) человека были мужчины, а 151 (35,7%) - женщины. Средний возраст больных составил 45,8+1,73 года (от 17 до 81 года). Распределение больных по возрастным группам представлено на рис. 1. Основную группу исследуемого контингента составили пациенты трудоспособного возраста - от 24 до 60 лет (320 больных; 75,6%). Реже всего острый панкреатит встречался в возрастной группе 76 — 90 лет (12 больных; 11,8%), в основном у женщин. 7ЄТ В исследование включены были только 332 (78,5%) пациента с алкогольно-алиментарным и 91 (21,5%) больной с билиарным (в основном это больные с сопутствующей ЖКБ) панкреатитом. Ограничение исследования только этими двумя этиологическими модификациями обусловлено не только их наибольшей частотой встречаемости в структуре острого панкреатита, но и наличием патофизиологического обоснования применения антисекреторной терапии. При анализе результатов лечения мы руководствовались классификацией острого панкреатита В.И.Филина (1982) - А.Д.Толстого (1997) (табл. 1). В исследовании рассмотрена только ранняя стадия заболевания (ферментативная фаза острого панкреатита), которая соответствует первым 3-5 суткам от начала заболевания. Оценка тяжести острого панкреатита производилась на основании клинико-лабораторных данных, инструментальных исследований, данных УЗИ и КТ, прогностических систем А.Д.Толстого (1999) и В.Б. Красноро-гова (1998), а также верифицировалась во время операций и аутопсий. Для быстрого определения степени тяжести панкреатита мы пользовались упрощенной схемой А.Д.Толстого (1999). Она представляет собой два списка критериев: основных и дополнительных. Развитие тяжелого панкреатита прогнозировалось, если у больного имелось минимум 2 основных признака или 1 основной и 2 дополнительных (см. приложение 1). При наличии хотя бы одного признака - диагностировался среднетяжелый панкреатит, при отсутствии перечисленных признаков — легкий (отечный) панкреатит. Для более точного определения степени тяжести острого панкреатита на ранней стадии заболевания использовалась система оценки тяжести (Краснорогов В.Б., 1998), которая представляла собой группу из 31 признака, оцениваемого в баллах (см. приложение 2). Таким образом, по степени тяжести все больные были разделены нами на три группы (табл. 2). 2.2. Лабораторные методы диагностики острого панкреатита Для лабораторной диагностики применялись: исследования общеклинического анализа крови и мочи общепринятыми методами. По данным общеклинического анализа крови рассчитывались различные индексы. 37 1. Лейкоцитарный индекс интоксикации (ЛИИ) рассчитывался по формуле Я.Я. Кальф-Калифа (1944): „.„„ {АМН + ЪМЕ + 2П + С)х (ПЛ +1) ЛИИ = - —± в нооме ЛИИ = 0 98+0 16 (Лф + МОН)х(Э + 1) , в норме лкт v,;o v,io. 2. Нейтрофильно-лимфоцитарный коэффициент (НЛфК) рассчиты вался по формуле: „_,„ МИ + МЕ + П + С НЛфК = — 9 в норме НЛфК = 2,47±0,21. 3. Индекс соотношения нейтрофилов к моноцитам (ИСНМ), рассчи тывался по формуле: тлпы МИ + МЕ + П ИСНМ = —— , в норме ИСНМ = 1,18±0,13. мин 4. Индекс соотношения лимфоцитов к моноцитам (ИСЛМ), рассчи тывался по формуле: Лф ИСЛМ = в норме ИСЛМ = 5,34±0,59. МОИ 5. Индекс ядерного сдвига (ИЯС) рассчитывался по формуле: _,__ МИ + МЕ + П ИЯС = 9 в норме ИЯС = 0,06±0,02, где: МИ - миелоциты, ME - метамиелоциты, П - палочкоядерные, С — сег-ментоядерные нейтрофилы, ПЛ — плазматические клетки, Лф - лимфоциты, МОИ - моноциты, Э - эозинофилы. Также исследовались биохимические показатели крови: - а-амилаза — определялась унифицированным амилокластическим методом со стойким крахмальным субстратом (метод Каравея); - глюкоза - глюкозооксидазным методом (ферментативным); - билирубин - унифицированным методом по диазореакции в присутствии акселератора - метод Ендрашека-Клеггорна-Грофа; - общий белок - унифицированным методом по биуретовой реакции; - мочевина — унифицированным диацетилмоаксилтным методом;
Оценка однородности исследуемых групп больных
Проведение многомерного статистического анализа для оценки эффективности антисекреторной терапии требует однородности распределения основных признаков в сравниваемых группах больных (основной и контрольной), а также определения группирующих признаков, по которым имеются статистически значимые различия.
Для определения группирующих признаков нами проведен анализ различий распределения больных по степени тяжести, этиологии и возрастным группам в зависимости от пола (табл.3). Как видно из таблицы, среди мужчин значимо (р 0,001) чаще (90,1%), по сравнению с женщинами (57,6%»), встречается алкогольно-алиментарный панкреатит. При распределении по возрастным группам среди мужчин преобладают пациенты от 17 до 44 лет (66,2%) и от 45 до 59 лет (24,3%), а больные старше 60 лет составляют лишь 9,5%). Среди женщин это распределение более равномерное, а пациентки старше 60 лет (38,4%) встречаются так же часто, как и в возрасте от 17 до 44 лет (39,7%о). Значимость различий между мужчинами и женщинами при распределении по возрасту является достоверной (р 0,001).
При анализе различий распределения больных по степени тяжести и этиологии в зависимости от возраста (табл.4) оказалось, что если среди пациентов до 60 лет частота встречаемости панкреатитов с различной степенью тяжести распределена примерно равномерно, то с увеличением возраста начинают преобладать больные с деструктивными формами острого панкреатита, достигая у лиц старше 75 лет 56,3% при среднетяжелом и 43,7%) при тяжелом панкреатите (р=0,02). Еще более выражена значимость различий при распределении по этиологии (р 0,001): алкогольно-алиментарный панкреатит доминирует среди пациентов от 17 до 44 лет (91,7%) и от 45 до 59 лет (76,8%). Его частота существенно снижается до 45,6% в пожилом возрасте (60-75 лет), а среди больных старше 75 лет преобладает билиарный панкреатит (68,7%).
Мы так же провели оценку однородности распределения больных в основной (с применением антисекреторных препаратов) и контрольной (без антисекреторной терапии) группах по степени тяжести, этиологии, полу и возрасту (табл. 5). Как видно из представленной таблицы, значимые различия (р=0,012) наблюдались лишь при распределении по возрасту: в контрольной группе мужчины встречались несколько чаще (70,6%), чем в основной (58,9%), что было обусловлено скорее социально-экономическими факторами и практически не оказывало влияния на результаты дальнейших исследований.
Существенным критерием определения степени тяжести, прогноза и исходов лечения острого панкреатита является балл тяжести, который мы рассчитывали согласно предложенной В.Б. Краснороговым (1998 г.) сиетеме оценки тяжести, состоящей из 31 признака. Поэтому мы дополнительно оценили распределение больных в основной и контрольной группах по баллу тяжести (табл. 6). Как видно из представленных данных, группы оказались относительно однородными, статистически значимых различий между ними выявлено не было.
Оценка влияния антисекреторных препаратов на течение раннего периода острого панкреатита
Выделение критериев оценки эффективности проводимой терапии, которые были изложены в предыдущей главе, позволило нам оценить действие основных антисекреторных препаратов, применяемых при остром панкреатите, на течение раннего периода заболевания. При этом в начале мы определяли сам факт влияния того или иного антисекреторного препарата, а затем - характер этого воздействия на течение панкреатита при различной степени тяжести и его основных этиологических модификациях.
Поскольку наблюдаемый период имел небольшую продолжительность (3-5 суток), то при проведении анализа основное внимание уделяли не столько изменению абсолютных значений средних величин, сколько значимости их различий. Кроме того, нами учитывалась также направленность этих изменений (улучшение, ухудшение показателей или отсутствие эффекта).
Полученные данные для легкого (отечного) панкреатита представлены в табл. 11 из которой видно, что при применении антисекреторных препаратов, так же как и при базисной терапии, происходит уменьшение размеров поджелудочной железы, определяемых при УЗИ. Все препараты вызывают уменьшение размеров головки поджелудочной железы, однако наиболее значимые различия характерны для фамотидина (с 33,0±0,8 мм до 29,0±0,3 мм, р=0,0001). В отличие от фамотидина, дополнение базисной терапии октрео-тидом или 5-фторурацилом не приводит к статистически значимому уменьшению размеров других отделов поджелудочной железы (р 0,05). Сходные тенденции наблюдаются и в отношении размеров холедоха: как при базисной терапии, так и при применении фамотидина, происходит статистически значимое их уменьшение (с 5,0+0,2 до 4,5+0,2 мм, р=0,046 при базисной терапии и с 5,5±0,4 мм до 4,7±0,2 мм, р= 0,04 — при применении фамотидина).
При анализе частоты встречаемости положительной динамики УЗ размеров поджелудочной железы и холедоха на фоне применения антисекреторных средств обнаруженная тенденция становится более выраженной. Полученные данные представлены на рис. 2.
Как видно из представленного рисунка, частота положительной динамики размеров головки и тела поджелудочной железы при базисной терапии составляет 56,8% и 50,0% соответственно. При ее дополнении фамо-тидином эти показатели увеличиваются до 75,8% для головки (р 0,05) и 63,6% для тела (р 0,05). Назначение октреотида приводит лишь к более частому (66,7%, р=0,05) уменьшению размеров головки железы. Применение же 5-фторурацила не влияет на динамику размеров поджелудочной железы.
Уменьшение диаметра холедоха при остром панкреатите является косвенным признаком снижения билиарной гипертензии, вызванной либо сдавлением терминального отдела холедоха отечной головкой поджелудочной железы, либо дуоденостазом. При базисной терапии оно происходит у 38,6%) пациентов, при дополнении ее фамотидином — у 57,6% (р 0,05), а 5-фторурацилом -у 53,8%) (р 0,05). Назначение же октреотида оказывает противоположное действие и приводит к уменьшению размеров холедоха лишь у 11,1% (р 0,01), что может быть обусловлено характерным для соматостатина угнетением сократительной активности тонкой кишки и повышением, вследствие этого, интрадуоденального давления.
Таким образом, усиление базисной терапии при легком (отечном) панкреатите назначением фамотидина, приводит к более быстрому уменьшению воспалительного отека поджелудочной железы. Сходное, но менее выраженное действие оказывает и октреотид. Назначение же 5-фторурацила не влияет на динамику отека железы. Вместе с тем, 5-фторурацил, как и фамотидин, способствует регрессии возникающей при остром панкреатите билиарной гипертензии. Применение октреотида, напротив, является фактором, способствующим ее поддержанию.
Анализ динамики показателей периферической крови и рассчитываемых на их основании индексов, средние значения которых представлены в табл. 11, позволил нам судить о влиянии антисекреторной терапии на выраженность интоксикации при отечном панкреатите.
