Эндолимфатическое введение лекарственных препаратов в комплексном лечении острого панкреатита [Электронный ресурс] Красильников Александр Васильевич

Содержание к диссертации

Введение

Глава I. Обзор литературы 12

1.1. Роль лимфатической системы в патогенезе острого панкреатита 12

1.2. Современные принципы лечения острого панкреатита 16

1.3. Перспективы эндолимфатической терапии, возможности ее использования при остром панкреатите 27

Глава II. Общая характеристика клинического материала и методов исследования 34

2.1. Характеристика клинических наблюдений 34

2.2. Лабораторные и инструментальные методы исследований 41

2.3. Технические требования и устройство инъектора для эндолимфатического введения лекарственных препаратов 43

2.4. Методика проведения эндолимфатической инфузии медикаментозных

средств и возможные осложнения 45

Глава III. Изучение фармакокинетики 5-фторурацила и содержания иммуноглобулинов в сыворотке крови больных острым панкреатитом ...52

3.1. Фармакокинетика 5-фторурацила в сыворотке крови больных острым панкреатитом 52

3.2. Динамика содержания иммуноглобулинов A, G, М в сыворотке крови больных острым панкреатитом 54

Глава IV. Роль эндолимфатического введения лекарственных средств в комплексном лечении больных острым панкреатитом .. 57

4.1. Комбинированная эндолимфатическая терапия при лечении отечной формы острого панкреатита 57

4.2. Комбинированная эндолимфатическая инфузия медикаментозных средств в комплексной терапии деструктивного панкреатита .68

Заключение 86

Выводы 95

Практические рекомендации 96

Список литературы 98

• Роль лимфатической системы в патогенезе острого панкреатита
• Характеристика клинических наблюдений
• Фармакокинетика 5-фторурацила в сыворотке крови больных острым панкреатитом
• Комбинированная эндолимфатическая терапия при лечении отечной формы острого панкреатита

Введение к работе

Актуальность проблемы. Острый панкреатит был и остается одной из актуальных проблем неотложной хирургии. Согласно данным ВОЗ, заболеваемость острым панкреатитом варьирует от 200 до 800 пациентов на 1 миллион человек населения в год. Последние годы отмечается значительное увеличение больных острым панкреатитом, который стабильно занимает 1- 2 место в структуре острых хирургических заболеваний органов брюшной полости (Байчоров Э.Х. и соавт.,2002; Борисов А.Е., 2003; Толстой А. Д. и соавт., 2003;). Постоянное увеличение числа больных острым панкреатитом, явилось причиной возникновения большого числа грозных осложнений, сопровождающихся высокой летальностью от 13,7% до 45% , в зависимости от фазы и тяжести течения процесса (Петровский Б.В., 1974; Филин В.И., 1982; Савельев B.C., 1983; Анисимов А.Ю. и соавт., 2000; Сергеев И.В. и соавт., 2000; Schroder N. et. al., 1991; Bradley E.L., 1992; Bradley E.L., 1993; Broughan et. al., 1994). В структуре летальных исходов от заболеваний органов брюшной полости деструктивный панкреатит находится на первом месте, опережая острый холецистит, острую кишечную непроходимость, осложненные язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, острый аппендицит и ущемленную грыжу (Мартов Ю.Б. и соавт., 2001; Борисов А.Е., 2003). При этом, доля инфекционных осложнений среди причин смерти больных деструктивным панкреатитом составляет 80% (Решетников Е.А. и соавт., 1998; Шаршавицкий А.Г. и соавт., 2001; Толстой А.Д. и соавт., 2003; Chen D.Z., Wan S.Q., Zhang X.Y., 1991 Farkas G. et al., 1996; Tenner S., Banks P.A., 1997; Uhl W. et al., 1998; Wagner S. et. al., 2003).

Лечение больных острым панкреатитом до сих пор является сложной и не достаточно решенной задачей, связанной с трудностями верификации формы острого панкреатита, оценки его тяжести, определением сроков и четких показаний к выполнению хирургического пособия и проведением

комплексного патогенетического лечения (Филин В.И., 1974, 1982; Савельев B.C., 1983; Толстой А.Д. и соавт., 2003, 2004; Wagner S. et. al., 2003).

Определенный оптимизм в лечении острого панкреатита в 70-х годах был связан с внедрением в практику естественных антиферментных препаратов (тразилол, контрикал, гордокс и др.), позволивших в какой-то степени решить проблему лечения отечных форм панкреатита, а в некоторых случаях раннего их применения и предотвратить прогрессирование деструктивного процесса. Однако, по ряду причин, в том числе и экономического плана, традиционное применение этих препаратов в последние годы стало проблематичным (Панченков Р.Т. и соавт., 1984; Синенченко Г.И., 1988; Зубарев П.Н. и соавт., 1990; Мартов Ю.Б., 2001). Назрела реальная необходимость более рационального использования дорогостоящих медикаментозных средств для лечения острого панкреатита. Кроме того, внутривенное, внутриартериальное и интрадукальное введение антиферментов, цитостатиков и других препаратов вызывает целый ряд побочных реакций, усугубляющих тяжесть состояния больных. Указанные обстоятельства побудили исследователей к изысканию новых подходов к медикаментозному лечению острого панкреатита (Мезенцев С.С., 1987; Рябуев В.Г. и соавт., 1990; Бебуришвили А.Г. и соавт., 2002; Зубарев П.Н. и соавт., 2004; Аверьянов Д.А., 2005). Последнее время наметилась активно-выжидательная тактика в лечении острого панкреатита. Суть ее состоит в ранней полноценной и аргументированной консервативной терапии с использованием иммуномодуляторов, экстракорпоральной детоксикации и методов малоинвазивной хирургии, во многом способствующих решению проблемы лечения самых тяжелых форм острого деструктивного панкреатита.

Одним из таких компонентов является эндолимфатическое введение антиферментов, цитостатиков, антибиотиков и других медикаментозных средств. В доступной литературе нами были найдены работы, свидетельствующие о эффективности эндолимфатического введения

7
лекарственных средств при различных патологических процессах брюшной
полости (Зубарев П.Н., 1974; Кочнев О.С., Шарафисламов Ф.Ш.., 1974;
Лыткин М.И. и соавт., 1977; Панченков Р.Т. и соавт., 1977; Тетцоев Е.М., 1971;
Edwards А.С., 1924; Johnson R.M. et. al., 1973; Mann S. K., Mann N.S., 1979).
Имеются немногочисленные публикации по использованию

эндолимфатического способа инфузии в комплексном лечении острого
панкреатита (Кочнев О.С., Шарафисламов Ф.Ш.,1971; Пиковский Д.Л. и
соавт., 1972, 1976; Зубарев П.Н. и соавт., 1978; Бебуришвили А.Г., и соавт.,
2002; В.И.Вторенко и соавт.,2002; Castellanos J., Manifacio G., 1975; Negro P.,
1978). Однако, данный метод еще не получил широкого клинического
применения. До сих пор не установлены критерии оценки его эффективности,
остается нерешенной техническая сторона его выполнения, нет анализа
результатов лечения острого панкреатита с использованием
эндолимфатического введения цитостатиков, антиферментов,

иммуномодуляторов и антибактериальных средств. В этой связи очевидна актуальность разработки необходимой аппаратуры и критериев эффективности эндолимфатического лечения острого панкреатита.

Цель исследования:

Путем использования метода эндолимфатического введения естественных и искусственных ингибиторов протеаз, цитостатических препаратов (5-фторурацил, фторафур), антисекреторных препаратов (сандостатин, октреотид), антибиотиков и иммуномодуляторов улучшить результаты лечения различных форм острого панкреатита.

В соответствии с целью исследования были сформулированы следующие задачи:

1. Усовершенствовать аппарат (автоинъектор) для эндолимфатической
инфузии лекарственных средств;

2. Разработать упрощенную методику катетеризации регионарных
(внутрибрюшинных, забрюшиных) и паховых лимфатических узлов для

8 эндолимфатического введения лекарственных препаратов, проведения регионарной лимфотропной терапии, применительно к лечению острого панкреатита;

3. Оценить динамику течения острого панкреатита на фоне общего и регионарного эндолимфатического введения используемых препаратов;

4. Изучить фармакокинетику цитостатиков и антиферментов в сыворотке крови больных при различных методах их введения;

5. Провести анализ результатов лечения различных форм острого панкреатита среди больных основной и контрольной групп;

6. Определить роль и место дренирования грудного лимфатического протока (ГЛП) и лимфосорбции в комплексном лечении острого панкреатита;

7. Разработать практические рекомендации по применению
эндолимфатической медикаментозной терапии в комплексном лечении
больных с различными формами острого панкреатита и его осложнений.

Научная новизна.

Новизна работы заключается в использовании усовершенствованного
метода антеградного эндолимфатического введения антиферментов,
цитотстатиков, антибиотиков, антисекреторных препаратов,

иммуномодуляторов через лимфатический узел в области овальной ямки бедра и (или) регионарные внутрибрюшные и забрюшиные лимфатические узлы с помощью усовершенствованного аппарата для эндолимфатических инфузий. Данный метод позволяет осуществлять многократные введения препаратов у хирургических больных.

Впервые изучена фармакокинетика 5-фторурацила (5-ФУ) в сыворотке крови больных острым панкреатитом при различных методах его введения. Проведена сравнительная оценка результатов применения антиферментных препаратов, цитостатиков, антибиотиков и иммуномодуляторов при эндолимфатическом введении и доказано преимущество этого метода перед традиционными способами введения.

Получены новые данные о состоянии гуморального иммунитета у больных острым панкреатитом, получавших эндолимфатическую терапию.

Доказана целесообразность дренирования грудного лимфатического протока и последующей сорбции лимфы в комплексном лечении деструктивных форм панкреатита.

Практическая ценность работы.

В клиническую практику внедрен метод эндолимфатической

антисекреторной, антиферментной, антимикробной, иммуностимулирующей

терапии, позволяющий создавать в сыворотке крови и ткани поджелудочной

железы достаточно высокие и продолжительно удерживающиеся

концентрации вводимых препаратов при одно-двукратном суточном введении.

Использованный метод позволил сравнительно быстро купировать клинические проявления острого панкреатита и уменьшить число гнойно-септических осложнений.

Отмечено, что эндолимфатическое введение цитостатиков в комплексе с иммуномодуляторами не оказывает токсического влияния на различные органы и системы организма, которые нередко отмечаются при традиционных методах их введения.

Показано, что в лечении острого деструктивного панкреатита, наряду с базисной терапией необходимо обязательно включать:

1) эндолимфатическое введение антиферментов, цитостатиков,
ингибиторов панкреатической секреции (сандостатина или октреотида),
иммуномодуляторов, антибиотиков;

2) дренирование грудного лимфатического протока с последующей
лимфосорбцией и возвращением очищенной лимфы в лимфоток.

Малоинвазивное оперативное вмешательство, выполненное на ранней стадии острого панкреатита, играет существенную роль в остановке прогрессирования процесса, профилактике осложнений и исходе заболевания.

Положения, выносимые на защиту:

1. Раннее эндолимфатическое введение цитостатиков или ингибиторов протеаз с помощью усовершенствованного инъектора и предложенной упрощенной методики катетеризации регионарных (внутирибрюшных, забрюшинных) и паховых лимфатических узлов позволяет в короткие сроки и с минимальными экономическими затратами добиться длительной и адекватной концентрации лекарственных препаратов в сыворотке крови и удержание ее на высоком терапевтическом уровне;

2. Эндолимфатические инфузии 5-фторурацила (фторафура) в дозе 250 мг 1 раз в сутки, контрикала (гордокса и др.) 10-20 тыс. АтрЕ (100-150 тыс. ЕД) 2-3 раза в сутки и иммуномодуляторов, наряду со стандартной терапией полностью купируют («обрывают») прогрессирование острого панкреатита в отечной его фазе и стадии мелкоочагового некроза;

3. В стадии среднеочагового панкреонекроза более эффективным
следует признать комбинированное (внутривенное и эндолимфатическое)
введение цитостатиков, антиферментов, иммуномодуляторов с подключением
сандостатина (октеотрида);

4. Эффективность лечения деструктивного панкреатита тяжелой степени
возрастает при раннем эндолимфатическом введении цитостатиков,
антиферментов, антибиотиков, иммуномодуляторов, дезагрегантов,
спазмолитиков, своевременном дренировании грудного лимфатического
протока с последующей лимфосорбцией и, в случае необходимости,
адекватным щадящим оперативным вмешательством с обязательным
дренированием сальниковой сумки и забрюшинного пространства.

Реализация и апробация работы.

Предложенный метод внедрен в клиническую практику и применяется у больных острым панкреатитом в клинике общей хирургии, хирургии усовершенствования врачей № 2 ВМедА, в хирургических отделениях МСЧ -

18 и МСЧ - 70, 442 ОВКГ им. З.П.Соловьева. Разработки диссертации используются в лекциях и практических занятиях со слушателями факультетов подготовки врачей I - VI факультетов ВМедА.

Результаты исследований и основные положения работы доложены: на научной конференции врачей Новгородской области «Актуальные вопросы организации неотложной помощи в хирургии и травматологии» (г. Новгород, 1989 г.); на заседании Хирургического общества Пирогова (1990 г.); на XX окружной научно-практической конференции врачей ЛенВО (1993 г.); на IX Всероссийском съезде хирургов (Волгоград, 20 - 22 сентября 2000 г.); на V Славяно-Балтийском научном форуме «Гастро-2003» (Санкт-Петербург, 2003).

По теме диссертации опубликована 21 научная работа, оформлено 3 рационализаторских предложения. Выполнено исследование в рамках НИР ВМедА по теме 21-91 вт «Эндолимфатическая медикаментозная терапия в комплексном лечении различных форм острого панкреатита» Л., 1992.

Структура и объем диссертации:

Диссертация состоит из введения, четырех глав, заключения, выводов и практических рекомендаций. Материалы диссертации изложены на 125 страницах машинописного текста; иллюстрированы 13 таблицами, 14 рисунками. Список литературы содержит 251 источник, из них 169 отечественных и 82 зарубежных авторов.

Роль лимфатической системы в патогенезе острого панкреатита

К настоящему времени изучены морфология лимфатической системы и пути оттока лимфы от поджелудочной железы. Опубликованы данные экспериментальных и клинических исследований биохимических констант лимфы из грудного протока при остром панкреатите, которые позволяют высказать вполне определенное заключение о значительной роли лимфатической системы в патогенезе этого тяжелого заболевания. Доказана роль поджелудочной железы и ее лимфатической системы в секреции и распространении панкреатических ферментов (Яицкий Н.А. и соавт., 2003). Известно, что лимфоотток происходит преимущественно через 6 отводящих лимфатических сосудов, несущих лимфу в панкреатодуоденальные, верхние панкреатические, селезеночные и нижние панкреатические лимфатические узлы. Конечными коллекторами являются чревные и верхние брыжеечные лимфатические узлы. Имеются сведения о ретроградном токе лимфы в нормальных физиологических условиях, что обусловлено несовершенством клапанного аппарата лимфатической системы (Выренков Е.Я., 1955). Данная особенность лимфатической системы поджелудочной железы легла в основу лечения острого панкреатита, с использованием эндолимфатического введения лекарственных препаратов.

Общепризнано, что патогенетическая суть острого панкреатита состоит в преждевременной активации собственных ферментов поджелудочной железы, заканчивающейся самоперевариванием органа (Виноградов В.В. с соавт., 1974; Акжигитов Г.Н.,1974; Огнев Б.В., 1976; Савельев B.C., 1979, 1983; Филин В.И.,1982, 1983, 1990). По мнению большинства авторов, аутодигестивные процессы происходят первоначально в интерстициальном пространстве поджелудочной железы, что приводит к местным микроциркуляторным расстройствам.

В настоящее время доказано, что острый отек поджелудочной железы, панкреонекроз и гнойный панкреатит являются фазами единого патологического процесса (Маждраков Г.М.,1962; Савельев B.C. и соавт., 1973, 1983; Филин В.И., 1972, 1974, 1983, 1990; Вашетко Р.В. и соавт., 2000). Однако, выраженность местных нарушений гемоциркуляции и степень участия лимфатической системы в развитии каждой фазы заболевания пока не совсем ясны.

Особый интерес представляет начальная, «пусковая» фаза острого панкреатита — фаза интерстициального отека поджелудочной железы, на механизм развития которой в настоящее время нет единой точки зрения. Так, O.Lanqo et al. (1954) считают, что отек развивается вследствие транссудации жидкой части крови из сосудистого русла, что доказывалось гистохимическим обнаружением фибрина в периацинозной ткани. В то же время И.Русньяк, М.Фельди, Д.Сабо (1957), считают возможным возникновение отека ткани лишь тогда, когда количество капиллярного фильтрата в интерстиции настолько велико, что максимально функционирующие лимфатические пути не в состоянии его транспортировать и это приводит к развитию недостаточности лимфообращения. Некоторые авторы (Маждраков Г.М.,1961; Дюбенко К.А.,1988; Edlund К., Ekholm К., Lenander Т., 1963), считают, что причиной отека является задержка перехода воды и солей из прекапиллярных пространств в протоки железы. Кроме того, полученные данные световой и электронной микроскопии не выявили следов разрыва межклеточных связей, через которые секрет мог бы поступать в интерстициальную ткань.

A.Duprez et al. (1963), изучая роль внутрипротоковой гипертензии, как одного из возможных механизмов отека поджелудочной железы при остром панкреатите, вводили под минимальным давлением в ее протоки раствор туши. В течение 1-3 часов после инъекции они наблюдали неравномерное распределение краски по интерстицию с концентрацией ее вокруг ацинусов. Гистологическое исследование показало, что окрашенная жидкость проникает в интерстиций через базальную мембрану ацинусов и протоплазму клеток, минуя их органеллы. В эксперименте J.Dupont, J.Litvine (1964) установили, что после перевязки вирсунгова или грудного лимфатического протоков возникает отек ткани поджелудочной железы равной интенсивности. Одновременное лигирование обоих протоков вызывало некрозы и геморрагии в ткани железы в течение 48 часов.

По данным Крутиковой И.Ф. (1971) при острых воспалительных процессах в железе микроскопически выявляются лимфатические капилляры с множественными разрывами.

Прогрессированию процесса и возникновению деструктивных форм острого панкреатита способствуют дезорганизация сосудистого русла органа, обширные зоны внутриорганного липоматоза, склероза, извращение архитектоники стромы и долек, множественные поля редукции микроциркуляторных звеньев лимфатического русла, выключение из кровообращения отдельных артерий и вен. В очаге некроза лимфатические сосуды не выявляются, а в участках пограничных ему обнаруживаются диффузно расширенные капиллярные лимфатические сети. Ток лимфы направлен из глубины ткани железы к ее поверхности по сосудам, сопровождающим выводной проток. По мере прогрессирования деструктивных процессов в поджелудочной железе, наблюдается уменьшение скорости лимфотока. При этом в лимфе грудного лимфатического протока обнаруживается большое количество активных панкреатических ферментов. Отмечено, что содержание активных панкреатических ферментов в ней более чем в два раза превышает их содержание в сыворотке крови (Выренков Ю.Е., 1967, 1971; Кочнев О.С., Шарафисламов Ф.Ш., 1969; Зербино Д.Д., 1971; Баткаева Н.Х., 1972; Чернышенко А.В., 1973; Пиковский Д.Л., Алексеев Б.В., 1976; Зубарев П.Н., 1977; Коваленко O.K., Коротько Г.Ф., 1977; Панченков Р.Т. и соавт., 1976,1982; Brzek V., Bartos V., 1969).

Следовательно, лимфатическая система поджелудочной железы является тем руслом, через которое в грудной проток, а затем и в кровь выносятся продукты биохимической деятельности поджелудочной железы. Выделяющиеся ферменты и биологически активные вещества обусловливают определенные патологические изменения: трипсин вызывает шок, протеолиз, коагулопатию и выброс кининов; химотрипсин и эластаза приводят к протеолизу, повреждению соединительной ткани и геморрагиям; липаза и фосфолипаза А способствуют развитию «шокового легкого» (Васильев И.Т., 1995; Becker V., 1981; Farion A.M. et al., 1987).

Характеристика клинических наблюдений

Проведен анализ результатов лечения 266 больных острым панкреатитом, находившихся в клинике общей хирургии Военно-медицинской академии и клинических базах кафедры с 1986 по 2004 год. Пациенты были распределены на три группы.

Первую (контрольную) группу составили больные (104 чел.), которым проводилась общепринятая базисная терапия, включающая применение холода на эпигастральную область, голодания и внутривенных инфузий изотонического раствора хлорида натрия, 5% раствора глюкозы или глюкозо-новокаиновой смеси, 4% раствора гидрокарбоната натрия в режиме форсированного диуреза (2,5 - 3 литра в сутки). Осуществляли трансназальное дренирование желудка с промыванием холодной водой (локальная гипотермия), выполняли новокаиновые блокады круглой связки печени, сакроспинальные или паранефральные блокады по А.В.Вишневскому, назначали спазмолитики, анальгетики, антигистаминные препараты и антибиотики. Также вводились внутривенно естественные (контрикал, трасилол, цалол) и искусственные (є-аминокапроновая кислота) антиферменты и цитостатики (5-фторурацил или фторафур).

Во вторую группу (126 чел.) вошли пациенты, которым наряду с вышеуказанной базисной терапией, осуществляли эндолимфатические инфузий антиферментов, цитостатиков, иммуномодуляторов и антибиотиков. В этой же группе у 18 человек деструктивным панкреатитом было выполнено дренирование грудного лимфатического протока, которое выполняли под наркозом с одновременным вмешательством на поджелудочной железе.

Положение больного на спине с запрокинутой и повернутой вправо головой. Под плечи подкладывался валик (его применение оправдано особенно у тучных больных). Дугообразный разрез выполнялся параллельно левой ключице и наружной ножки левой кивательнои мышцы, отступя от верхнего края ключицы на 1-2 см. Послойно рассекалась кожа, поверхностная фасция, m.platyzma, ножки кивательнои мышцы раздвигались крючками, выделялась яремная вена на протяжении 3-4 см от места соединения ее с левой подключичной веной. Для обнаружения грудного лимфатического протока вскрывалось фасциальное влагалище в области яремного венозного угла, где обычно он ирасполагался. Цвет ГЛП зависел от состава лимфы. При деструктивном панкреатите проток был окрашен в серый или темно-коричневый, иногда практически в черный цвет. ГЛП брали на держалку и слегка натягивали, а затем пунктировали специальной иглой или надсекали остроконечными ножницами и катетеризировали детским полихлорвиниловым катетером для магистральных вен. Катетер фиксировали к протоку кетгутовой или мононитью. Перед ушиванием убеждались, что он находится в правильном положении. В первые сутки послеоперационного периода собранную лимфу учитывали, но не реинфузировали до получения результатов биохимического исследования. В последующие сутки лимфу, собранную в стерильный флакон, сорбировали и возвращали в венозное русло (см. рис. 1 и 2).

В третьей группе больных острым деструктивным панкреатитом (36 чел.) в комплексном лечении вместо антиферментов и цитостатиков использовали препарат сандостатин фирмы «Новартис» или отечественный препарат октреотид, которые вводили эндолимфатически. Мы умышлено не включили в эту группу больных отечной формой острого панкреатита, поскольку наш клинический опыт показал, что вовремя начатая комплексная терапия с использованием эндолимфатических инфузий антиферментов и цитостатиков позволяет прервать острый процесс и достигнуть хорошего клинического эффекта.

Больные острым панкреатитом всех трех групп были сопоставимы по шкалам Ranson, APACHE II, половому и возрастному составу, характеру основного заболевания и его осложнений. Анализ полученных данных производили с помощью пакета прикладных программ Statistica for Windows 5,0.

В первые сутки от начала заболевания, т.е. через 12-24 часов с момента появления первых признаков, поступило ПО пациентов (41,4%). В основном это были больные отечной формой острого панкреатита (см. табл. 2). В тоже время 18 из них (19,5%) имели признаки деструктивного панкреатита. Практически такое же число больных (41,0%) было госпитализировано на вторые сутки, 40 человек (15,0%) доставлено на 3-5 сутки и остальные 7(2,6%) через 5 и более суток. Необходимо отметить, что все больные отечной формой острого панкреатита доставлялись в первые и вторые сутки от начала заболевания. Однако, следует подчеркнуть, что более 17% наших пациентов, поступивших в первые - вторые сутки от начала заболевания, уже имели признаки деструктивного панкреатита. Данный факт позволяет высказать предположение, что у ряда больных острый панкреатит с первых минут заболевания развивается по деструктивному типу и это необходимо учитывать при выборе лечебной тактики.

Полученные нами данные совпадают с мнением А.А.Александрова и М.С.Громова (2002), утверждающих, что ранние лапаротомии оправданы у 4 — 6% больных при прогрессирующем геморрагическом панкреатите без тенденции к ограничению некроза поджелудочной железы и забрюшинной клетчатки на фоне полноценной «обрывающей» терапии, проводимой в течение 8-12 часов. Авторы считают, что в таких случаях оптимальными для выполнения операции являются вторые сутки с момента начала заболевания.

Несмотря на, казалось бы, ранние сроки доставки пациентов в стационар, нельзя не отметить, что более 17% пациентов поступало на 3 сутки и позже от начала заболевания. Данный факт свидетельствует о низкой информированности населения об опасностях, связанных с острыми хирургическими заболеваниями органов брюшной полости.

Фармакокинетика 5-фторурацила в сыворотке крови больных острым панкреатитом

Стремление создать высокую концентрацию лекарственного препарата, в частности 5-ФУ, в крови и поджелудочной железе, послужило основанием к сравнительной оценке путей введения его в организм больного. Известно, что клинический эффект цитостатиков обусловлен выраженным угнетением биосинтеза нуклеиновых кислот и, как следствие, торможением выработки панкреатических ферментов.

В эксперименте, а затем и в клинике было установлено, что при внутривенном введении 5-фторурацила в стандартной суточной дозировке - 5 мг/кг веса, его концентрация в крови быстро нарастала в течение 1 -2 часов. Однако через 12 часов она снижалась почти на 50%, а через сутки в крови оставались лишь следы препарата.

При эндолимфатическом введении концентрация 5-фторурацила нарастала медленнее и также медленно снижалась, сохраняя терапевтическую дозу в течение суток. Более быстрая, высокая и устойчивая концентрация 5-фторурацила отмечалась при комбинированном (внутривенном и эндолимфатическом) введении препарата (табл. 5).

На рисунке отчетливо видно, что при сочетанном (комбинированном) пути введения препарата с самого начала наблюдается высокая концентрация его в крови, удерживающаяся на стабильно высоком уровне в течение 12-ти часов. К концу первых суток отмечается умеренное снижение концентрации 5-фторурацила в сыворотке крови. Однако, в сравнении с внутривенным и эндолимфатическим путями введения, количество препарата остается на хорошем терапевтическом уровне. Следует подчеркнуть, что при комбинированном введении препарат использовался в равных дозах по 2,5 мг/кг веса внутривенно и эндолимфатически. Тем самым удалось в два раза снизить дозировку препарата и достичь определенного экономического эффекта.

Таким образом, полученные результаты позволили нам применить комбинированное введение 5-фторурацила, контрикала, а последние годы и октреотида (сандостатина) в комплексном лечении острого панкреатита.

В тоже время, помня о том, что 5-фторурацил оказывает угнетающее действие на иммунную систему, нами было проведено исследование по изучению динамики содержания иммуноглобулинов A, G, М у больных острым панкреатитом.

С целью определения влияния эндолимфатической инфузии 5-фторурацила на состояние иммунологического статуса у больных острым панкреатитом было исследовано содержание иммуноглобулинов до применения иммуномодуляторов и после их назначения. Отмечено, что при поступлении у больных деструктивными формами острого панкреатита количественное содержание иммуноглобулинов было низким. После эндолимфатического введения иммуномодуляторов (тимогена, тималина, пульмолина или вазолина) наблюдалось отчетливое их повышение (табл. 6).

В этой связи следует отметить, что эндолимфатическое введение иммуномодуляторов позволяет коррегировать иммунодепрессию, наблюдающуюся при остром панкреатите.

С целью получения качественной и количественной информации о влиянии временного дренирования ГЛП на клеточный состав крови, содержание в ней общего белка, остаточного азота, билирубина и оценки эффективности лимфостомии как метода детоксикации, нами были изучены биохимические показатели крови и лимфы у больных деструктивным панкреатитом. В результате было доказано, что в первые сутки заболевания концентрация остаточного азота, билирубина, мочевины, аммиака гораздо выше в лимфе, чем в крови. Уровень протео - и липолитических ферментов в лимфе также превышал показатели их содержания в крови в два раза и выше. Уже через сутки после наложения лимфостомы наблюдалось заметное снижение концентрации амилазы, билирубина и мочевины крови. По мере стихания процесса в поджелудочной железе сначала отмечалась нормализация концентрации указанных веществ в сыворотке крови, и лишь через двое-трое суток наблюдалось снижение этих показателей в лимфе. Полученные данные еще раз подтверждают выводы W.Costain, A.Cook (1924), что при панкреатите, также как и перитоните происходит поступление токсических веществ из

брюшной полости, поджелудочной железы и кишечника, в основном, в лимфатическую систему, а лимфатический проток является главным коллектором, собирающим продукты распада клеток, белков, токсинов, ферментов и бактерий. При остром панкреатите в лимфе грудного протока обнаруживается большое количество протеолитических ферментов (Пиковский Д.Л., 1976; Панченков Р.Т., 1977; Буянов В.М.,1979; Bartos V., 1977).

Комбинированная эндолимфатическая терапия при лечении отечной формы острого панкреатита

Как уже было сказано выше, среди больных, лечившихся в клинике, преобладали пациенты отечной формой острого панкреатита. В начальном периоде нашей работы мы использовали методику эндолимфатического введения антиферментов (контрикал по 30-60 тыс АТрЕ) с целью купирования острого процесса.

Эндолимфатические инфузии препарата у 6 больных с выраженными клиническими проявлениями повторялись 4-6 раз в сутки, у остальных 2-3 раза. Курс лечения составлял 3-4 дня.

В результате проводимой эндолимфатической антиферментной терапии в комплексе с другими лечебными мероприятиями у наблюдаемых больных (14 чел.) улучшалось общее состояние, уменьшались боли в животе, исчезали диспептические расстройства, снижались явления эндотоксикоза.

Улучшению общего состояния соответствовала нормализация общеклинических и энзимологических показателей (табл. 7).

Из таблицы видно, что под влиянием эндолимфатического введения контрикала у больных с прогрессирующим течением отечной формы панкреатита на 3 сутки наступает достоверное снижение амилолитической и увеличение антитриптической активности сыворотки крови.

Своевременно начатая антиферментная терапия у данной группы больных способствовала усилению ингибиторной системы протеолитических ферментов и предотвращению образования кининов с гипотензивным действием. Важно также отметить, что у всех наблюдаемых больных не отмечено повышения панкреатической липазы.

Снижение амилолитической активности сыворотки крови, увеличение ингибитора трипсина, стабилизация БАЭ-эстеразной активности, экскреционных индикаторных ферментов печени и уровня средних молекул свидетельствовало о стабилизации процесса и предупреждении его перехода в некротическую фазу. Это являлось показателем для прекращения эндолимфатической антиферментной терапии.

Примером может служить выписка из истории болезни: БольнойП., 51 год, ИБ № 283, госпитализирован в клинику 14.01.98 г. с жалобами на острые опоясывающие боли в верхней половине живота, тошноту, рвоту. Возникновение болей связывает с приемом жирной пищи и алкоголя. Подобный приступ наблюдался полгода назад.

При осмотре: общее состояние больного средней тяжести, несколько заторможен. Кожные покровы и видимые слизистые обычной окраски. Тоны сердца приглушены, пульс 100 уд. в мин., удовлетворительных качеств, дыхание везикулярное.

Язык влажный, обложен белым налетом. Живот мягкий, болезненный в эпигастральной области, здесь же имеется значительное мышечное напряжение, симптомы раздражения брюшины положительные. Нижний край печени выступает из под края реберной дуги на 3,5 см. Дизурических нарушений нет.

Лейкоциты 11,3 х 109/л, небольшой сдвиг формулы влево. Уроамилаза 512 ед., альфа-амилаза 196 ед./л, липаза - 20%, трипсин 0,54 ммоль/(ч-л), ингибитор трипсина -24,8 ммоль/(ч-л), ЛДГ -12 ед./л., ЩФ - 67ммоль/(ч-л), средние молекулы - 0,320 условных единиц оптической плотности.

Диагноз: Острый панкреатит, отечная форма с умеренно выраженной интоксикацией. Начато комплексное, консервативное лечение, включающее форсированный диурез, дезинтокскационную терапию, УФО крови, ежедневное эндолимфатическое введение контрикала по 30 тыс. АТрЕ два раза в сутки, однократное эндолимфатическое введение пульмолина 1,0 г. На фоне проводимой терапии ежедневно выполнялся забор крови для определения активности панкреатических ферментов.

После эндолимфатического введения контрикала на следующей день лечения боли стихли, уменьшилось мышечное напряжение в эпигастральной области, исчезли тошнота и рвота.

Биохимический анализ крови от 18.01.98г. альфа-амилаза 80,0 ед./л.; липаза —19%; трипсин - 0,3 ммоль/(ч-л); ингибитор трипсина - 42,2ммоль/(ч-л); ЛДГ-112,8 ед./л; ЩФ - 77ммоль/(ч-л); средние молекулы - 0,260.

Выписан на 9 день в удовлетворительном состоянии под наблюдение врача поликлиники по месту жительства.

Приведенный пример, кроме иллюстрации эффективности лечения, указывает на значение алиментарного фактора и первичных нарушений метаболизма поджелудочной железы в возникновении острого панкреатита.

Анализ результатов лечения больных отечной формой острого панкреатита убедительно показал, что эндолимфатическая антиферментная терапия, в комплексе с другими лечебными мероприятиями, является эффективной в предупреждении развития панкреонекроза.

Следующим этапом нашего исследования было изучение влияния 5-фторурацила, вводимого эндолимфатически, на клиническое течение интерстициальной формы острого панкреатита. В эту группу были включены 22 больных, которым наряду с общепринятой терапией применяли эндолимфатические инфузии цитостатика 5-фторурацила.

Полученные результаты показали, что эндолимфатическая терапия отечной формы острого панкреатита уже на вторые сутки от начала процесса уменьшает клинические проявления заболевания.

Похожие диссертации на Эндолимфатическое введение лекарственных препаратов в комплексном лечении острого панкреатита [Электронный ресурс]

Использование препаратов - производных нуклеиновых кислот в лечении острого панкреатита [Электронный ресурс]Анишева Татьяна Николаевна

Иммунокоррекция эндолимфатическим введением тимогена в комплексном лечении острого панкреатитаГудкова, Наталия Иосифовна

Профилактика и лечение пострезекционных бронхиальных свищей подслизистым введением объемообразующих препаратовБиходжин Роман Шамильевич

Факторы, определяющие особенности течения реактивной фазы острого панкреатита и лечение больных на этой стадииАлиев Анар Яшасын оглы

Ультразвук в диагностике и хирургическом лечении осложнений панкреатитаМусаев, Газиявдибир Хадисович

"Выбор метода лечения острого панкреатита в зависимости от особенностей течения заболевания"Гришин Александр Владимирович

Оптимизация лечения острого панкреатита у пациентов старшей возрастной группыГубанков, Андрей Владимирович

Диагностика и лечение острого панкреатита в ферментативной фазе заболеванияГольцов Валерий Ремирович

Принципы диагностики и дифференцированное лечение острого панкреатита (клиническое исследование)Миронов Андрей Сергеевич

Комплексная диагностика и лечение острого панкреатитаБлаговестнов Дмитрий Алексеевич