Введение к работе
Актуальность исследования. Проблема послеоперационных гнойно-септических осложнений в абдоминальной хирургии по-прежнему остается актуальной Несмотря на наличие большого разнообразия хирургических способов лечения и методов интенсивной терапии, осложнения и летальность при хирургической инфекции все еще остаются на достаточно высоком уровне (Баиров Г.А., Рошаль МБ., 1991; Кузин М.И., 1994; Федоров В.Д., 1995; Цы-булькин Э.К., 1995; 2000; Нартайлаков М.А., 1998; Тимербулатов В.М., 1997; Гельфанд БР., 1999; Савельев B.C. с соавт., 1999; 1998; 2000; Борисов А.Е. с соавт., 2000; Исаков Ю.Ф., Белобородова Н.В., 2001; Nawasli, 1994; Kosloske, 1994; Jaramillo et al., 1995; Bellomo et al, 1998; Bollaert et al., 1998; Пкка el al, 1998: Briegel et al., 1999; Martin et al., 1999; Vincent, 2000).
Хирургическая инфекция, являющаяся основной причиной послеоперационных осложнений и летальных исходов, в современных условиях является одной из наиболее сложных проблем медицины. По данным отечественных авторов, количество гнойных осложнений в абдоминальной хирургии составляет 7.2-17.0% (Напалков П.Н., 1985, Нартайлаков М.А, 1989; Кузин М.И., 1990; Прудков М.И., 1993; Кулибаба Д.М., 1998; Коепоченко А.Л., 1999; Гумеров А.А. с соавт., 2001; Исаков Ю.Ф., Белобородова Н.В., 2001 и др.), а в неотложной абдоминальной хирургии достигает 23,5-71,2% (Борисов А.Е. с соавт., 1997; 2001; Толстой А.Д. с соавт., 1999; Русаков В.И., 2000; Тимербулатов В.М. с соавт., 1998; 2001; Абдрашитов Х.З. с соавт., 2001).
Абдоминальный сепсис, осложняющий течение различных внутрибркяп-ных воспалительных и деструктивных процессов, представляет наиболее сложную проблему как в диагностическом и лечебном, так и в экономическом плане (Белокуров Ю.Н. с соавт., 1988; Кавкало Д.Н., 1991; 1993; Бедобородов В.Б., 1998; Бочоришвили В.Г., 1989: 1990; Боун Р. 1995; Гельфанд Б.Р. с соавт., 1996; 1997; Жуков Б.Н., Федотов И.А., 2001; Кпаш et al., 1989; Bone 1992; 1996; Cas-tellanos et al., 1997; Пкка et al., 1998). Под сепсисом подразумевают те воспалительные осложнения оперативных вмешательств и травматических повреждений, при которых выраженность системных проявлений прямо пропорциональна распространенности воспалительного процесса или площади поражения, иными словами, отмечается прямая зависимость реакции макроорганизма от очага инфекции (Бочоришвили В.Г., 1989; 1990; Светухин A.M. с соавт., 1992; Гельфанд Б.Р. с соавт., 1997; Белобородова Н.В., Бачшкжая Е.Н., 2000; Исаков Ю.Ф., Белобородова Н.В., 2001; Жуков Б.Н., Федотов И.А, 2001; Wolf, 1997;
Zang, 1999). Однако далеко не все звенья нарушения гомеостаза при абдоминальном сепсисе изучены должным образом.
Одним из важнейших направлений исследований по проблеме хирургической инфекции, наряду с разработкой современных принципов диагностики и лечения, является изучение вопросов прогнозирования возможных вариантов течения заболевания (Баркаган З.С. с соавт., 1989; Бобков А.И. с соавт., 1992; Ерюхин И.А. с соавт., 1987; 1989; 1995; Белх Р., 1995; Белобородов В.Б., Джек-сенбаев О.Ш., 1991; Дорохин К.Н., Спас В.В., 1994; Малышев В.Д. с соавт., 1994; Винницкий Л.Й. с соавт., 1997; Костюченко А.Л., 1999; Юлдашев М.Т. с соавт., 2000; Белобородов В.Б., Ветвицкая И.М., 2001; Bone, 1991(a); Barron, 1993; Faist, Babcock, 1994; Saez et al., 1995; Wong, 1995; Schlag et al., 1997; Wolf; 1997; Avontuur et al.,1998; Ilkka et al., 1998; Vincent, 2000). Среди факторов риска возникновения и развития мультифакгориальных заболеваний важное место занимает наследственная предрасположенность (Рычков Ю.Г. с соавт., 1985; Сшщьш В.А. с соавт., 1996; Пузырев В.П., Степанов В.А., 1997; Шауи А., 1998; Пузырев К.В., 1999; Турецкая Р.Л., 1999; Баранов B.C. с соавт., 2000; Колчанов НА., 2000; Останин А.А. с соавт., 2001; Nebert, Carvan, 1997). В этой связи в последние годы все большее внимание ученых уделяется поиску генетических маркеров заболеваний, среди которых изучается роль активности рибосомных генов ядрышкообразующих районов (ЯОР) хромосом, генов системы детокси-кации ксенобиотиков, эндогенных регуляторов физиологических процессов, генов регуляции медиаторов воспаления и др. (Кулинский В.И., 1999; Баранов B.C. с соавт., 2000; Ляпунова Н.А. с соавт., 2000; Воронина В.Н. с соавт., 2001; Board et al., 1990; Davies et al., 1993; Ambrosone et al., 1995; Anwar et al., 1996; Chen et al., 1996; Xu et al., 1998; Gao, Zhang, 1999; Gawronska-Szklarz et al., 1999; Chua et al., 2000; Cummings et al., 2000; Duzhak et al., 2000; Gronau et al., 2000; Lee et al., 2000; Grzybowska et al., 2001; Nomura et al., 2001). Следовательно, проблема диагностики, лечения и профилактики послеоперационных гнойно-септических осложнений является междисциплинарной, поскольку для ее решения требуются координированные усилия не только хирургов и врачей-реаниматологов, но также и иммунологов, патофизиологов, молекулярных генетиков и других специалистов. Выявление на основе полученных данных прогностически значимых маркеров будет способствовать разработке путей оптимизации диагностики и лечения, послеоперационных гнойно-септических осложнений в абдоминальной хирургии.
Цель исследования: Оптимизация методов диагностики, лечения и прогнозирования послеоперационных гнойно-септических осложнений при острых хирургических заболеваниях органов брюшной полости.
Задачи исследования:
-
Изучить частоту локальных и генерализованных форм послеоперационных гнойно-септических осложнений при острых хирургических заболеваниях органов брюшной полости.
-
Изучить частоту и особенности формирования абдоминального сепсиса, оценить значимость клинико-лабораторных исследований при гнойно-септических осложнениях в различных возрастных группах больных.
-
Выявить закономерности изменения цитогенегических показателей в формировании абдоминального сепсиса. Выявить возможную прогностическую значимость показателей ассоциативной способности акроцентрических хромосом и суммарной активности рибосомных генов.
-
Изучить полиморфизм генов I и П фаз метаболизма ксенобиотиков (пи-тохром Р-450, глутатион S-трансфераза Ml), ангиотензиштревращающего фермента (АПФ), эндотелиальной синтазы окиси азота (eNOS) и интерлейкина-6 (ИЛ-б) у больных с острой гнойной хирургической патологией органов брюшной полости.
-
Провести сравнительный анализ ассоциации полиморфных генотипов с вариантами течения патологического процесса и резистентностью больных к проводимой терапии.
-
Определить прогностическую систему для выбора оптимальной лечебной тактики ведения больных с осложненным течением острых хирургических заболеваний органов брюшной полости с учетом наследственных факторов.
-
Оптимизировать тактику интенсивной терапии в зависимости от вариантов течения хирургической инфекции.
Научная новизна.
Впервые предложено новое перспективное решение актуальной научной проблемы по опгимизации методов диагностики, лечения и прогнозирования послеоперационных гнойно-септических осложнений при острых хирургических заболеваниях органов брюшной полости у взрослых и детей
Впервые определена общая закономерность и последовательность формирования синдромов органной дисфункции при генерализованной хирургической инфекции в различных возрастных группах. Доказано, что формирование
органной дисфункции не зависит от нозологической формы, вызвавшей патологический процесс, и происходит по единому механизму.
Впервые определена ведущая роль синдрома кишечной недостаточности в развитии органных дисфункций при послеоперационных пюйно-септических осложнениях заболеваний органов брюшной полости.
Установлено, что переход локальной формы хирургической инфекции в генерализованную происходит на фоне нарушенной реактивности организма больного и специфических изменений в иммунной системе.
Впервые доказано, что для оценки функциональной активности Т-лимфоцитов может использоваться цитогенетический метод анализа ассоциативной способности акроцентрических хромосом.
Впервые доказано, что низкая активность рибосомных генов ЯОР хромосом может указывать на снижение индивидуальной резистентности организма и является прогностическим маркером повышенной вероятности генерализащш хирургической инфекции.
Впервые проведена оценка роли генетических маркеров в развитии гнойно-септических осложнений при заболеваниях органов брюшной полости и выявлены генетические маркеры предрасположенности к генерализации патологического процесса. Среди изученных полиморфных маркеров наиболее яркие изменения выявлены для генов нитохрома Р-450, глутатион S-трансферазы Ml, атиотензинпревращающего фермента и интерлейкина-6.
Впервые проведена оценка роли генетических факторов в эффективности проводимой терапии и выборе тактики лечения больных с хирургической инфекцией.
Практическая значимость работы.
В результате проведенных научных исследований разработаны принципиально новые подходы к прогнозированию вариантов клинической картины хирургического сепсиса на основе оценки индивидуальной предрасположенности и резистентности к проводимой терапии.
Существенно расширены представления об особенностях клинической картины и патогенетических механизмах формирования генерализованной формы хирургической инфекции с учетом возрастной градации обследованных.
Установлено, что одним из важных факторов, обусловливающих повышенную вероятность генерализащш септического процесса, являются низкая активность рибосомных генов и наличие генотипов риска по генам детоксиха-ции ксенобиотиков, ангкотензинпревращающего фермента и интернейкина-б.
На основе полученных результатов клинического, цитогенетического и молекулярнс-генетического анализов разработаны диагностические технологии по выявлению лиц с повышенным риском развития септического процесса в послеоперационном периоде у больных с острыми заболеваниями органов брюшной полости.
Оптимизирована тактика лечения больных с послеоперационными гнойпо-септическими осложнениями при острых хирургических заболеваниях органов брюшной полости.
Внедрение результатов работы в практику.
Разработанные и апробированные методы диагностики и лечения хирургической инфекции внедрены в клиническую практику Республиканской клинической больницы им. Г.Г. Куватова, Республиканской детской клинической больницы, больницы скорой медицинской помощи г. Уфы и городской клинической больницы №18. Теоретические положения и практические рекомендации, изложенные в диссертации, используются в научно-педагогическом процессе для обучения студентов и курсантов ИПО Башкирского государственного медицинского университета. Получены патенты на изобретение № 2112984 от 1006.98г. «Цитогенетический способ оценки функциональной активности Т-лимфоцитсв крови пациента» и № 2143690 от 27.12.99. г. «Способ прогнозирования неблагоприятного течения острых гнойно-септических заболеваний». Основные положения диссертации изложены в 53 научных публикациях н двух ілс-нографиях.
Основные положения, «ыпосимые на зашиту.
-
В структуре осложнений острых хирургических заболеваний органов брюшной полости, возникающих в послеоперационном периоде независимо от нозологических форм и возраста пациентов, наиболее грозным является генерализация септического процесса.
-
Переход локальной формы послеоперационных гнойно-септических осложнений в генерализованную происходит в условиях нарушенной реактивности организма, клиническим признаком которой является синдром системного ответа на воспаление.
-
В реализации органной недостаточности при послеоперационных гнойно-септкческих осложнениях в абдоминальной хирургии у взрослых и детей ведущая роль принадлежит синдром)' кишечной недостаточности.
-
Показателями функциональной зрелости иммунокомпететных клеток при развитии гнойно-септических осложнений у взрослых и детей являются изменения ассоциативной способности акроцентрических хромосом.
-
У больных с низкой активностью рибосомных генов в послеоперационном периоде при острых хирургических заболеваниях органов брюшной полости существенно повышается вероятность генерализации септического процесса.
-
Молекулярно-генетический анализ полиморфизма генов детокси-кации ксенобиотиков, ангиотензшшревращающего фермента и ингерлейки-на-6 у больных с острыми хирургическими заболеваниями органов брюшной полости позволяет выявлять лиц с повышенным риском развития генерализованных форм заболевания.
-
Нутритивная поддержка, оценка состояния метаболизма пациентов и его коррекция позволяют уменьшить длительность пребывания больного в отделении реанимации и интенсивной терапии и снизить летальность.
-
Иммуномодулирующая терапия оказывает наибольший терапевтический эффект при наличии у больных определенных вариантов генотипов по гену интерлейкина-6.
Основные положения диссертации доложены и обсуждены на I Российском конгрессе по патофизиологии «Патофизиология органов и систем. Типовые патологические процессы» (Москва, 1996), I Международном конгрессе хирургов (Москва, 1996), Научно-практической конференции «Новые технологии в педиатрии и детской хирургии» (Уфа, 1997), И*"4 Annual Congress European Society of intensive care medicine (Stockholm, 1998), Межрегион, научно-практической конференции "Актуальные вопросы здравоохранения Республики Башкортостан» (Белорсцк, 1999), VII Всероссийском съезде анестезиологов и реаниматологов (Санкт-Петербург, 2000), Межрегион, научно-практической конференции «Актуальные вопросы анестезиологии, реаниматологии и интенсивной терапии» (Уфа, 1997; 2001), Межрегион, научно-практической конференции «Хирургия некротизирующего панкреатита» (Екатеринбург, 2001), V Всероссийской конференции «Новые технологии в хирургии» (Уфа, 2001), V Всероссийской шучно-практической конференции «Актуальные вопросы диагностики и лечения в многопрофильном лечебном учреждении» (Санкт-Петербург, 2001), 10-th International Congress of Human Genetics (Vienna, 2001); Всероссийской научно-практической конференции «Органосохраїшющие
принципы в хирургии неотложных состояний» (Ейск, 2001), Всероссийской научно-практической конференции хирургов, посвященной 55-летию научного хирургического общества на Кавказских минеральных водах (Пятигорск, 2001), обществе анестезиологов и реаниматологов Республики Башкортостан (Уфа, 2001), заседаниях Ассоциации хирургов Республики Башкортостан (Уфа, 2001).
Структура и объем диссертаиии.
Диссертация изложена на 238 страницах машинописного текста и состоит из введения, 10 основных глав (обзора литературы, материалов и методов исследования, 8 глав анализа результатов исследования и их обсуждения), заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 446 источников (184 отечественных и 262 иностранных авторов). Работа иллюстрирована 55 таблицами и 15 рисунками.
