Введение к работе
Актуальность проблемы
Проблема бесплодных браков остается одной из самых острых и актуальных в медицине. Это обусловлено тем, что в настоящее время 15% -20% браков остаются бездетными (Кирпатовский И.Д., 1995; Vernaeve V. et al., 2003, Van der Westerlaken L. et al., 2005), причиной чего в 36-60% случаев является нарушение репродуктивной способности мужчин (Алипов В.И. и соавт., 1986; Kunzle R. et al., 2003; Jezek D. et al., 2004). Эта проблема становится еще более актуальной в России в свете национального демографического проекта, что придает ей как медицинское, так и социальное значение.
Известно много этиологических факторов, приводящих к инфертильности у мужчин (Тиктинский О.Л. и соавт., 1985, Gianotten J. et al, 2003, Matthiesson К. 2005, Brady B.2006, Евдокимов B.B. и соавт., 2006). Среди них есть как неоспоримо доказанные, так и вызывающие много предположений и научных дискуссий. Одной из таких причин является нарушение кровообращения яичек. Однако, несмотря на то, что эта проблема является предметом изучения многих исследователей (Мазо Е.Б. и соавт., 2001, Grigore М., Indrei А., 2001), эффективного решения до сих пор нет. Существует много гипотез, объясняющих, каким образом нарушаются процессы сперматогенеза при этих состояниях. (Прохорова А.А.,1993, Евдокимов В.В. и соавт., 2003, Beagley K.W. et al. 1998, Kiuru A. et al, 2003, Song G.S. et al. 2006 Mc Kerracher С et al, 2006).
Доказано, что нарушения кровообращения паренхимы яичек губительно влияют на сперматогенез, так как сперматогенныи эпителий очень чувствителен к ишемии (Misro М. et al., 2005; Turner Т., et al., 2005). Медведев Ю.А. и Турганбаев Ш.Т. (1973) в своей работе пришли к выводу, что гипоксия при длительном воздействии приводит к асперматогенезу,
4 причем гипоксический асперматогенез является аутоиммунным процессом.
Гипоксия или ишемия тестикул чаще всего является следствием гемодинамических нарушений непосредственно в самом яичке или в паховом канале. Основными патологическими процессами, которые сопровождаются нарушением кровообращения яичка, являются паховые грыжи и варикоцеле. При этих заболеваниях нередко отмечается нарушение сперматогенеза и бесплодие (Стехун Ф.И., 1987, Kass Е. 2001, Lee J., et al. 2006). В частности, варикоцеле диагностируется среди пациентов с нарушенной фертильностью в 30%-40% (Буров В.Н. и соавт.,1997), либо в 15%-20% (Човелидзе Ш.Г. и соавт., 2004 Nielsen М. et al., 2006; Erdogmus В. et al., 2006; Aziz N. et al., 2006). Есть также данные и о том, что варикоцеле и бесплодие -ассоциированные между собой патологии, в тоже время ряд авторов указывают, что проблема нарушения кровообращения яичек и проблема инфертильности вообще не связаны (Weissbash L. и соавт. 1983; Cockett A.et al, 1984; Pasqualotto F. et al., 2005).
Между тем, изучение патогенетических механизмов формирования бесплодия у мужчин при нарушениях кровообращения яичек является существенным и необходимым для разработки методов более точной диагностики и проведения более эффективного лечения мужской инфертильности.
Современный этап развития медицины характеризуется пересмотром тактики лечения пациентов с данной патологией и поиском новых подходов. Во многом, это связано с неудовлетворительными результатами лечения, так как основной тактикой лечения в настоящий момент является оперативная, при которой улучшение показателей сперматогенеза происходит всего лишь в 25%-30% случаев (Камалов А.А. и соавт. 2005, Мс Dermot М., 1998; Silber S. Adelman W, 2001; Joffe A., 2004). При этом у 60% пациентов с варикоцеле через 12-24 мес. после операции показатели сперматогенеза возвращаются к исходному уровню (Armellino M.F., 1999; Kim E.D. et al., 1999).
5 Итак, вопрос о механизмах нарушения сперматогенеза у больных с нарушениями кровообращения яичек до сих пор остается не ясным. Если за основу брать ишемический характер повреждений сперматогенеза, то почему не у всех пациентов происходят нарушения процессов сперматогенеза? Невыясненной остается причина отсутствия улучшения сперматогенеза, а у трети пациентов - ухудшение его после хирургической коррекции. Почему не у всех пациентов с ишемией текстикул имеет место аутоиммунный фактор инфертильности?
Таким образом, недостаточный уровень изученности патогенеза и неудовлетворительные результаты лечения определяют актуальность исследований по данной теме. Поэтому разработка принципиально новых подходов к лечению больных с данной патологией, в сочетании с дифференцированным подходом и алгоритмом тактики ведения пациентов при использовании современных методов лечения, с выбором наиболее эффективного типа оперативного вмешательства в комплексе с консервативными методами лечения, представляется актуальной.
Цель исследования: Изучение патогенетических механизмов формирования инфертильности у мужчин при нарушениях кровообращения яичек, разработка диагностических и прогностических критериев формирования бесплодия, создание наиболее эффективного алгоритма комплексной (хирургической и консервативной) тактики ведения таких больных для повышения эффективности лечения бесплодия в браке.
Задачи исследования:
Исследовать особенности гемодинамики семенного канатика и яичек при атеросклерозе аорты и подвздошных артерий, паховых грыж и варикоцеле.
Определить морфологические особенности изменений паренхимы яичек при нарушениях их кровообращения.
Изучить особенности иммунного статуса и выраженность
аутоиммунного компонента у больных с нарушениями кровообращения яичек.
Выявить роль аллельных вариантов промотора гена интерлейкина ИЛ-4 в формировании аутоиммунного компонента.
Определить диагностические и прогностические критерии формирования аутоиммунного компонента у больных с нарушениями кровообращения сосудов яичек.
Сравнить эффективность различных методов лечения при нарушениях кровообращения яичек в зависимости от состояния сперматогенеза.
Разработать алгоритм тактики ведения больных при различных вариантах нарушения кровообращения яичек.
Научная новизна работы:
Впервые определены структурно-функциональные особенности гемодинамики в сосудах семенного канатика и яичек при различных степенях окклюзионных поражениях аорты и подвздошных артерий.
Доказано, что при паховых грыжах имеет место нарушение как артериальной, так и венозной гемодинамики яичка, а операции герниопластики не только улучшают артериальную и венозную гемодинамику яичка, но также способствуют положительным изменениям сперматогенеза в послеоперационном периоде.
Установлено, что наличие венозного рефлюкса в яичко приводит к снижению скорости артериального кровотока в бассейне яичка и нарастанию периферического сопротивления как в капсулярных, так и центропетальньгх тестикулярных артериях. Возникающий на уровне микроциркуляторного русла стаз крови может обусловливать как ухудшение трофики сперматогенного эпителия, так и нарушение гематотестикулярного барьера, что негативно отражается на сперматогенезе. Выявлена прямая коррелятивная зависимость между степенью нарушений артериального притока и венозного оттока, продолжительностью этих нарушений и выраженностью изменений показателей эякулята при варикоцеле.
Морфологические изменения в яичке при варикоцеле свидетельствуют о недостаточности артериального притока крови к яичку, более того, они идентичны изменениям в ткани яичек при окклюзионных поражениях аорты и подвздошных артерий.
Впервые доказана достоверная взаимосвязь между формированием аутоиммунного компонента при варикоцеле и нарушением не только венозного оттока, но и артериального притока к яичкам.
Выявлена различная степень выраженности изменений иммунного статуса больных варикоцеле, серопозитивных по наличию антиспермальных антител. В наименьшей степени процессы нарушения дифференцировки пролиферации и активности иммунокомпетентных клеток выражены у больных с сохранной функцией сперматогенеза, в наибольшей - у больных, у которых варикоцеле сопровождалось формированием азооспермии. При наличии варикоцеле и патоспермии изменения иммунного статуса занимают, по тяжести, промежуточное положение между двумя выше приведенными состояниями. Особенности иммунопатогенеза инфертильности у данных групп пациентов предполагают наличие в сыворотке крови диагностически значимых титров антиспермальных антител.
Наличие и содержание антиспермальных аутоантител в сыворотке крови пациентов с нарушением гемодинамики в яичках не зависят от характера гемодинамики (венозная или артериальная), а зависят от степени их выраженности, длительности ишемии и состояния иммунного статуса организма. Наличие в фенотипе промотора гена ИЛ-4 гетерозиготного варианта С/Т приводит к интенсификации синтеза ИЛ-4, увеличению его содержания в сыворотке, запуску или усилению процессов формирования антиспермальных антител и повреждению процессов сперматогенеза у больных варикоцеле.
8. Доказана целесообразность применения комплексного подхода при
лечении различных нарушениях кровообращения, включающее, помимо
оперативных методов и консервативные методы лечения.
Практическая значимость работы:
Разработаны показания и тактика ведения пациентов с нарушениями кровообращения в яичках, осложненными бесплодием, с использованием комплексной патогенетической терапии.
Выявлена эффективность и определены показания для различных методик оперативного вмешательства при варикоцеле в зависимости от типа венозного рефлюкса.
Определена необходимость использования в терапии мужского бесплодия фармацевтических препаратов и физических факторов (лазеротерапия) улучшающих гемодинамику яичек, а также фармацевтических препаратов с иммуносупрессивным эффектом. Основные положения, выносимые на защиту
Формирование инфертильности у мужчин напрямую связано с нарушением кровообращения в яичках, как в венозном, так и в артериальном бассейнах органа.
У мужчин, имеющих нарушения артериального кровотока во внутренних подвздошных артериях 1-2 типов (по Б.В. Петровскому), магистральный кровоток в сосудах семенного канатика не определяется, а при нарушениях кровотока 3-5 типов имеет место снижение в два раза линейного и объемного артериального притока крови к яичку.
Выявлена прямая коррелятивная зависимость между степенью нарушений артериального притока и венозного оттока, продолжительностью этих нарушений и выраженностью изменений показателей эякулята.
Морфологические изменения в ткани яичка обнаруживаются при различных видах нарушения кровообращения, и заключаются как в поражениях элементов стромы, так и повреждениях сперматогенного эпителия, а также элементов гематотестикулярного барьера, выраженных в различной степени. Указанные морфологические изменения обусловливают
9 формирование аутоиммунного механизма нарушения сперматогенеза.
Содержание антиспермальных аутоантител в сыворотке крови пациентов с нарушением гемодинамики в яичках не зависят от характера нарушений гемодинамики (преимущественно венозные или артериальные поражения), а зависят от степени их выраженности, длительности ишемии и состояния иммунного статуса организма.
Синтез антиспермальных антител генетически детерминирован и обусловлен наличием в фенотипе промотора гена ИЛ-4 гетерозиготного варианта С/Т.
Для эффективного лечения инфертильности, необходимо не только восстановление венозной гемодинамики, но как можно более ранняя нормализация притока артериальной крови с помощью оперативных вмешательств и проведения комплексной терапии.
Операция Мармара является наиболее эффективной и патогенетически обоснованной при любом типе венозного рефлюкса при варикоцеле.
Иммуносупрессивная терапия показана пациентам с нарушением кровообращения яичек при наличии в сыворотке крови антиспермальных антител.
Апробация работы
Основные положения диссертации были доложены и обсуждены:
Съезд андрологов России. Кисловодск, 2001 г.
X съезд Урологов России. Москва, 2002 г.
Съезд эндоскопических хирургов. Москва, 2003 г.
Всероссийская конференция «Мужское здоровье». Москва, 2003 г.
Ассоциация урологов Дона. Ростов н/Д, 2003 г.
IV научная сессия РсстГМУ. Ростов н/Д, 2004 г.
VI Конференция молодых ученых - медиков стран СНГ «Современные проблемы теоретической и клинической медицины» - Алмааты, 2004 г.
Ассоциация урологов Дона. Ростов н/Ц, 2004 г.
3-й Российский научный форум «Мужское здоровье и долголетие». Москва, 2005 10.1V конгресс урологов Казахстана Алмааты, 2005
11. «Конгресс мужское здоровье». Москва, 2005 г.
12.VII Всероссийская школа по эндоурологии. Ростов, 2005 г.
13.III Научно-практическая конференция Южного федерального округа
«Актуальные проблемы диагностики и лечения иммуноопосредованных и
аллергических заболеваний». Пятигорск, 2006 г. 14. «Конгресс мужское здоровье». Москва, 2006 г.
Внедрение результатов работы
По материалам диссертации опубликовано 27 работ в отечественной и зарубежной печати. Материалы диссертации включены в лекции и практические занятия кафедры урологии и кафедры клинической иммунологии ФПК и ППС РостГМУ. Разработанная тактика ведения пациентов с нарушением кровообращения в яичках, внедрена в практическую деятельность Ростовского городского консультативно-диагностического урологического центра, урологических отделений №1 и №2 БСПМ-2 г. Ростова-на-Дону, урологического отделения областной клинической больницы № 2 МЗ Ростовской области, клиники урологии РостГМУ.
Объем и структура работы Диссертация изложена на 333 страницах машинописного текста, содержит 76 таблиц, иллюстрирована 36 рисунками. Состоит из введения, обзора литературы, глав, содержащих изложение материалов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов и указателя литературы, включающего 634 источников, из них 302 отечественных и 332 зарубежных авторов.
