Введение к работе
Актуальность проблемы. В последние годы трансплантация лёгких стала одним из основных методов лечения больных с терминальными стадиями лёгочных заболеваний. По данным Регистра международного общества по сердечно-лёгочной трансплантации в мире выполнено 2428 трансплантаций сердечно-лёгочного комплекса, 4777 трансплантаций одного лёгкого, 3278 трансплантаций обоих лёгких (Hosenpud J.D. et al., 1998). В то же время трансплантация легких является одним из наименее изученных направлений современной трансплантологии, а ее результаты оставляют желать лучшего (Шумаков В.И и соавт., 1995, Davis R.D., Pasque М.К., 1995; Trulock Е.Р., 1997).
Сложность проблемы пересадки легких, с одной стороны, объясняется рядом нерешенных медико-биологических вопросов, с другой — сложностью строения и функции легких (Перельман М.И. и соавт., 1989; Кудряшов Г.М., 1994; Sundersean S. et al., 1993; Unruch H.W. et al., 1995; Sasaki M. et al., 1996). Огромное влияние на результаты трансплантации оказывает нераз-рсшенность многих организационно-методических и технологических вопросов (Мойсюк Я.Г. и соавт., 1992; Константинов Б.А., 1993; Trulock Е.Р., 1997). К тому же, анализ литературы свидетельствует о том, что программа трансплантации легких в каждой стране всегда отличается национальными, демографическими, законодательными особенностями (Шумаков В.И. и соавт., 1995; P.Marines et al, 1996; C.J.Lee et al, 1996), а в России до последнего времени такой программы не было вообще.
Первые отечественные трансплантации изолированного легкого в клинике (Левашев Ю.Н. и соавт., 1992, 1997) значительно расширили спектр подлежащих изучению вопросов, связанных с этой проблемой, и показали острую необходимость совершенствования прижизненной оценки легких полиорганных доноров, тщательного изучения влияния различных факторов на состояние этих легких, разработки современных методов консервации трансплантатов, уточнения показаний к аллотрансплаптации легких у больных инкурабильными легочными заболеваниями и сроков выполнения различных вариантов операции. Кроме того, четко определилась необходимость изучения организационных и методологических особенностей обеспечения и выполнения подобных операций в нашей стране (Левашев Ю.Н. и соавт., 1998). Ряд перечисленных вопросов имеет отчетливую научную направленность, другие имеют отношение к организационно-методической стороне проблемы, без решения которой практическая реализация программы аллотрансплаптации легких представляется неосуществимой.
До настоящего времени продолжается дискуссия о выборе оптимального способа консервации донорских легких. Среди разработанных четырех методов консервации метод одноэтапной струйной перфузии лёгких охлаждённым раствором Euro-Collins с последующим их гипотермическим хранением получил наибольшее распространение в клинической практике (Онищенко Н.А. и соавт., 1995; Collins G.M., 1969; Belzer F.O., Southard J.H.,
1988; D'Alessandro A.M., 1994). Однако, несмотря на многочисленные его преимущества, перфузия лёгких охлажденным гиперкалиевым раствором имеет и отрицательные стороны (Kimblad P.O. et al., 1991; Unruch H.W. et al., 1995).
Перспективы улучшения качества консервации легких многие исследователи видят в подборе оптимальных параметров перфузии (Hopkinson D.N. et al., 1994; Albes J.M. et al., 1997; Sasaki M. et al., 1996). Недостаточно разработана проблема эффективной фармакологической подготовки донорских лёгких перед их консервацией (Николаев Г.В.,1999; Ueno Т., et al.,1991). Малоизученным разделом остается использование перфторугле-родных эмульсий в легочной трансплантологии (Онищенко Н.А. и соавт., 1995; Саитгареев Р.Ш. и соавт., 1997)
Продолжается дискуссия о возможностях профилактики осложнений со стороны бронхиального анастомоза после трансплантации легких. Одни исследователи рекомендуют восстановление кровотока по бронхиальным артериям (Куро Л., 1991; Pettersson G. et al, 1994; Arendrup H. et al, 1994; Daly R.C. et al, 1994), другие-использование местных тканей, таких как лоскут мсжргбсрных мышц (Rendina ЕА. et al, 1994), либо лоскут перикарда с перикардиальной клетчаткой (Kamhols C.L., 1988; Kawaguchi A. et al, 1989; Griffith B.P. et al, 1994). Наибольшее распространение получила методика 'укрепления бронхиального анастомоза прядью большого сальника (Кузнецов И.М. и соавт.,1992; Morgan Е., 1983; Dubois P. et al, 1984; Cooper J.D., 1987). Наконец, ряд исследователей допускает возможность выполнения операции без дополнительного укрепления бронхиального анастомоза (Shennib Н., Massard G., 1994; Colquhoun I.W. et al, 1994; Schmid R.A. et al, 1997).
Проблема донора в легочной трансплантологии является наиболее острой во всем мире (Семеновский М.Л., Соколов В.В., 1995; Kaiser L.R., Cooper J.D., 1992; Egan Т.М. et al., 1992; Judson M.A., 1993). Трудность получения годных для трансплантации легких является серьезнейшей проблемой за рубежом и ставит под угрозу перспективы развития этого направления в нашей стране (Левашов Ю.Н. и соавт., 1997; Wheeldon D.R. et al., 1993; Trulock E.P., 1997). Работы, посвященные полиорганному донорству в России, единичны и касаются в основном доноров сердца, печени и почек (Мойсюк Я.Г. и соавт., 1992; Козлов И.А., 1992; Тарабарко Н.В., 1998; Суслов Д.Н., 1999). Отсутствуют медико-эпидемиологические исследования перспектив легочного донорства в нашей стране.
В зарубежной литературе широко обсуждаются параметры, по которым должна проводиться оценка пригодности легких для трансплантации. Спорными остаются пограничный возраст доноров, длительность искусственной вентиляции легких, приемлемая рентгенологическая картина (Cooper J.D., 1988; Stewart S. et al., 1993; Husain A.N., Hinkamp T.J., 1993; Chaparro С et al., 1994; Sharpies L.D. et al., 1994; Davis R.D., Pasque M.K., 1995).
Наконец, к разряду первоочередных задач следует отнести изучение возможности прогнозирования длительности жизни больных такими инку-рабильными заболеваниями легких, как идиопатический фиброзирующий
эльвеолит (ИФА), хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) и первичная легочная гипертензия (ПЛГ) с целью определения «окна трансплантации». Несмотря на то, что в настоящее время именно эти категории больных чаще других направляются на трансплантацию легких, стандартизованных подходов к определению у них прогностических критериев течения заболевания пока не существует (Agusti С. et al, 1994; Rubin L.J.,1997; NicodLP, 1998).
Все изложенное определяет актуальность проблемы :грансплантации изолированного легкого и диктует необходимость комплексного ее исследования.
Целью работы явилось изучение медико-биологических и клинических проблем трансплантации изолированного легкого и уточнение организационно-методических особенностей выполнения подобных операций в нашей стране.
Для реализации цели работы были поставлены следующие задачи:
-
На экспериментальных моделях крупных и мелзсих животных изучить влияние различных факторов на состояние донорского легкого, уточ-i іить влияние ишемии на динамику репаративных процессов в зоне бронхиального анастомоза и разработать оптимальный способ его укрепления.
-
Провести сравнительную оценку консервации легких перфтораном и раствором Euro-Collins, в том числе с изменением температуры и перфузи-онного давления. Оценить результаты использования некоторых вазопро-текторов с целью улучшения качества консервации.
-
Исследовать состояние легких полиорганных доноров и на основании клинико-рентгенологических и морфологических сопоставлений определить прогностические критерии их пригодности для трансплантации.
-
Провести клинико-эпидемиологическое исследование проблемы полиорганного донорства и оценить перспективы донорства легких в Санкт-Петербурге.
5. Изучить возможности прогнозирования продолжительности жизни
больных идиопатическим фиброзирующим альвеолитом, первичной легоч
ной гипергензией и хронической обструктивной болезнью легких с целью
определения оптимальных сроков трансплантации легких и оценить первый
клинический опыт с этих позиций.
Научная новизна исследования:
Настоящая работа является первым в нашей стране комплексным медико-биологическим и клиническим исследованием, в котором на основе междисциплинарного подхода изучены различные вопросы трансплантации легких.
Доказано, что ишемия является ведущим фактором, повреждающим не только респираторные, но и воздухопроводящие отделы донорского легкого, следствием которого, в случае неадекватной его консервации, является низкая оксигенирующая способность трансплантата и резкое угнетение репаративных процессов в зоне бронхиального анастомоза.
Приведены убедительные доказательства необходимости двухэтапной перфузии легких раствором Euro-Collins с повышением лерфузионного давления с 15 до 30 см водн. ст. и понижением температуры консервирующего
раствора с 20С до 10С, что позволяет избежать повреждения лёгких при охлаждении в период отмывания органа от крови и оптимально сохранить оксигенирующую функцию легких.
Установлено, что применение вазапростана перед двухэтапной перфузией раствором Euro-Collins значительно улучшает качество сохранения легких при их 6-часовой гипотермической консервации, что проявляется улучшением оксигенирующей функции, снижением сосудистого сопротивления и уменьшением накопления жидкости в интерстиции в релерфузион-ном периоде.
Впервые в России проведено комплексное изучение состояния легких полиорганных доноров с точки зрения их пригодности к трансплантации.
Впервые на основании сопоставления клинико-рентгенологической и морфологической картины легких потенциальных доноров показано, что хорошие результаты гипероксигенационного теста и отсутствие изменений на прямых рентгенограммах не являются достаточным основанием для положительного решения вопроса о пригодности их легких к трансплантации.
На основании анализа результатов всестороннего клинического исследования полиорганных доноров Санкт-Петербурга и Ленинградской области впервые предложена математическая формула, позволяющая с вероятностью более 80% прогнозировать пригодность легких потенциальных доноров к трансплантации.
Впервые доказано, что несмотря на различие патогенетических механизмов формирования дыхательной недостаточности при фиброзирующих, обструктивных и сосудистых заболеваниях легких, определяющим фактором прогноза длительности жизни подобных больных является неэффективность консервативной терапии, выраженность правожелудочковой недостаточности и гипоксемия.
Практическая значимость работы:
Первые в отечественной практике аллотрансплантации изолированного легкого и доли легкого в клинике показали принципиальную организационную и техническую возможность осуществления таких операций в нашей стране.
У пациентов с тяжелым поражением головного мозга возраст старше 45 лет, длительность гипотонии более 3 часов, кома II-III, отсроченная интубация и продолжительность ИВЛ более 48 часов аппаратом РО-6 следует расценивать как важные факторы риска в развитии бронхолегочных осложнений.
Обоснована целесообразность использования двухэтапной методики отмывания донорских легких в сочетании с использованием вазапростана и умеренной гипотермией (10С) при их консервации раствором Euro-Collins.
С целью скрининговой оценки пригодности легкого к трансплантации на практике может быть использована предложенная формула:
Уо = 4,12 - 0,036Xi - О.ПХз - 0,39Х5 - 0,027Х«, где: Xi- возраст в годах; Хз - длительность гипотонии в часах; Х5- наличие комы 11-Ш ст. при поступлении (0 - нет, 1 - есть); Xg - длительность ИВЛ в часах., которая позволяет значительно сэкономить время и средства трансплантологическои службы при оценке возможных доноров легких.
Больным с тяжелым поражением головного мозга необходима профилактическая антибактериальная терапия, которая должна включать препараты, активные в отношении пневмококка и гемофильной палочки.
Больным идиопатическим фиброзирующим альвеолитом, хронической обструктивной болезнью легких и первичной легочной гипертензией с признаками декомпенсации правых отделов сердца, гипоксемией ниже рСЬ=60 мм.рт.ст. при неэффективности проводимой консервативной терапии и при отсутствии противопоказаний, следует рекомендовать трансплантацию легких.
Основные положения диссертации могут быть использованы при формировании национальной программы трансплантации легких в России.
Положения, выносимые на защиту:
-
Ишемия является ведущим повреждающим фактором не только респираторных отделов легкого, но и слизистой оболочки воздухопроводящих путей при трансплантации легких, что определяет возникновение осложнений со стороны бронхиального анастомоза.
-
Оментопластика, в отличие от пластики бронхиальных анастомозов лоскутом межреберных мышц или перикардом, является оптимальным способом профилактики бронхиальных осложнений после трансплантации изолированного легкого.
-
Двухэтапная перфузия донорских легких раствором Euro-Collins с повышением давления с 15 до 30 см водн. ст. и понижением температуры консервирующего раствора с 20С до 10С, с применением вазапростана, в отличие от одноэтапной холодовой перфузии донорских легких, позволяет достичь полноценного отмывания легкого и хорошего качества его консервации.
4. При определении пригодности легких полиорганного донора к
трансплантации, наряду с выполнением гипероксигенационного теста,
рентгенологического исследования органов грудной клетки в двух проекци
ях, необходимо принимать во внимание возраст доноров, продолжитель
ность искусственной вентиляции легких, длительность гипотонии и резуль
таты микробиологического исследования.
5. Несмотря на различие патогенетических механизмов формирования,
клинической картины и особенностей течения идиопатического фибрози-
рующего альвеолита, хронической обструктивной болезни легких и первич
ной легочной гипертензии, неблагоприятный прогноз жизни этих больных
определяется, в основном, наличием признаков декомпенсации правых от
делов сердца и уровнем гипоксемии.
Внедрение в практику:
Практические выводы и предложения, полученные в результате проведенного исследования, внедрены в практику лаборатории экспериментальной патологии, отделения терапии болезней органов дыхания и отделения хирургии и трансплантации лёгких Государственного научного центра пульмонологии МЗ РФ, научно-исследовательского Центра Государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова, Центра интенсивной пульмонологии и торакальной хирургии на базе городской многопрофильной больницы № 2 г. Санкт-Петербурга, отделения анестезиологии и
реанимации научно-исследовательского нейрохирургического института им. А.Л. Поленова, Санкт-Петербургского Центра заготовки и тканевого типирования донорских органов, отделения трансплантации почек Ленинградской областной клинической больницы.
Публикации: по теме диссертации опубликовано 26 научных работ, разработано и внедрено 2 пособия для врачей.
Апробация результатов исследования:
Основные положения работы доложены на 2, 4, 5, 6 и 8 национальных конгрессах по болезням органов дыхания (Челябинск, 1992; Санкт-Петербург, 1994; Москва, 1995; Новосибирск, 1996, Москва 1998), на Российско-Германской конференции по проблемам пульмонологии, посвященной 850-летию Москвы (29-30 октября 1997, Москва); Европейском конгрессе по болезням органов дыхания (18-22 сентября 1998, Женева); 12-й ежегодной конференции Европейской Ассоциации по кардио-торакальной хирургии (21-23 сентября 1998, Брюссель); 1 Всероссийском съезде трансплантологов (8-Ю октября 1998, Москва), на заседаниях проблемной комиссии ГНЦ пульмонологии МЗ РФ (Санкт-Петербург, 1996, 1998, 1999); на конференциях молодых ученых ГНЦП МЗ РФ (Санкт-Петербург, 1996, 1997); на заседаниях пульмонологической секции Санкт-Петербургского терапевтического общества им. С.П.Боткина (1994, 1997, 1998), на научно-практической конференции, посвященной 30-летию ГНЦпульмонологии МЗ РФ (Санкт-Петербург, 1997); на научно-практической конференции, посвященной 5-летию ГМПБ № 2 (Санкт-Петербург, 1998), на Итоговой конференции ГНЦ пульмонологии МЗ РФ (Санкт-Петербург, 1999)
Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 8 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя. Работа изложена на 365 страницах текста, иллюстрирована 85 таблицами, 74 рисунками. Список литературы включает 320 работ. Из них 53 публикаций отечественных авторов и 267 зарубежных.
