Электронная библиотека диссертаций и авторефератов России
dslib.net
Библиотека диссертаций
Навигация
Каталог диссертаций России
Англоязычные диссертации
Диссертации бесплатно
Предстоящие защиты
Рецензии на автореферат
Отчисления авторам
Мой кабинет
Заказы: забрать, оплатить
Мой личный счет
Мой профиль
Мой авторский профиль
Подписки на рассылки



расширенный поиск

Изучение связывания первого компонента системы комплемента с низкомолекулярными соединениями методами компьютерного моделирования Карлинский Давид Михайлович

Изучение связывания первого компонента системы комплемента с низкомолекулярными соединениями методами компьютерного моделирования
<
Изучение связывания первого компонента системы комплемента с низкомолекулярными соединениями методами компьютерного моделирования Изучение связывания первого компонента системы комплемента с низкомолекулярными соединениями методами компьютерного моделирования Изучение связывания первого компонента системы комплемента с низкомолекулярными соединениями методами компьютерного моделирования Изучение связывания первого компонента системы комплемента с низкомолекулярными соединениями методами компьютерного моделирования Изучение связывания первого компонента системы комплемента с низкомолекулярными соединениями методами компьютерного моделирования
>

Диссертация, - 480 руб., доставка 1-3 часа, с 10-19 (Московское время), кроме воскресенья

Автореферат - бесплатно, доставка 10 минут, круглосуточно, без выходных и праздников

Карлинский Давид Михайлович. Изучение связывания первого компонента системы комплемента с низкомолекулярными соединениями методами компьютерного моделирования : диссертация ... кандидата химических наук : 02.00.10, 03.00.04 / Карлинский Давид Михайлович; [Место защиты: Моск. гос. акад. тонкой хим. технологии им. М.В. Ломоносова].- Москва, 2009.- 114 с.: ил. РГБ ОД, 61 10-2/54

Введение к работе

Актуальность проблемы. Система комплемента получила свое название в конце XIX века. Она считалась дополнительной (англ. "complement") к клеточному иммунитету. Система комплемента состоит из более 30 белков плазмы крови и является частью врожденной иммунной системы, которая обеспечивает неспецифическую защиту организма от бактерий и прочих возбудителей болезней. Большинство белков комплемента неактивны до запуска системы, осуществляемого тремя путями: классическим, альтернативным и лектиновым.

Действие комплемента осуществляется также тремя путями: через хемотаксис, через опсонизацию и через лизис. При хемотаксисе некоторые компоненты комплемента служат для привлечения клеток иммунной системы, которые связываются с бактериями и фагоцитируют их.' При опсонизации компоненты комплемента присоединяются непосредственно к бактерии, также привлекая фагоцитирующие клетки. При лизисе из компонентов комплемента происходит сборка мембрано-атакующего комплекса, создающего отверстие в мембране. При значительном количестве таких отверстий атакуемая клетка подвергается лизису за счет осмотических сил.

Комплемент состоит из компонентов (факторов) комплемента (С1-С9, В, D). В частности, компонент С1 состоит из субкомпонентов Clq, Clr и Cls, связывание первого из которых с антителом инициирует активацию комплемента по классическому пути.

Несвоевременная или чрезмерная активация системы комплемента способна оказывать негативное влияние на организм. Она играет роль в развитии таких патологических состояний как отторжение донорских органов при трансплантации, ишемические повреждения, сепсис, астма, аллергия, гломерулонефрит, системная красная волчанка, ревматоидный артрит, болезнь Альцгеймера, миастения, рассеянный склероз и др.

Потенциальную полезность создания местных ингибиторов системы комплемента можно оценить как высокую. Разработка наиболее эффективных ингибиторов является важной проблемой, представляющей значительный научный интерес. Наше исследование направлено на поиск низкомолекулярных ингибиторов классического пути комплемента, которые замедляют его активацию, осуществляющуюся при связывании Clq, субкомпонента С1, с иммуноглобулином G (IgG). Данные низкомолекулярные ингибиторы смогут быть использованы для разработки лекарственных препаратов.

На кафедре биотехнологии и бионанотехнологии МИТХТ им. М.В. Ломоносова поиск эффективных ингибиторов активации классического пути комплемента проводится уже давно и успешно, по большей части in vitro. Результаты работы этого направления могут быть найдены в работах лаборатории А.П. Каплуна кафедры биотехнологии и

бионанотехнологии. Эмпирически было установлено, что эффективно ингибиторами являются молекулы вида R-A-R, где R — группы, несущие отрицательный заряд, А — гидрофобная (например, ароматическая) группировка. Однако место связывания (сайт связывания) этих молекул на глобуле Clq, отвечающее за ингибирование связывания Clq с IgG было неизвестно. Также неизвестен алгоритм поиска новых, более эффективных ингибиторов активации классического пути комплемента. Поэтому было решено провести исследования методами моделирования in silico для исследования механизма действия ингибиторов взаимодействия Clq с IgG и разработки метода быстрого предсказания их активности.

Данная работа посвящена исследованию механизма действия низкомолекулярных ингибиторов при помощи компьютерного моделирования, а также созданию и отработке алгоритма предсказания их активности in silico. Она представляет собой часть направления, развиваемого на кафедре биотехнологии и бионанотехнологии МИТХТ им. М.В. Ломоносова по созданию новых, высокоэффективных ингибиторов взаимодействия Clq с антителами и направления разработки вычислительных методов, развиваемого в лаборатории химии протеолитических ферментов Института биоорганической химии им. академиков ММ. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН.

Работа является частью научных исследований, проводимых на кафедре биотехнологии и бионанотенологии МИТХТ им. М.В. Ломоносова в рамках госбюджетной темы 1Б-5-356 "Исследования липидов, нуклеозидов, пептидов, ретиноидов методами биотехнологии и химического синтеза с целью создания препаратов медицинского назначения (онкологические и вирусные болезни, возрастные патологии)", а также в рамках РНП "Развитие потенциала высшей школы" (проект №2.1.1.3243), госконтрактов с Роснаукой №№ 02.445.11.7355, 02.512.11.2144, 02.522.11.20011, при поддержке гранта РФФИ 06-04-49795.

Цели и задачи исследования.

  1. На примере gClq разработать расчетный метод определения неизвестных сайтов связывания конкурентных низкомолекулярных ингибиторов, которые затрудняют взаимодействие глобулярных белков с природными лигандами.

  2. Провести поиск "ключевого" сайта среди сайтов связывания, полученных в п.1, определив активность каждого из этих сайтов в системе "гибкий лиганд - полужесткий рецептор". В подобных условиях точность расчетов выше, чем в п.1, но требует отдельного рассмотрения каждого сайта связывания.

3. Теоретически предсказать активность ряда потенциальных ингибиторов взаимодействия Clq и IgG на основе компьютерного скрининга на модели сайта gClq. Для этого необходимо решить следующее задачи:

Научная новизна работы.

Работа посвящена исследованию механизма взаимодействия глобулярной части Clq с отрицательно заряженными низкомолекулярными ингибиторами и компьютерному предсказанию их активности для поиска новых, более эффективных ингибиторов взаимодействия Clq с IgG. На основе инструментария «слепого» компьютерного докинга низкомолекулярных лигандов был впервые разработан метод предсказания места связывания низкомолекулярных конкурентных ингибиторов с макромолекулами, не имеющими выраженного сайта связывания. В процессе исследований построена модель связывания глобулярной части Clq с низкомолекулярными ингибиторами. Были найдены ранее неизвестные сайты связывания низкомолекулярных лигандов, потенциально ответственные за ингибирование взаимодействия Clq с IgG. На основе моделирования связывания с этими сайтами была предсказана IC50 ряда лигандов с неизвестной активностью и отработан механизм данного предсказания.

Практическая значимость работы.

Ингибиторы классического пути комплемента могут быть использованы при лечении таких болезней как инфаркт миокарда, отторжение органов при трансплантации, болезнь Альцгеймера и др. Нами предложен и реализован механизм предсказания активности низкомолекулярных лигандов как потенциальных ингибиторов активации классического пути комплемента, и для ряда веществ была теоретически рассчитана их ингибирующая активность.

Положения, выносимые на защиту.

  1. Данные о расположении на глобулярной части Clq сайтов связывания низкомолекулярных лигандов, ответственных за ингибирование взаимодействия Clq и IgG.

  2. Метод предсказания IC50 потенциальных ингибиторов активации классического пути комплемента при помощи компьютерного молекулярного докинга.

  3. Рассчитанные теоретические значения ICso для ряда лигандов с ранее неизвестной активностью как ингибиторов взаимодействия Clq и IgG.

Публикации. По материалам работы опубликованы: 2 статьи, тезисы к 7 конференциям.

Апробация работы.

Материалы диссертации были доложены на III Международном симпозиуме "АН About Intravenous Immunoglobulin Therapy (IVIG)" (Плевна, Болгария, 2005), X Европейском конгрессе "Complement in Health and Disease" (Гейдельберг, Германия, 2005), XVIII Зимней молодежной научной школе "Перспективные направления физико-химической биологии и биотехнологии" (Москва, Россия, 2006), Национальном симпозиуме " Computational Methods in Toxicology and Pharmacology Integrating Internet Resources (CMTPI-2007)" (Москва, Россия, 2007), II Молодежной Научно-Технической Конференции "Наукоемкие химические Технологии" (Москва, Россия, 2007), научной конференции "Химическая биология -Фундаментальные проблемы бионанотехнологии" (Новосибирск, Россия, 2009), III Международном симпозиуме " Methods and applications of computational chemistry " (Одесса, Украина, 2009).

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа состоит из введения,
обзора литературы, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и списка
литературы. Работа изложена на страницах, содержит рисунков и таблиц.

Похожие диссертации на Изучение связывания первого компонента системы комплемента с низкомолекулярными соединениями методами компьютерного моделирования