Введение к работе
Актуальность проблемы. Регуляторные пептиды широко распространены в природе и играют важную роль в процессах жизнедеятельности. Среди регуляторних пептидов особое внимание привлекают желудочно-кишечные гормоны, в частности, гастрин.
Несмотря на большое число исследований, посвященных гастрину,
многие принципиальные проблемы, касающиеся молекулярных механиз
мов действия, взаимосвязи между структурной организацией молекулы
и ее биологической активностью, модификаций, приводящих к возник
новению антагонистического эффекта, до сих пор остаются открытыми.
Создание антагонистов гастрина является важной задачей, так как
решение ее связано с созданием новых лекарственных препаратов для
лечения больных с заболеваниями желудочно-кишечного тракта. Однако ..
до сих пор изучение пептидных антагонистов гастрина проводилось
недостаточно. Применяемые в настоящее время терапевтические'сред
ства действуют неспецифично и обладают недостаточно высокой актив
ностью. , '.;.'
Поэтому весьма актуальной проблемой является разработка методов синтеза и изучение структурных модификаций, приводящих к созданию высокоактивных антагонистов гастрина.. .''
Цель работы. Целью настоящей работы является синтез структурных аналогов фрагментов гастрина, обладающих антагонистической активностью, и изучение свойств этих соединений.
Научная новизна и практическая значимость работы. Б результате проведенного исследования осуществлен синтез неизвестных ранее структурных аналогов фрагмента 13-16 гастрина, отличающихся от природной последовательности модификацией остатка глицина в положении 13 или его заменой на остаток v -аминокислоты. Проведен син-
тез серии новых структурных аналогов фрагмента 14-16 гастрина, отличающихся от природного трипептида замещениями аминокислотных остатков в положениях 14, 15 или 16. Впервые синтезированы нуклео-аминокислотные аналоги фрагмента 14-16 гастрна, содержащие остатки нуклеоаминокислот в положении 14. Получены новые структурные аналоги фрагмента 14-17 гастрина, содержащие алкильные и аралкиль-ные заместители в амидной группировке. В тестах in vitro установлено, что ряд синтезированных структурных аналогов гастрина проявляет свойства антагонистов природного гормона. В опытах in vivo показано, что некоторые структурные аналоги фрагментов 13-16 и 14-16 гастрина тормозят желудочную секрецию, индуцированную пента-гастрином. Обнаружено, что нуклеоаминокислотный аналог фрагмента 14-16 гастрина, содержащий в положении 14 остаток і»-/-(ураци-лил- и1 )-«-алаяина, будучи неактивным в тестах in vitro, проявт ляет высокую активность антагониста гастрина в опытах in vivo.
Результаты настоящего исследования имеют общий характер и могут быть использованы при дальнейших исследованиях по синтезу пептидных анатагонистов гастрина, а также при изучении закономерностей связей между структурой и активностью в ряду аналогов гастрина.
Апробация работы. Материалы диссертации докладывались на УП Всесоюзном симпозиуме по химии белков и пептидов (Таллинн, 1987 г.), на П съезде гастроэнтерологов (Днепропетровск, 1989 г.), на Всесоюзной научной конференции по нейрогуморальным механизмам регуляции (Томск, 1989 г.), на УШ научной конференции по вегетативной регуляции (Тбилиси, 1989 г.).
Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, посвященного изучению связи между структурой и биологической активностью в ряду аналогов тетрагастрина, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и списка литера-
