Введение к работе
Актуальность проблеми. Пейропептидц широко раснространеші в природе и играют вакну» роль в процессах жизнедеятельности. Среди и'ейропоптидоз особое внимание и ее ледова тело 11 привлек в последние годи гептапептид дерморфин, обнаруживший высокую анальгетичеокую активность.
В настоящее время осуществлен синтез дериорфина и ведется интенсивная работа по получению и исследованию различных структурных аналогов этого природного неироиептида.
Наряду с дериорфинои, интересные фармакологические свойства проявил родственный нейропептид дельторфин.
Однако до сих пор систематические исследования по влиянию на активность дериорфина и делъторфина хииичо" .і модификации или замещений отдельных аминокислотных остатков проводились недостаточно.
Поэтому весьма актуальной проблемой является разработка методов синтеза аналогов дорморфина и дельторфина и иоск-.'іовшіие их . биологических и фармакологических свойств.
. Цель работа. В настоящей работе мы поставили своей целью осуществить целенолравленвдй синтез и изучить свойстве неизвестных ранее структурних аналогов дериорфина и дольторфшш.
Научная новизна-и практическая значимость ряботц. В результате проведенного исследования синтезированы новые структурные аналоги дериорфина, отличающиеся от'природного нейропептида модификацией остатка тирозина в положении I, либо его замощенном на остатки нуклеоаминокйслот. Осуществлен синтез серии укороченных аналогов дериорфина, содержащих аминокисдотные остатки с изменяющейся стенанья гвдрофобности. Синтевироваш новые структурные аналоги делыорфина, отличающиеся от .природного пептида замещениями аминокислотных остатков в положениях 2,4,5 и 6. В тестах in vitro установлено, что получеійие синтетические аналоги дериорфина способ-
ны специфически связываться с опватныыи рецепторами, пряЧеИ <не*Ь-~ торые новые пептиды обладают высокой 6 -селектив костей'. В оШ*&х in vivo обнаружено, чго ряд аналогов доркорфина являются янтзгдШс-тами дэрморфина и могут существенно иэменягь анальгетячесиую #У*йй ность природного нейропвптйда. Покавано также, что замещение ocSftft ка тирозина в положения I на остатки нуклеоашшокислот приводит*» аналогам дерморфина, проявляющим аналыетическую активность.
Результаты нас?Ъящего исследования имеют общий характер к^ііо-гут бьпъ использованы при дальнейших исследованиях по синтеэу^Ьйй1 овдннх пептидов к их аналогов, а такжо при изучении эаконоШ#нтйг-тей связи между структурой и активностью нейропептидов.
Апробация работы. Материалы диссертации докладывались ^иа Всесоюзной симпозиуме по химии пептидов (Рига, 1990 г.).
Сті'укт.ура и объем работы. Диссертация состоит из вводония, обзора лигоратуры, посвящзшюго изучению структурно-фуккциональ-, ных отношений в ряду аналогов дерморфинз и дельторфина, обсужден» результатов, экспериментальной части, выводов м списка литератур! Работа содержит IGO страниц машинописного текста, включая *5 таї лиц, II схои, 2 рисунка и список цитируемой литературы ( 140 сен, лек ).
