Введение к работе
Актуальность проблемы» Появляются вое новые доказательства то~ го, что значительное число вазоактивных средств может модулировать внутриклеточную концентрацію циклических нуклеотвдов С ФедоровНіА, iU79j Фёдоров Н<,А„ и др, 1990) г способствовать перераспределению ионов, в частности, катионов кальция (-Барышников И.И, и др„, 1979; Богомолов В.М. и др*,1979; Бродуо А»В#, ФроиеН I.A., 1985)е
Циклические цукдеатвды, а также- катиояы- кальция, как теперь
хорошо известно, являются вящртряклзточідат пдарвдяиками действия
гормонов (Розен В.Бф, Сйирнов A.M., BSI; Ткачу/ft fl'Jl., 1985), -
Они зинимаот центральное' положение а йехапизяах синтеза и секреция: '; гормонов, под их контролем находятся- Процессы эноргетичеокого обмена, граскэталкровзкйяг, їрансяорта ккодорода, метаболической и ре« ологической пункции эритроцитов, кроветворения, агрегации трокбо- , цитое, расслабления гладкой иуокулатуро> рэакцнн пролиферации, воспаления, иммуиктозд ( Федоров- к. А» к др., 1990 ).
Циклический адешззішяонофОО'ііат (ц&{$ ) образуется из АГФ лока-лиз-ояашюі* в мембране клеток адэнклагщгклазэя, активпруеной черзг , специфические рецепторы ооотаетсаупщюш горжжампг В овсо очзрздьг цАМФ активирует протеилкинаэу, которая катализирует феофорягкрогя» нив белков, как раотворэнных а цитоплазмо, так я овяаанних о мембранами» изменяя их свойства, актнвнооть, а соответственно я интеи-оивиооть целого ряда кочевых процессов»
Срок жизни циклических нуклеотидоэ, а следовательно, н прода»* жптельнооть ц.Щ> «йавиопмых реакций, контролируется фоофодявотераг1 зой, преаращазідей цАМФ а неактивный нуклеотнд, АМ4«
Лекарственные средства кофеин, оуфндлин» резерпин* папаверин,
но-шпа, интенкордин, кавкнтон являются ингибиторами фоефодиэстераэы, благодаря чему они способствуют накоплению циклических нуклеотидов ' в клетках, то есть могут воспроизводить эффекты гормонов, действу-юірх с помощью цАШ. Следовательно, при воздействии указанного типа, лекарственных препаратов следует ожидать не только изменения сосудистой сопротивляемости, артериаяьного давления, частоты и силы сердечных сокращений, но подвлиянием может сформироваться сложная картина более или менее выраженных отклонений от норн; многих функциональных характеристик различных органов и тканей. Но, несмотря на важность этих отклонений для понимания -механизма действия модуляторов уровня циклических нуклеотидов на организм человека, для определения целесообразности их использования в том или другом конкретном случае и профилактики их побочных эффектов, они, то есть .>4АМ- обусловленные эффекты ксенобиотиков, до сих пор не привлекют серьёзного внимания различных специалистов и потому остаются недостаточно исследованными.
Исходя из сказанного, представляется безусловной актуальность отмеченной проблемы, разработка её открывает новое направление для изучения различных биохимических и функциональных характеристик, возникающих под воздействием ряда лекарственных средств, и прежде
всего модуляторов уровня циклических нуклеотидов.
.1 Изменения гормонального статуса., а также количественные и. качественные сдвиги в окислительном метаболизме являются наиболее значащими и показательными для оценки устойчивости жиеотного организма и его способности адаптироваться к неблагоприятным факторам внутренней и внешней среды, поэтому при применении модуляторов уровня циклических нуклеотидов первостепенную важность приобретают исследования эндокринной системы и энергетического обмена, в частности, реакшй его начальной стадии, активности ряда оксидоредуктаз,
_ 5 ~ участвующих а биологическом окислениит
Целью настоящей-работы было-зыяонить биохимические механизме
изменении состояния эндокринной системы к окислительного метаболизма при использовании ряяа вазоактишшх средств, ингкбирующк;: активность цюс^одиэстеразы. и не- основе полученных результатов разработать теоретические предпосылки для соответствующих рекомендации.
Главными задачами в предпринятых исследованиях были следующие *
-
Изучить показателе яарактеризупгде состояние щитовидное, поджелудочной и надпочечных желёз, при введении животным ингибиторов фоофодиэотеразы, адренергических и антиадрен*-ергических средств и выяснить механизмы возникающих при этом отклонений от нормы.
-
Определить особенности влияния различных ингибиторов шоо-$одизстеразк на отдельные звенья эндокринной системы.
3. Исследовать характер и механизмы отклонении от норми пока
зателей начальной отадиі: энергетического обмена, -шикла
трикарбоновых кислот, терминальной цепи тканевого дыхания,
пентозного , цикла, окисления аминокислот а оііієт на вве
дение различным видам животных препаратов, приводящих к
изменениям содержания нАМ4> и катохолэииноз а тканях-
It ьыяонить состояние перею&ого огШслония липидов и. антиак-
оидантноа защиты в тканях животных, получавших ингибитору Фоофодиэотеразы. 5. Последовать оооТояние миКрооомальной Коноокоигвназной
сиотемн э печени животных яда введены: резерпине, Ь, На основе полученных результатов^ ваг» творогичеокое 9050-новйнив соотззтствувщих научно-практических рекомендаций.
_ б -
Научная новизна проведенной работы заключается в следующем:
-
Показано, что в основе эндокринных эффектов ингибиторов фосфодиэстеразы лежат соответствующие изменения уровня циклических нуклеотидов и интенсивности окислительно-восстано-вихельных процессов ( гликолиза, цикла Кребса, пенхозного цикла, активности дыхательных ферментов) в железах внутренней секреции.
-
Установлено ингибирующее действие резерпина на процессы пе-рекисного окисления липидов в печени и сердце, обусловленное стимулированием при этом активности ангиокисли*ельных ферментов, частности, суперокеиддисмутазы.
-
Впервые показано стимулирование резерпином реакций гидрок-силирования и деметилировашя ксенобиотиков в печени.
-
Показано, что ингибиторы фосфодиэСлеразы, а также адренерги-ческие средства способствуют активации окислительного метаболизма в печени и сердце, обусловленной накоплением е тканях циклического Aiffi, тиреоидных и стероидных гормонов.
5.Выявлены некоторые особенности биохимических ответов различных типов'тканей и видов животных на отдельные ксенобиотики игормональные препараты, о.Впервые даны теоретические обоснования необходимости учета изменений состояния эндокринной системы и энергетического обмена при применении ингибиторов фосфодиэстеразы. Научно-практическая, ценность работы. Результаты проведенных исследований имеют теоретическое значе-'Ние для псшмания механизмов гормональных и-метаболических изменений, 'возникающих, при назначении больным ингибиторов фосфодиэстеразы и адрснергических препаратов, модулирующих соответственно уровень цАШ> и катехоламиной, и позволяют"» наметить пути коррек-
ши выявляемых регуляторних и метаоолических сдвигов.Поскольку ингибиторы фосфодиэстеразы, осооенно резерпин и кофеин, обладают ги-— пертиреоихщь!М-и-гиперглюкокортикоиднъ!М-эф31екта.,.Я7"Стгаулкру!0Т~а;';г
тивность антиокислительного фермента супероксиддисмутазы, усиливают липолиэ, ускоряют метаболизм глюкозы, то полученные данные позволили предложить рекомендации для использования указанных средсти как в отдельности, так и в комбинаций друг с другом, при следующих обстоятельствах:
- для лечения некоторых форм ожирения, сопровоадающихся артери
альной гипертензией;
для лечения больных с тяжелой формой сахарного диабета.I ТИпа
для профилактики и лечения воспалительных заболеваний, в патогенезе которых усиление перекисного окисления липидов играет существенную роль,
при отравлениях различными.ксенобиотиками и ядами, в метаболизме кшторых имеют место реакции гядроксилирования и деметилировн-;іип,
результаты работы могут быть ::спользованц, з учебном процесса на кафедрах биохимии, фармакологии) патофизиологии» эндокринологии, внутренних болезней медицинских институтов нмистхтутов усовершенствования врачей.
1'езультаты работы внедрены в уїеоннй процесс на кафедрах биохимии, фармакологии и патофизиолог;::; ,Ъ;га-Лт;:нского и Цолннбградсксіч медицинских институтов.
Апробация работы. Основные результаты работы выли представлен на 43-ей конференции Алма-Атинского государственного медицинской» института С Алма-Ата, 1971J,на 2-;;Г \-:)::.}sr/.r.'s .-.'.xvArjuicz Рееягйлд.. Прзднчй Азии к Казахстана ( Фрупз:., 3:~л, v:z _-і:.. Hcscscauut; с&гзди
врачей-лаборантов ( Харьков, 1973), на Всесоюзной конференции по биохимии мышц С Ленинград, 1976), на 3-ем Всесоюзном биохимическом съезде С Рига, 1974), на 45-ой научной конференции АГШ Алма-Ата, 1976),на конференции молодых учёных АГШ (Алма-Ата, 1079), на 4-ом Всесозном биохимическом съезде С Ленинград, 1979), н. 3-ей конференции биохимиков Республик Средней Азии и Казахстана СДушанбе,1281), на Республиканских конференциях эндокринологов )(азэхстана (Алма--Ата,1982 и 1989), на 4-ой конференции биохимиков Республик Средней Азии и Казахстана (Ашхабад,1986), на 2-ом съьэдз эндокринологов . Укр.ССР {Киев,1977), на конференции патофизиологов Казахстана(Алма- і -Ата,І99І), на 2-ой Всесоюзной конференции "Фармакологическая коррекция гипоксических состояний"(Гродно,1991), на заседании алроба-ционного Совета по специальности 03.00.04.-Биохимия при Нц РШ AlliH СССР (Алма-ята,1991:).
Публикации. Но материалам диссертации опубликовано 35 работ в отечественных изданиях.
Структура диссертации. Диссертация состоит,из введения, четырёх
глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка лите
ратуры, включающего 244 отечественных и 374 иностранных источников.
Диссертация изложена на страницах машинописи, иллюстрирова-
