Введение к работе
Актуальность исследования. Вопросы охраны материнства и детства составляют одно из приоритетных направлений современной медицины, что обусловливает существенную значимость проблемы безопасности беременности как одной из важных и социально значимых составляющих здоровья населения. Эндокринные нарушения являются одними из основных причин патологии беременности. С дефектами секреции и метаболизма мужских половых гормонов связаны 60-74% случаев эндокринного бесплодия (Сидорова И.С. и др., 2006; Сидельникова В.М., 2007) и 21—32% случаев невынашивания беременности (Сидельникова В.М., 2009; Суплотова Л.А. и др., 2009). Среди заболеваний, ведущих к невынашиванию беременности, можно выделить неклассическую форму врожденной дисфункции коры надпочечников (НК-ВДКН) (Дедов И.И. и др., 2007; Toriola А.Т. et al., 2011). До 95% случаев заболевания обусловлены недостаточностью фермента 21-гидроксилазы (Карева М.А. и др., 2006; Qureshi S. et al., 2008; Speiser P.W. et al., 2010), что приводит к активизации образования андрогенов, 17-гидроксипрогестерона (17-ОН-Про), прогестерона (Чагай Н.Б. и др., 2009). В период беременности избыточное образование андрогенов может быть причиной истмико-цервикальной недостаточности, хронической маточно-плацентарной недостаточности и прерывания беременности (Сидельникова В.М., 2008).
Лабораторная диагностика НК-ВДКН осуществляется путем определения в крови уровня основных маркеров гиперандрогении: дегидроэпиандростерон-сульфат (ДГЭА-С), 17-кетостероиды (17-КС), 17-ОН-Про (New M.I., 2006; Гончаров Н.П. и др., 2007; Donohoue А.Р. et al., 2010). Референтные интервалы показателей гиперандрогении, представленные производителями тест-систем и в справочной литературе, не учитывают особенности гормональной секреции, характерные для беременных, что может служить источником ошибок при интерпретации результатов. Согласно действующему государственному стандарту ГОСТ Р ИСО 15189-2009 «Лаборатории медицинские. Частные требования к качеству и компетенции» при возникновении оснований полагать, что референтные интервалы не соответствуют референтной популяции, должны быть предприняты исследования с дальнейшими, при необходимости, коррективами.
В случае выявления гиперандрогении (ГАГ) беременным назначают супрессивную терапию глюкокортикоидными препаратами, подавляющими функцию коры надпочечников (Храмова Е.Б., 2008; Michael А.Е. et al., 2008). Необоснованное применение этих препаратов в период беременности несет " угрозу здоровью матери (Башмакова Н.В. и др., 2005), плода in utero, нормальному функционированию ряда органов по мере взросления ребенка (Dawes G.S. et al., 1994). Некоторые авторы указывают, что такой лекарственный препарат, как дексаметазон, следует применять исключительно для лечения врожденной дисфункции коры надпочечников у плода (Могап С, 2006; Чагай Н.Б. и др., 2009). Зарубежные авторы отмечают, что семь из восьми случаев применения дексаметазона в период гестации не вызваны необходимостью (Ritzen Е.М. et al., 2003).
В связи с этим актуальным является определение динамики содержания маркеров гиперандрогении в крови в период беременности, выявление физиологических факторов, оказывающих влияние на их секрецию, а также поиск альтернативных маркеров, позволяющих выполнять дифференциальную диагностику физиологической гиперандрогении и НК-ВДКН.
Цель и задачи исследования. Целью настоящей работы является изучение особенностей адреналового стероидогенеза как показателя благополучия беременности при ее физиологическом течении и диагностируемой гиперандрогении у женщин г. Тверь. В соответствии с целью исследования поставлены следующие задачи:
-
Изучить влияние возраста, фазы менструального цикла и массы тела на содержание маркеров гиперандрогении в крови и моче женщин вне беременности.
-
Исследовать динамику показателей адреналового стероидогенеза у женщин в разные сроки гестации при физиологическом течении беременности, а также выявить влияние возраста на секрецию адреналовых гормонов при вынашивании плода.
-
Определить референтные интервалы содержания маркеров гиперандрогении на основании анализа их динамики у женщин с физиологическим течением беременности у женщин г. Тверь. Провести сравнительный анализ предложенных и справочных референтных величин для показателей адреналового стероидогенеза.
-
Оценить содержание маркеров гиперандрогении у женщин с отягощенным репродуктивным анамнезом с использованием предложенных и справочных референтных интервалов.
-
Выявить частоту встречаемости неклассической формы врожденной дисфункции коры надпочечников среди беременных г. Тверь с использованием предложенных и справочных нормативов содержания в крови дегидроэпиандростерон-сульфата и 17-гидроксипрогестерона.
-
Изучить особенности секреции эстрона вне беременности и в период гестации.
Научная новизна. Полученные данные характеризуют влияние возраста, фазы менструального цикла и массы тела на обмен стероидных гормонов в женском организме, что может способствовать оптимизации диагностики гормональных нарушений вне гестации. Изучена динамика уровня ДГЭА-С, 17-ОН-Про, кортизола в крови, а также 17-КС в моче в период беременности при ее физиологическом течении и диагностируемой гиперандрогении. Впервые проведен анализ влияния возраста на содержание ДГЭА-С в крови и 17-КС в моче в период беременности.
Исследована биохимия эстрона, как одного из вероятных маркеров патологии беременности. Изучены особенности его секреции вне беременности, рассмотрено влияние возраста, фазы менструального цикла. Впервые проанализирована динамика секреции эстрона при неотягощенной беременности и наличии гиперандрогении.
Теоретическая и практическая значимость работы. Результаты проведенного исследования расширяют и развивают теоретические представления об адреналовом стероидогенезе в женском организме вне гестации и в период беременности. На основании полученных данных предложены референтные интервалы для ДГЭА-С и 17-КС, учитывающие возраст обследуемых. Скорректированы референтные интервалы для 17-ОН-Про с учетом фазы менструального цикла.
В целях оптимизации диагностики НК-ВДКН у беременных предложены референтные значения для 17-ОН-Про и кортизола, учитывающие срок гестации, а также для ДГЭА-С и 17-КС, учитывающие срок гестации и возраст обследуемых. Проведена оценка частоты встречаемости недостаточности 21-гидроксилазы у беременных г. Тверь с использованием нормативов ДГЭА-С и 17-ОН-Про, представленных в справочной литературе и предложенных в ходе данного исследования. На основании изучения особенностей секреции эстрона разработаны нормативы его содержания в крови вне беременности и при вынашивании плода. Полученные результаты о динамике эстрона в период беременности позволяют рекомендовать его использование наряду с другими показателями в диагностике андрогензависимых осложнений беременности.
Положения, выносимые на защиту:
1. Секреция гормонов коры надпочечников подвержена влиянию различных
физиологических факторов (возраст, фаза менструального цикла, масса тела, срок
беременности), что рекомендуется учитывать при интерпретации результатов
клинико-лабораторных исследований у женщин г. Тверь.
2. Период беременности сопровождается активизацией биосинтеза
андрогенов адреналового происхождения по сравнению с периодом вне гестации,
что является физиологически обоснованным, не влечет за собой угрозы плоду и не
требует применения терапии глюкокортикоидными препаратами.
3. Рациональное использование маркеров гиперандрогении и
референтных интервалов, учитывающих возраст и срок беременности,
позволяет проводить дифференциальную диагностику НК-ВДКН и
физиологической гиперандрогении без репродуктивных нарушений и, таким
образом, оптимизировать диагностику данного заболевания среди беременных.
Соответствие диссертации паспорту научной специальности. Полученные результаты соответствуют пункту 12 паспорта специальности 03.01.04 «Биохимия» (биологические науки).
Апробация и реализация результатов диссертации. Материалы диссертационного исследования докладывались и обсуждались на VII научной конференции студентов и аспирантов ТвГУ, Тверь, 2009; VII Международной, научно-практической конференции «Роль социальных, медико-биологических и гигиенических факторов в формировании здоровья населения», Пенза, 2009; научно-практической конференции Центрального федерального округа России с международным участием «Инновации и информационные технологии в диагностической, лечебно-профилактической и учебной работе клиник», Тверь, 2009; международной Интернет-конференции «Актуальные проблемы биохимии и
бионанотехнологии», Казань, 2011; региональной научно-практической конференции «Здоровый образ жизни как условие гармоничного развития личности, профилактики заболеваний и вредных привычек», Тверь, 2011.
Предложенные референтные интервалы для ДГЭА-С, 17-ОН-Про, 17-КС, кортизола и эстрона используются в работе медицинского центра «Вера», г. Тверь, т.к. позволяют повысить диагностическую ценность клинических лабораторных исследований и оптимизировать работу врачей-гинекологов при диагностике андрогензависимых осложнений беременности.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 10 работ, 5 из которых в рецензируемых научных журналах, включенных в перечень ВАК.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 156 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждения, выводов и списка цитируемой литературы, включающего 198 источников, из которых 87 иностранных авторов. Работа иллюстрирована 41 таблицей и 29 рисунками.
