Введение к работе
Актуальность работы
Метаболический синдром (МС) и сахарный диабет (СД) признаны Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) неинфекционными эпидемиями нашего времени в связи с их широкой распространенностью среди населения (Seidell J S , Flegal KM, 1997, Kuczmarski RJ ct al, 1994), высоким риском развшия сердечно-сосудистых заболеваний, ранней инвалидизацией больных и преждевременной смертностью (Pi-Sunjyer FX, 1993, Fortaine К et al, 1996, Дедов И И п соавт , 2002)
Гак, по данным различных авторов признаки метаболического синдрома имеют 14-24% населения Земною шара (Kahn В В , Flier J S , 2000, МсГагІапе S Л et al, 2001) В свою очередь наличие МС повышает риск развития СД в 5-9 раз (Чазова ИЕ и соавг, 2006) В настоящее время уровень заболеваемости СД составляет 2 - 5% взрослого населения России, сгран Европы и Северной Америки и достигает в урбанизированных сообществах 10% в популяции (Дедов ИИ и соавт, 2002, Аметов А С, 2005) При этом эпидемиологические исследования в этом направлении, проведенные в нашей стране и за рубежом, обнаружили устойчивый рост числа больных СД (Дедов И И и соавт , 1998) Эту тенденцию подтвердили исследования экспертов ВОЗ По их оценкам к 2010 году количество больных сахарным диабетом в мире достигнет 230 млн человек (Amos A et al, 1997)
Клиническая значимость метаболических нарушений, возникающих при СД и МС, заключается в том, что они приводят к поражению макро- и микрососудистого русла Это, в свою очередь, способствует возникновению таких сердечно-сосудистых осложнений, как инфаркт миокарда, инсульт, гангрена нижних конечностей Известно, что в патогенезе возникновения и развития сосудистых осложнении при МС и СД большая роль принадлежит дисфункции эндотелия (ДЭ) Эидотелиальные клетки, выстилая внутреннюю поверхность сосудистого русла, служат промежуточным звеном между циркулирующей кровью и гладкомышечными клетками (ЮН Беленков с соавт, 2001) Они играют важную роль в поддержании гомеостаза посредством системы химических медиаторов Ключевым медиатором эндотелиальных клеток является оксид азота (NO), уровень которого в определенной степени регулируется кининами Брадикинин - основной элемент калликреин-кининовой системы (ККС), которая, являясь центральным звеном в комплексе гуморальных систем, осуществляет контроль тонуса їладкой мускулатуры сосудов и проницаемости сосудистой стенки Помимо этого, в механизмах развития сосудистых осложнений СД и МС большое значение имеют активация процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) и антиоксидантная система (АОС) (Балаболкин М И и соавт, 2004, Nofei JR et al , 2001) Образовавшиеся в результате окислительного стресса окисленные липопротеиды низкой плотности (ЛПНП) обладают цитотоксическим дейсівием на эндотелий, отрицательно влияя на его структуру и функцию (Бондарь И А и соавт , 2000, Winteibourn С С et al, 2000)
Исходя из этого, совершенно очевиден факт, что для успешного лечения сердечно-сосудистых патологий необходимы мероприятия, способные нормализовать и сбалансировать функции эндотелия Одним из реальных путей
достижения этой цели является применение препаратов из группы ингибиторов ангиогензинпревращающего фермента (ИАПФ) Их действие обусловлено блокированием такого мощного вазоконстриктора, как ангиотензин II и замедлением распада брадикшшна (Яровая ГЯ, 2001) Кроме того, ИАПФ являются не только метаболически нейтральными препаратами, но и благодаря инсулиноподобному действию брадикинина повышают захват глюкозы периферическими тканями (Panalt JR, 1994) Поиск препарата способного наиболее эффективно восстанавливать функцию эндотелия, а также метаболические и гемодинамические сдвиги в условиях гиперіликемпи и инсулинорезистентности позволит снизить риск сердечно-сосудистых осложнений у больных с различными формами нарушения углеводного обмена и МС
В связи с вышеизложенным, исследование, направленное па изучение функционального состояния К КС, метаболических сдвигов липидного профиля и лейкоцитарного оксида азоіа при различных нарушениях углеводного обмена, является своевременным и актуальным Оценка влияния этих биохимических изменений на показатели сосудодвигателыюй функции эндотелия позволит вмести коррективы в теорию патогенеза и тактику медикаментозной терапии дисфункции эндотелия у больных СД и МС
Цель и задачи исследования.
Целью исследования явилось выявление взаимосвязи между активностью ККС и нарушением сосудодвигательной функции эндотелия, изучение особенностей изменения липидного профиля и содержания лейкоцитарного оксида азота у больных с нарушением углеводного обмена и метаболическим синдромом, а также оценка возможности коррекции этих изменений кчинаприлом
Для достижения указанной цели были поставлены следующие задачи
-
Оценить с использованием ультразвуковых методик морфо-функциональное состояние сосудистой стенки у больных СД 1 и 2 типа, а также у больных с МС
-
Изучить функциональное состояние компонентов ККС, уровня липопротеидов, лейкоцитарного оксида азота у бопьных изучаемых групп
-
Оценить реактивность ККС путем изучения динамики ее компонентов до и после выполнения окклюзнонной пробы у больных СД 1, 2 типа и МС
-
Выявить взаимосвязь между изменением активности компонентов ККС крови, липидного профиля, уровнем лейкоцитарного N0 и выраженностью дисфункции эндотелия сосудов у больных с нарушением угпеводпого обмена и МС
5. Оценить эффективность 12-недельного курса терапии квинаприлом для коррекции морфо-функционалыюго состояния сосудов, активности ККС и липидного профиля у больных с СД и МС
Научная новизна исследования
Впервые у больных с разтичными формами нарушения углеводного обмена установлена взаимосвязь между активностью компонентов ККС и сосудодвигательной функцией эндотелия
Впервые произведена оценка состояния ККС до и после окклюзнонной пробы, что легло в основу прогнозирования сосудистой полноценности, выбора
терапевтической стра геїни при СД и МС и прогноза клинической эффективности терапии - В работе впервые установлена связь прогрессировать сосудистых осложнении у больных СД 1 и 2 типа, а также у лиц с МС на фоне НТГ с повышением продукции лейкоцитарного оксида азота, обладающего цитотоксическим действием на эндотелий
Практическая значимость исследования
Разрабоїан способ диагностики ДЭ, основанный на комплексном применении ультразвуковой доплерог рафии для оценки эндогеяийзависнмой вазодилатации (ЭЗВД) и исследовании состояния ККС на основе определения содержания прекалликреина (ПК) до и после окклюзионнои пробы
В рабоїе доказано, что ИАПФ квинаприл является эффективным патогенетически обоснованным средством терапии ДЭ у больных с СД и МС
Показано, что для оценки эффективности медикаментозной терапии у больных с нарушением углеводного обмена необходимо определять динамику активности калликреина (КК) и ПК, лишшною профиля, содержания перекиено-модифицированных форм липидов, а также показателей ЭЗВД
Основные положения, выносимые на защшу.
-
У больных с нарушением углеводного обмена и МС при выполнении пробы с реактивной гиперемией выявлено два типа сосудистого реагирования Первый (благоприятный) тип сосудистых реакций характеризуется увеличением диаметра плечевой артерии на 10% и более по сравнению с исходной величиной При втором (неблагоприятном) типе реагирования отмечается недостаточная вазодилатация (менее 10%) или аномальная вазоконстрикция
-
У ботьных независимо от нарушения углеводного обмена благоприятному типу сосудистых реакций способствовало повышение активности калликреина, а, следовательно, активация кининообразования со снижением активности ингибиторных компонентов ККС, а неблагоприятному - снижение активности калликреина и содержания прекалликреина с одновременным повышением активности кпнинлимитирующих компонентов
-
У больных с МС и СД 2т имеется нарушение липидного обмена, проявляющееся в виде накопления атсрогенпых р-липопротеидов и окислительно-модифицированных форм липидов
-
Лейкоцитарное содержание оксида азота в большей мере нарастает у больных сахарным диабетом 1 типа (СД 1т) и в меньшей у больных с СД 2т и МС на фоне нарушенной толерантности к углеводам Избыточная продукция лейкоцитарного NO способствует токсическому повреждению эндотелиоцитов и усугублению дисфункции эндотелия
-
іерапия ИАПФ квннаприлом у больных СД и МС способствует восстановлению функционального состояния сосудов, что проявляется нормализацией показателей ККС и ЭЗВД, а также снижением атерогенных и перскнено-модифицнропаннпч форм липидов
Внедрение.
Способ диагностики ДЭ, основанный на комплексном применении ультрашуковой доплерографии сосудов (оценка ЭЗВД) и определении реіервньїх возможностей ККС на основе оценки содержания прекалликреина до и после окклюзионной пробы, предложен для практического использования и применяется в отделении эндокринологии клиники Ростовского государственного медицинского университета
Научные результаты диссертации и практические рекомендации по повышению эффективности ранней диагностики сосудистых осложнении СД и МС используются в учебном процессе кафедры эндокринологии с курсом детской эндокринологии ФПК и ППС Ростовского і осударственного медицинского университета
Апробация работы
Основные результаты диссертационной работы докладывались и обсуждались на совместном заседании кафедр общей и клинической биохимии №1 и кафедры эндокринологии с курсом детской эндокринологии ФПК и ППС РостГМУ, на II Конференции врачей общей практики (семейных врачей) Южного федерального округа (2005 г), на заседаниях Ростовского общества эндокринологов (2005, 2006 г г)
Публикации
По результатам диссертации опубликовано 10 научных работ из них 2 статьи в центральной печати, получен патент на 1 изобретение
Обьем и структура работы
Диссертация изложена на 158 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы (глава 1), характеристики материалов и методов исследования (глава 2), результатов собственных исследований (главы 3 - 5), обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и библиографического списка использованной литературы Последний включает 64 источника отечественных и 140 источников иностранных авторов Работа содержит 47 таблиц, 33 рисунка и 1 схему
