Введение к работе
Актуальность темы.
Сифилис представляет собой одну из наиболее актуальных проблем современной дерматовенерологии. Последнее десятилетие XX века, характеризовалось чрезвычайно высокой заболеваемостью этой инфекцией в России и странах Восточной Европы. По данным ВОЗ, в течение года в мире регистрируется около 330 миллионов новых случаев наиболее распространённых инфекций, передаваемых половым путём, из них, примерно 12 - приходится на сифилис. Например, в США заболеваемость сифилисом в течение 40 лет была очень низкой, а с 2000 года частота новых случаев прогрессивно увеличивается. Такая же ситуация наблюдается в Канаде и Европе. В 2002 году среди всех причин смертности в мире доля сифилиса составила 0,3%. [А.В.Самцов, 2006].
Несмотря на то, что темпы снижения заболеваемости сифилисом в России в последние 5 лет стабильны, ее уровень по-прежнему остается высоким и эпидемически неблагополучным. [А.А. Кубанова и соавт., 2005].
Социальная значимость высокой заболеваемости населения сифилисом определяется нарастанием в последнее время случаев тяжелого клинического течения заболевания с висцеро- и иеиропатиеи, увеличением врожденного сифилиса, форм сифилиса, первично протекающих латентно или со стертой клинической картиной, формированием серорезистентности и замедленной негативацией серореакций после перенесенного сифилиса. Рядом авторов опубликованы данные о развитии серорезистентности у ] ,5 - 20% больных [О.Л. Иванов, К.М.Ломоносов, 1998; Н.Л. Жулимова и соавт., 2003; Gilles A.J., Laurence A.G., 1979].
Определение серорезистентности (СР) базируется на результатах всего комплекса серологических реакций (КСР, РИБТ, РИФ, ИФА). В международной практике для анализа эффективности лечения принят полуколичественный метод оценки негативации серологических реакций: если в течение года после окончания лечения титр антител в РМП снижается в 4 раза и более, то лечение признается безусловно эффективным и наблюдение за больным прекращается. В России в настоящее время, согласно методическим указаниям МЗРФ по лечению и профилактике сифилиса от 1999 года и методическим материалам по диагностике и лечению наиболее распространенных ИППП от 2000 года, понятие серорезистентности определено, как состояние организма, которое характеризуется отсутствием снижения титра реагинов в МРП в 4 раза и более в течение года после окончания специфического лечения или сохранением позитивности КСР (МРП) после проведенного полноценного лечения по поводу ранних стадий сифилиса. Вопрос о СР после проведенного лечения поздних форм сифилиса в настоящее время не ставится. В случае, когда через год после полноцешюго лечения по поводу
ранних стадій сифилиса негативация РСК не наступает, но отмечается снижение титра реагинов (не менее, чем в 4 раза) или снижение позитивности РСК, данное состояние получило название замедленная негативация серологических реакций (ЗНСР).
Увеличение частоты встречаемости серорезистентности и замедлешюй негативации серореакций объясняется, во-первых, необычайно высокой заболеваемостью в период эпидемии конца XX века, во-вторых, широким использованием в 90-х годах прошлого века методик лечения сифилиса дюрантными препаратами пенициллина, а также укорочением продолжительности лечения [О.К.Лосева и соавт., 2003; В.С.Мыскин и соавт., 2003; ГЛ.Катунин, 2004].
В формировании серорезистентности и замедленной негативации серореакций, по данным некоторых исследователей, могут играть роль антиидиотипические антитела, генетически обусловленные особенности реагирования иммунной системы отдельных больных на внедрение бледной трепонемы [Г.А. Дмитриев и соавт., 2004].
В настоящее время, бесспорно, установлено, что различная видовая и
индивидуальная чувствительность к инфекциям в значительной степени
обусловлена наследственными механизмами. Исследованиями
отечественных и зарубежных авторов показано, что различия в характере иммунного реагирования на антигенное воздействие в ряде случаев зависят от групповой и резус-принадлежности индивида, типа гаптоглобина, HLA-фенотипа [В.М.Родионов и соавт., 1970; Г.А.Зайцева, 1989; Э.Г.Ким, 1992; Н.Ф.Цераиди и соавт, 1992; А.Т.Мажннков, 1993; А.Э.Ким и соавт., 2000; С.В.Кошкин, 2008; S.Chan и соавт., 1979; Baumgarten R. et al., 1986; Moulds J.M.et Moulds J.J., 2000].
Кроме того, известно, что высота иммунного ответа также генетически детерминирована. Установлено, что гены, контролирующие силу иммушюго ответа, находятся в тесной связи с главным комплексом гастосовмесгамости [Р.В.Пегров и соавт., 1963; М.М.Авербах и соавт., 1985; А.М.Сочнев и соавт., 1987; Н.А.Маянский и соавт., 2006; Gmmet F.C., 1983].
Настоящая работа, посвященная изучению генетических маркеров у лиц с замедленной негативаїщей серологаческих реакций после лечения сифилиса (РСК, РИФ, ИФА), является актуальной, так как результаты исследования позволят определить риск сохранения серопозитивности у больных, пролеченных по поводу сифилиса и обозначить тактику ведения пациентов после лечения сифилиса.
Цель исследования.
Разработать иммуногенетические параметры для определения предрасположенности к сохранению серопозитивности у лиц после лечения сифилитической инфекции с использованием показателей антигенов гистосовместимости, эритроцитарных антигенов системы АВ0, типов гаптоглобина и иммунной системы.
Задачи исследования.
1. Определить частоту сохранения серопозитивности в зависимости от
пола, возраста, диагноза и вида сопутствующей патологии.
2. Изучить частоту регистрации эритроцитарных антигенов системы
ЛВО и типов гаптоглобина у лиц с серопозитивностью.
Обозначить характер распределения антигенов системы HLA I и П классов, их фенотипических и гаплотшшческих сочетаний у больных с замедленной негативацией серологических реакций после лечения сифилиса с целью установления предрасположенности к сохранению серопозитивности.
Оценить показатели иммунной системы у лиц с положительными результатами серологических реакций в зависимости от HLA-фенотипа.
Научная новизна.
Впервые у лиц с сохраняющейся серопозитивностью после лечения сифилиса исследованы генетические маркеры трех типов: антигены гистосовместимости, эршроцитарные антигены системы АВО и гаптоглобип, прогнозирующие предрасположенность к замедленной негативации серологических реакций.
Выявлено, что серопозитивность сохраняется претгущественна у женщин в возрасте от 20 до 30 лет, получивших лечение по поводу раннего скрытого сифилиса, с сопутствующей патологией желудочно-кишечного тракта.
Установлено, что у носителей гаптоглобина типа 1-1, антигенов гистосовместимости В18, а также сочетания антигенов В7-В40, имеется предрасположенность к сохранению серопозитивности. У женщин, имеющих комбинацию антигенов В7-В40 и В27-В40, риск возникновения замедленной негативации серореакций повышается в 5,1 и 10, б раз соответственно.
Показано, что риск сохранения серопозитивности после лечения пеіщциллином повышается в 5 раз у носителей фенотипа В7-В18.
У лиц с замедленной негативацией серологических рекций обнаружены изменения иммунологических показателей: при наличии антигенов гистосовместимости В7-В18 и В15-В40 наблюдается снижение показателей Т-клеточного звена иммунной системы, В8-В15 - фагоцитоза.
Практическая значимость.
Выявленные ассоциативные связи между серопозитивностью после лечения сифилиса и определенными антигенами главного комплекса гистосовместимости, их внутрилокусными комбинациями, а также конкретными типами гаптоглобина свидетельствуют о генетической предрасположенности к сохранению положительных результатов серологических реакций. Обнаружение у больных ранним скрытым сифилисом, особенно у женщин с сопутствующей патологией, антигенов HLA-B7-B18 может служіггь противопоказанием к назначению водорастворимого пенициллина и показанием для углубленного
обследования больных с определением показателей Т-клеточного звена иммунной системы.
Основные положения, выносимые на защиту.
Серопозитивность преимущественно сохраняется после лечения скрытого сифилиса у женщин в возрасте от 20 до 30 лет, имеющих патологию желудочно-кишечного тракта.
Генетические маркеры системы HLA и типы гаптоглобина обусловливают предрасположенность к сохранению серопозитивности после лечения сифилиса.
Иммуногенетическое типирование является адекватным методом прогнозирования риска сохранения положительных результатов серологических реакций.
Внедрение результатов исследования в практику. Материалы диссертации используются в практической деятельности врачей-дерматовенерологов г. Кирова и Кировской области; в учебном процессе кафедр дерматовенерологии, инфекционных болезней, семейной медицины Кировской государственной медицинской академии и кафедры терапии института последипломного образования Кировской государственной медицинской академии.
Апробация работы. Основные положения диссертации доложсеіьі на IX Всероссийской конференции дерматовенерологов (Екатеринбург, 2006), II Всероссийском конгрессе дерматовенерологов (Санкт-Петербург, 2007), научно-практической конференции «Социально-значимые заболевания в дерматологии. Диагностика, терапия, профилактика» (Москва, 2007), областной научно-практической конференции дерматовенерологов (Киров, 2008г.), на Всероссийском совещании «Актуальные вопросы трансфузиологии и клинической медицины» (Киїюв, 2008г.), VII Съезде аллергологов и иммунологов СНГ (Санкт-Петербург, 2009).
Структура и объем работы. Диссертация включает следующие разделы и главы: «Введение», «Обзор литературы», «Материал и методы исследований», 3 главы собственных исследований, обсуждение результатов исследований, «Выводы», «Практические рекомендации», «Список литературы». Материал диссертации изложен на 113 страницах машинописного текста, содержит 33 таблицы и 3 рисунка. Список литературы включает 212 отечественных и 57 иностранных источников.
Публикации.По материалам исследований опубликовано 11 печатных работ, из них 5 в журналах, рекомендованных ВАК России.
Личный вклад автора. Автором лично выполнялось клинико-диагностическое обследование больных и их лечение, определялся комплекс необходимых иммунологических и иммуногенетических исследований. Автор самостоятельно провела анализ и статистическую обработку результатов, сделала обобщение, научно обосновала выводы, разработала практические рекомендации.
