Введение к работе
Актуальность проблемы
Саркоидоз (син.: болезнь Бенье-Бека-Шауманна, доброкачественный гранулематоз, хронический эпителиоидно-клеточный ретикулоэндотелиоз) – мультисистемное заболевание неясной этиологии, протекающее с формированием специфических эпителиоидно-клеточных гранулём, в патогенезе которых лежат иммунные нарушения, и характеризующееся поражением различных органов и тканей: лёгких, кожи, глаз, костей и других, как по отдельности, так и в комбинации. Лечение различных форм саркоидоза проводится соответствующими специалистами.
Клинические проявления саркоидоза крайне разнообразны, что затрудняет своевременную диагностику процесса. Кожные саркоиды встречаются в 20-50% случаев и могут быть единственным проявлением саркоидоза, в ряде случаев они сочетаются с поражением лимфатических узлов, органов дыхания, глаз и др. ( 2003;., 2001).
Поражения кожи по данным литературы в 15-20% случаев предшествуют другим его проявлениям, что подтверждает актуальность проблемы диагностики и лечения саркоидоза в дерматологической практике (Patterson J., Tchernev G., 2010). Многочисленные эпидемиологические исследования подтверждают рост заболеваемости саркоидозом. В России по данным на 1995 год заболеваемость саркоидозом составляла 3,0 на 100 000 населения, в Москве - 5,8 на 100 000; по данным на 2004 год этот показатель вырос в 2 раза и составил в России - 5 случаев на 100 000 населения; в Москве - 11,2 случаев на 100 000 населения (Борисов С.Е., 2001; Визель А.А., 2004; Гармаш Ю.Ю., 2003; Гурылёва М.Е., 2004).
Этиология заболевания неизвестна, патогенез разработан недостаточно. Предполагают, что саркоидоз обусловлен реактивным состоянием иммунной системы, в основе которого лежит атипичный ответ: при контакте с неизвестным патогеном антигенпрезентирующие клетки вырабатывают цитокины, которые запускают иммунное воспаление, приводящее к формированию гранулём, исходом последнего является фиброзирование (Cotter R.J., 2005; James D., 2004; Marzilli L., 2005). Гипотезы этиологии, патогенеза и прогрессирования саркоидоза свидетельствуют в пользу многостадийной модели заболевания, включающей интерференцию целого ряда патофизиологических механизмов. Патогенез заболевания и особенности современной клинической картины изучены недостаточно, работы, посвященные иммунологическим исследованиям саркоидоза кожи, малочисленны и в большинстве случаев касаются иммуноморфологии саркоидной гранулёмы (Kieszko R.,2006; Krawzyk P., 2009), комплексных исследований по изучению субпопуляционного и цитокинового спектров крови нами не обнаружено.
Лечение саркоидоза продолжает совершенствоваться в связи с хроническим характером процесса в 68-72%, резистентностью к проводимой терапии 27-32%, частыми рецидивами – в 24-26 % случаев (., 2008; ., 2004). Отсутствие алгоритмов ведения больных саркоидозом кожи приводит к использованию не всегда адекватных методов лечения (в том числе хирургического удаления образований). Стандартом подавления гранулематозного воспаления при саркоидозе является применение кортикостероидов. Системная терапия кортикостероидами не всегда эффективна при саркоидозе кожи и связана с риском возникновения серьёзных осложнений.
В 27-32% случаев кожные формы саркоидоза остаются резистентными к терапии системными кортикостероидами, что нередко приводит к выраженным косметическим дефектам, иногда с нарушением функции органа (при локализации патологического процесса на веке, ушной раковине) (Mirowski D., Roberts S. et al. 2004). Рецидивирующее течение по данным литературы наблюдается у 24-26% больных кожными саркоидами (., Wilkes D. 2004).
Таким образом, данные наблюдения указывают на перспективы изучения иммунопатогенеза саркоидоза кожи с помощью современных методов исследования и разработки методов лечения больных с кожными саркоидами, обеспечивающих клиническую эффективность и продолжительность ремиссии.
Цель исследования
Изучение клинических особенностей и иммунологических аспектов патогенеза саркоидоза кожи, отражающих состояние клеточного, гуморального и цитокинового спектров иммунитета, и разработка на основании полученных данных метода комплексной внутритканевой терапии различных форм саркоидоза кожи.
Задачи исследования
-
Определить частоту поражений и наиболее часто встречающиеся формы саркоидоза кожи в общей структуре заболеваемости саркоидозом среди населения Московской области.
-
Изучить состояние иммунной системы на основе определения субпопуляций лимфоцитов и показателей цитокинового и гуморального спектров крови у больных с различными формами саркоидоза кожи.
-
Разработать патогенетически обоснованный метод комплексной внутритканевой терапии с использованием препаратов пролонгированного действия: кортикостероида (дипроспан) и ферментного препарата (лонгидаза).
-
Провести оценку эффективности метода лечения саркоидоза кожи по клинико-иммунологическим параметрам.
Положения выносимые на защиту
-
Представлены данные о распространённости саркоидоза кожи среди населения Московской области за последние 10 лет: среди обследованных 240 больных, кожные проявления саркоидоза выявлены у 63, что составляет 26% случаев.
-
На основании анализа 63 случаев саркоидоза кожи, представлена клиническая характеристика основных форм кожных проявлений саркоидоза, среди которых выделены наиболее часто встречающиеся специфические: мелкоузелковый – у 19 (30%), крупноузелковый саркоид – у 11(17%), диффузно-инфильтративный – у 7 (11%), глубокий подкожный саркоид – у 5 (9 %), атипичные саркоиды наблюдались – у 3 (5%), и неспецифические - узловатая эритема – у 17 (27%), перфорирующая форма кольцевидной ганулёмы – у 1 (1%) больного.
-
У больных саркоидозом кожи выявлен комплекс иммунных нарушений: дефицит Т-клеточного звена (снижение субпопуляций CD3+, Т-хелперов, ИРИ, с тенденцией к росту Т-клеток с маркёром поздней активации наряду с увеличением пула естественных киллеров), гиперактивация В-клеточного звена, выражающаяся в увеличении антителообразующих популяций В-лимфоцитов и гипрегамма-глобулинемии за счёт фракций Ig G, диссоциацию цитокинового спектра крови в пользу увеличения провоспалительных цитокинов.
-
Разработанный метод комплексной внутритканевой терапии с применением препаратов пролонгированного действия кортикостероида - дипроспана и ферментного препарата - лонгидаза является патогенетически обоснованным, эффективным и может быть использован в терапии саркоидоза кожи.
-
Выявленные изменения иммунного статуса у обследуемых больных отражают влияние иммунопатологических механизмов на характер течения и уровень прогрессии гранулематозного воспаления при саркоидозе и могут использоваться в иммунодиагностике для оценки активности саркоидного процесса в качестве критериев эффективности проводимой терапии.
Научная новизна исследования
-
Впервые на основании обширного материала получены данные о распространённости саркоидоза кожи среди населения Московской области за последние 10 лет, представлена характеристика основных форм саркоидоза кожи в общей структуре заболеваемости, показано, что основную массу из них составляют мелкоузелковый и крупноузелковый саркоиды Бека, дана клиническая характеристика редко встречающихся атипичных кожных саркоидов.
-
Патогенез саркоидоза кожи изучен с позиции функционального состояния иммунной системы по комплексным данным, включающим показатели клеточного, гуморального и цитокинового спектров иммунитета и установлены основные показатели, отражающие активность гранулематозного процесса и разработаны критерии, имеющие прогностическое значение.
-
Разработана и внедрена в клиническую практику методика комбинированной внутритканевой терапии саркоидоза кожи с применением пролонгированных форм кортикостероида и ферментного препарата (разработанный метод лечения саркоидоза кожи заявлен на патент, регистрационный номер заявки 2010116989).
Научно-практическая значимость
-
Представлены данные о распространённости саркоидоза кожи среди населения Московской области за последние 10 лет, представлен клинический анализ основных форм кожных саркоидов.
-
Разработаны представления об особенностях иммунопатогенеза различных форм саркоидоза кожи, позволяющие использовать эти параметры для оценки активности процесса и эффективности терапии.
-
Разработан патогенетически обоснованный метод комплексной внутритканевой терапии саркоидоза кожи препаратами пролонгированного действия: кортикостероида - дипроспана и ферментного препарата– лонгидазы.
Внедрение работы
Результаты работы внедрены в практику отделения дерматовенерологии и дерматоонкологии МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского, Московского Областного кожно-венерологического диспансера, Кожно-венерологических диспансеров г. Раменское, г. Королёв и г. Мытищи Московской области. Включены в лекционный материал курса дерматовенерологии ФУВ МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского, кафедры кожных и венерических болезней ФППОВ Первого МГМУ имени И.М. Сеченова. Разработанный метод лечения саркоидоза кожи заявлен на патент (регистрационный номер 2010116989).
Апробация работы
Диссертация апробирована на межкафедральной научной конференции кафедры кожных и венерических болезней ФППОВ Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, кафедры дерматовенерологии ФУВ МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского, отделения дерматовенерологии и дерматоонкологии МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского.
Материалы диссертации доложены на научно-практической конференции «Актуальные проблемы диагностики и терапии в дерматовенерологии» (РГМУ им. Н.И. Пирогова Москва, 2008), в рамках III Всероссийского конгресса дерматовенерологов (Казань, 2009), на научно-практических конференциях «Современные аспекты диагностики и лечения в дерматовенерологии» (МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского Москва, 2010), «Актуальные вопросы дерматовенерологии и дерматоонкологии» (МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского Москва, 2011), на заседаниях Московского областного общества дерматовенерологов (2008, 2009, 2010, 2011гг.).
Личный вклад автора
Автору принадлежит ведущая роль в выборе направления исследования, анализе, обобщении и научном обосновании полученных результатов. Автором лично проведено моделирование процессов, мониторинг основных параметров, аналитическая и статистическая обработка, научное обоснование и обобщение полученных результатов. Вклад автора является определяющим и заключается в непосредственном участии на всех этапах исследования: от постановки задач и их клинической реализации до обсуждения результатов в научных публикациях, докладах и их внедрения в практику.
Соответствие диссертации паспорту научной специальности
Научные положения диссертации соответствуют формуле специальности 14.01.10 – «кожные и венерические болезни». Результаты проведённого исследования соответствуют области исследования специальности, конкретно 2 и 3 пунктам паспорта специальности.
Публикации
По материалам диссертации опубликовано 10 статей в медицинских журналах, из них 7 – в журналах, рекомендованных ВАК Министерства образования и науки, изданы 1 методические рекомендации для врачей «Саркоидоз кожи».
Структура и объём диссертации
Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания методик исследования, собственных исследований, заключения, выводов и указателей литературы. Работа изложена на 152 страницах компьютерного текста, иллюстрирована 14 таблицами, 50 рисунками. Указатель литературы содержит 123 источника, в том числе 80 на иностранном языке.
