Введение к работе
Актуальность темы исследования и степень ее разработанности
Актуальность проблемы псориаза обусловлена неуклонным ростом заболеваемости среди населения, учащением случаев манифестации заболевания в молодом возрасте, увеличением частоты тяжелых и резистентных к лечению форм, приводящих к нетрудоспособности и инвалидизации. В настоящее время заболевание нередко носит непрерывный рецидивирующий характер [В.А. Охлопков, 2004; С.И. Довжанский, И.Я. Пинсон, 2006; Н.В. Кунгуров и др., 2008; А.А Кубанова и др., 2008; J.G. Krueger, A. Bowcock, 2005; R.G.B. Langley et al., 2005; Sh. Kagami et al., 2010].
Вопросы этиологии и патогенеза псориаза продолжают дискутироваться. Мультифакториальная природа псориаза с участием генетических и средовых факторов, аутоиммунный и системный характер развития с вовлечением патохимических механизмов в различных органах и системах, определяют клиническое разнообразие течения заболевания. Псориатический процесс формируется как системное заболевание, где нарушения общего метаболизма сочетаются со специфическими изменениями внутритканевой регуляции, дифференцировки и апоптоза клеток пораженной кожи [В.Н. Шилов, 2000; Н.В. Кунгуров и др., 2002; Н.М. Суханова, 2003; В.А. Охлопков, 2004; А.А. Кубанова, 2008; Р.А. Грашин, 2010].
Особое внимание среди других патохимических изменений при псориазе уделяется состоянию процессов свободнорадикального окисления. Хотя активация свободнорадикальных процессов носит адаптивный характер, избыточная интенсификация перекисного окисления липидов (ПОЛ) имеет важное, подчас ведущее значение в развитии разнообразных патологических состояний. Изучению параметров ПОЛ и антиоксидантной защиты при псориатической болезни посвящено значительное количество публикаций, однако полученные результаты нередко имеют противоречивый характер [Б.С. Хышиктуев и др., 2000; С.Н. Шилов, 2001; И.А. Клеменова и др., 2002; В.И. Прохоренков и др., 2003; Е.О. Мусаева, 2003; Н.З. Сарварова и др., 2007; L. Mallbris et al., 2006; A.A. Sikar et al., 2012; S.A. Gabr, A.H. Ghadir, 2012].
В литературе накапливаются данные о патогенетической роли оксида азота в развитии псориаза [Ю.С. Бутов и др., 2005; О.Г. Суколина, Э.А. Баткаев, 2006, 2007; Ф.Х. Камилов и др., 2007, 2009; S.Coto-Segura et al., 2011; A.A. Sikar et al., 2012]. Экспрессия индуцибельной NO-синтазы во всех слоях эпидермиса как пораженных, так и интактных участков кожи способствует глубоким нарушениям микроциркуляции, поддержанию воспаления и хронизации течения заболевания [О.Г. Суколина, Э.А. Баткаев, 2006; S.Coto-Segura et al., 2011].
Псориаз нередко протекает с функциональными и морфологическими нарушениями сердечно-сосудистой и нервной систем, висцеральных органов, особенно гепатобилиарной системы, патология которой выявляется у 42-71% больных [С.Е. Зеленцова, 2007; Ю.И. Матушевская, 2008; О.М. Сергеева и др., 2008; Ю.К. Скрипкин и др., 2012; J.M. Gelfand et al., 2006; C. Pierard-Franchimont et al., 2012]. Изменения функционального состояния печени у больных псориазом отрицательно влияют на течение заболевания, обуславливая частые рецидивы, резистентность к проводимой фармакотерапии, снижают качество и продолжительность жизни [О.М. Сергеева и др., 2008]. Все это определяет необходимость целенаправленной гепатопротекции при лечении больных псориазом, тем, более что ряд лекарственных препаратов, используемых в терапии этого заболевания, обладают токсическим действием на гепатоциты [S.Neri et all., 2002; С.Г. Хомерики, Н.М. Хомерики, 2012].
Значение иммунных механизмов в развитии псориаза подтверждено исследованиями многих авторов [В.В. Евстафьев, В.Л. Шейкман, 2000; Н.В. Кунгуров и др., 2002; О.Р. Катунина, 2005, 2010; С.В. Сибиряк и др., 2006; В.Р. Хайрутдинов и др., 2007; А.А. Кубанова и др., 2010; J.G. Krueger, A. Bowcock, 2005; J.G. Krueger et al., 2012; R.X. Yan et al., 2010; A. Jabbari et al., 2011; S. Coimbra et al., 2012]. Одним из ключевых патогенетических звеньев при этом является поляризация цитокинового профиля с преобладанием провоспалительных цитокинов, продуцируемых лимфоцитами Th-1 типа. Показана эффективность препаратов иммунотропного действия в терапии больных псориазом [Н.В. Кунгуров и др., 2002; Н.Г. Короткий, 2001; В.А. Охлопков, 2004; Л.А. Позднякова, 2009; А.А. Кубанова и др., 2010; K.E. Nograles, J.G.Krueger, 2011; P. Patel et al., 2011; G. Raho et al., 2011].
Имеющиеся данные литературы о нарушениях перекисного окисления липидов, гепатобилиарной системы, иммунных механизмов, неудовлетворительная эффективность результатов стандартного лечения псориаза обосновывают необходимость поиска новых препаратов с антиоксидантными, мембраностабилизирующими, гепатопротекторными и иммунокоррегирующими свойствами. Одним из путей решения этих вопросов является применение в лечении псориаза отечественных импортозамещающих фитопрепаратов с доказанной эффективностью, обладающих широким спектром действия, лишенных побочных эффектов и экономически доступных для различных контингентов больных.
Цель работы: разработать патогенетически обоснованный метод комплексной терапии больных вульгарным псориазом с включением отечественного фитопрепарата антиоксидантного, мембраностабилизи-рующего, гепатопротекторного и иммунокоррегирующего действия и оценить эффективность лечения на основании изучения динамики клинических, биохимических и иммунологических параметров.
Задачи исследования:
1. У больных псориазом различной степени тяжести в прогрессирующей стадии оценить состояние перекисного окисления липидов (по уровню первичных, вторичных и конечных продуктов) и антиоксидантной системы (по активности супероксиддисмутазы, каталазы и общей антиокислительной активности плазмы крови), охарактеризовать уровень стабильных метаболитов оксида азота – нитратов/нитритов и биохимических показателей функционального состояния печени.
2. Оценить клиническую эффективность комплексной терапии больных псориазом с включением фитопрепарата (экстракт люцерны посевной) и изучить динамику уровня продуктов перекисного окисления липидов, стабильных метаболитов оксида азота и показателей антиоксидантной защиты в ходе комплексной терапии больных со среднетяжелой и тяжелой формами псориаза.
3. Исследовать факторы гуморального иммунитета у больных псориазом до и после проведенного лечения с включением экстракта люцерны посевной путем определения содержания провоспалительных (ФНО-, ИЛ-1, ИЛ-6) и противовоспалительных (ИЛ-10) цитокинов в сыворотке крови.
4. Разработать дифференцированный алгоритм выбора комплексной терапии для больных псориазом различной степени тяжести с включением фитопрепарата, обладающего антиоксидантным, мембрано-стабилизирующим, гепатопротекторным и иммунокоррегирующим свойствами, в зависимости от клинико-лабораторных фоновых данных и эффективности лечения.
Научная новизна
Получены новые данные о статистически значимом повышении уровней первичных, вторичных и конечных продуктов липопероксидации (р=0,001), снижении общей антиокислительной активности(р=0,001), активности супероксиддисмутазы и каталазы крови (р=0,001) у больных со среднетяжелым и тяжелым течением псориаза, свидетельствующие о первичной активации свободнорадикального окисления и вторичной недостаточности или истощении антиоксидантной системы.
Установлена корреляционная связь между тяжестью псориатического процесса, определяемого величиной индекса PASI, и показателями перекисного окисления липидов, антиоксидантной системы, уровнем стабильных метаболитов оксида азота в крови, иммунного статуса у больных псориазом.
Впервые на основании исследования активности процессов липопероксидации, состояния антиоксидантной системы, уровня оксида азота и отдельных цитокинов, биохимических показателей крови и клинического состояния больных дана характеристика эффективности комплексной терапии вульгарного псориаза с включением экстракта люцерны посевной. Установлено, что использование экстракта люцерны посевной (внутрь и топически) в дополнение к стандартной терапии больных псориазом способствует уменьшению площади поражения кожи, степени тяжести псориатического процесса, ускорению регресса кожного процесса, за счет корригирующего действия на систему ПОЛ-антиоксидантная защита, снижения уровня оксида азота и отдельных биохимических показателей функции печени, влияния на цитокиновый баланс (Патент РФ № 2357747).
Научно обоснован клинико-диагностический алгоритм дополнительного дифференцированного включения в комплекс терапии больных псориазом антиоксидантного, мембраностабилизирующего, гепатопротекторного и иммунокоррегирующего способствующего ингибированию воспалительных процессов фитопрепарата, сопровождающегося снижением уровня провоспалительных цитокинов: ФНО- на 83,67%, ИЛ-1 – на 84,3%, ИЛ-6 – на 49,9%, нормализации процессов липопероксидации и состояния антиоксидантной системы (Заявка № 2014503041 RU «Клинико-лабораторное обоснование мембраностабилизирующего, антиоксидантного, гепатопротекторного, иммунокоррегирующего воздействия при псориазе»).
Практическая значимость работы
Показана информативность оценки показателей перекисного окисления липидов, антиоксидантной системы, содержания оксида азота, цитокинового статуса в оценке степени тяжести псориатического процесса.
Для практического здравоохранения разработан алгоритм комплексной терапии больных вульгарным псориазом со среднетяжелым течением с применением отечественного препарата экстракта люцерны посевной с доказанной клинико-лабораторной эффективностью, основанной на оценке динамики показателей ПОЛ, оксида азота, биохимических показателей функционального состояния печени.
Обоснована информативность определения уровня оксида азота в качестве дополнительного объективного лабораторного критерия, отражающего результативность проводимой терапии.
Разработаны и внедрены методические рекомендации для врачей «Распространенность псориаза в Республике Башкортостан. Современные подходы к лечению и профилактике псориаза».
Положения, выносимые на защиту:
1. Степень тяжести псориаза, определяемая стандартизированным индексом PASI, имеет прямую корреляционную связь с уровнем первичных, вторичных, конечных продуктов перекисного окисления липидов и стабильных метаболитов оксида азота в плазме крови и обратную сильную корреляцию с активностью супероксиддисмутазы и каталазы крови и общей антиоксидантной активностью плазмы крови.
2. Снижение активности ферментов АОС, увеличение стабильных метаболитов оксида азота в плазме крови и ряда биохимических показателей функционального состояния печени у больных псориазом, а также дисбаланс про- и противовоспалительных цитокинов является основанием для включения в терапию псориаза препаратов с антиоксидантным, противовоспалительным, гепатопротекторным и иммунокоррегирующим действием.
3. Использование экстракта люцерны посевной в составе комплексной терапии псориаза способствует достижению более быстрого и выраженного клинического эффекта, оказывает корригирующее влияние на состояние про– и антиоксидантной системы, метаболизм оксида азота, уровень биохимических показателей функционального состояния печени и цитокиновый статус больных.
Внедрение результатов исследования в практику
Результаты диссертационного исследования внедрены в практическую деятельность ГАУЗ Республиканский кожно-венерологический диспансер (г. Уфа), ГАУЗ Республиканский кожно-венерологический диспансер № 1 (г. Уфа), ЗАО «Косметологическая лечебница» (г. Уфа), ГБУЗ МЗ РБ Городская больницы № 5 г. Стерлитамака, ГБУЗ МЗ РБ Центральная городская больница г. Нефтекамска, а также в учебный процесс на кафедре дерматовенерологии с курсами дерматовенерологии и косметологии Института последипломного образования, кафедры биологической химии ГБОУ ВПО БГМУ Минздрава России. Изданы и внедрены в практику методические рекомендации для врачей-интернов, врачей дерматовенерологов и врачей других специальностей «Распространенность псориаза в Республике Башкортостан. Современные подходы к лечению и профилактике псориаза».
Апробация работы. Основные положения работы доложены: на заседаниях Общества дерматовенерологов и косметологов Башкортостанского отделения РОДВК в 2009, 2011, 2012 гг.; на ХI Всероссийском съезде дерматовенерологов и косметологов, Екатеринбург, 2010 г.; на IV Всероссийском конгрессе дерматологов и косметологов; II Континентальном конгрессе дерматологов, Санкт-Петербург, 2011 г.; на ХII Всероссийском съезде дерматовенерологов и косметологов с международным участием, Москва, 2012 г.; Х международной научной конференции Уфа, 2012 г.; совместном заседании кафедр дерматовенерологии с курсами дерматовенерологии и косметологии, биологической химии, лабораторной диагностики ИПО ГБОУ ВПО БГМУ Минздрава России, межрегиональной конференции дерматовенерологов и косметологов Уральского федерального округа, Екатеринбург, 2014 г.
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 13 работ, включая 5 статей в научных изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ для публикации материалов диссертационного исследования, патент на изобретение № 2357747, зарегистрированный в Государственном реестре изобретений РФ 10.06.2009 г., методические рекомендации для врачей.
Личный вклад автора. Содержащиеся в работе данные получены при личном участии автора на всех этапах исследования: научно-информационный поиск, анализ литературы, составление плана исследования, постановка задач, выбор методов, обследование и лечение больных, статистическая обработка и оценка результатов исследования, подготовка статей, оформление диссертационной работы.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 171 страницах машинописного текста, содержит 34 таблицы, 13 рисунков. Работа состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, трех глав, отражающих результаты собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 344 источников, в том числе 243 – отечественных.
![Оптимизация лечения детей, больных контагиозным моллюском, на основе изучения клинических и иммунологических показателей (клинико-лабораторное исследование) [Электронный ресурс]](/i/i/4454/210249.png "Оптимизация лечения детей, больных контагиозным моллюском, на основе изучения клинических и иммунологических показателей (клинико-лабораторное исследование) [Электронный ресурс] Кондрахина Ирина Никифоровна")