Введение к работе
Актуальность проблемы
Псориаз – заболевание мультифакториальной природы. В его развитии важное значение имеют наследственные факторы, изменение деятельности эндокринной, нервной систем, неблагоприятное воздействие факторов внешней среды и др. (Скрипкин Ю.К., 1995, Мордовцев В.Н., 1999, Иванов О.Л., 1997, Владимиров В.В., 1999, Перламутров Ю.Н., 1999, Адаскевич В.П., 2006).
Многие зарубежные и отечественные исследователи отмечают ведущую роль иммунных механизмов в патогенезе псориаза (Резайкина А.В., 1995, Маркушева Л.И., 1998, Самсонов, 2000, Кубанова, 2005, Delves P.J. et al, 2000, Gottlieb A.B. et al, 2003, Veale D.J. et al, 2005). У больных псориазом доминирует цитокиновый профиль Th1-типа и отмечается его преобладание как в крови, так и в коже. Цитокины этого профиля ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, ИФН-, ФНО- обладают провоспалительной активностью (Bonifati C. et al, 1999, Delves P.J. et al, 2000, Ettehadi P. et al, 1994, Bos J.D. et al, 2005). При этом ключевую роль как провоспалительного цитокина играет фактор некроза опухоли альфа (ФНО-) (Bonifati C. et al, 1999, Elkayam O.I. et al, 2000, Winterfield L. et al, 2004, Veale D.J. et al, 2005). ФНО- индуцирует синтез различных цитокинов, включая ИЛ-8, ИЛ-6, ИФН-. Кроме того, он способствует накоплению воспалительных клеток в тканях путем индукции экспрессии молекул внутриклеточной адгезии-1 (ICAM-1) и повышает продукцию сосудистого фактора роста (VEGF), что приводит к активации вазопролиферативных процессов (Кубанова А.А., 2005, Маркушева А.А., 2005, Amber Y. et al, 2004, Elkayam O.I. et al, 2000, Mastroianni A. et al., 2005, Bos J.D. et al, 2005).
С учетом изложенного можно объяснить хороший терапевтический эффект в терапии больных тяжелыми формами псориаза применение метотрексата, ретиноидов, циклоспорина, ПУВА- и РеПУВА-терапии, экстракорпоральной фотохимиотерапии (Кубанова А.А., 1995, Перламутров Ю.Н., 1999, Владимиров В.В., 2004, Молочков В.А., 2000, Волнухин В.А., 2003, Самсонов В.А., 2005). В основе механизма действия всех этих средств и методов, несмотря на их известные отличия, лежит иммуносупрессивный эффект. Однако эти методы лечения оказываются не всегда эффективными. В ряде случаев достигнутое клиническое излечение бывает кратковременным, либо на фоне проводимой терапии возникают побочные эффекты, иногда эти методы, с учетом противопоказаний к их применению, не могут быть назначены больным (Довжанский И.С., 1991, Скрипкин Ю.К., 1995, Владимиров В.В., 1995, Мордовцев В.Н., 1996).
Поиск эффективных альтернативных методов лечения больных псориазом является одной из наиболее актуальных проблем современной дерматологии. Многими исследователями показана эффективность препаратов иммунотропного действия в терапии больных псориазом (Скрипкин Ю.К., 1987, Машкиллейсон А.Л., 1987, Короткий Н.Г., 1987, Владимиров В.В., 1989, Кубанова А.А., 1994, Самсонов В.А., 1994, Кунгуров Н.В., 2003, Резайкина А.В., 2003, Короткий Н.Г., 2004, Уджуху В.Ю., 2004, Молочков В.А., 2004). В последние годы появились работы, информирующие о применении в терапии больных псориазом новых препаратов, полученных с помощью биотехнологических методов, так называемых «биологических агентов», специфично блокирующих рецепторы провоспалительных цитокинов (Кочергин Н.Г., 2003, Насонов Е.Л., 2005, Бадокин В.В., 2006, Кочергин Н.Г., 2007, Gottlieb A.B. et al, 2003, Gottlieb A.B. et al, 2004, Winterfield L. et al, 2004). Одним из представителей этих препаратов является инфликсимаб, механизм действия которого позволяет избирательно связывать как трансмембранный, так и сывороточный ФНО- .
Инфликсимаб успешно применяется при ревматоидном артрите, болезни Крона, анкилозирующем спондилите, ювенильном идиопатическом артрите, болезни Стилла у взрослых, системных васкулитах, болезни Бехчета, полимиозите, первичном синдроме Шегрена, вторичном амилоидозе, в патогенезе которых решающее значение имеют провоспалительные медиаторы, которые играют ключевую роль в развитии и прогрессировании заболеваний (Бадокин В.В., 2005, Насонов Е.Л., 2005, Robert C. et al, 1999, Ten Hove T. et al, 2002, Van Den Brande J.M. et al, 2003, Amital H. et al, 2007). Имеющиеся работы, посвященные применению инфликсимаба в терапии больных псориазом, немногочисленны, и в них отсутствуют сведения об эффективности инфликсимаба у больных псориазом различных форм, степени выраженности клинического процесса и динамики показателей иммунной системы, играющих определенную роль в патогенезе псориаза, в процессе лечения. (Грибова А.А., 2004, Chaudhari U. et al, 2001, Feldman S.R. et al, 2004, Gottlieb A.B. et al, 2003, Winterfield L. et al, 2004).
Цель исследования. Оценка эффективности терапии больных тяжелыми формами псориаза с применением препарата инфликсимаб на основании изучения ближайших результатов лечения, уровня циркулирующих провоспалительных цитокинов (ФНО-, ИЛ-6) и адгезивных молекул (sICAM, E-селектин).
Задачи исследования.
-
Изучить ближайшие результаты лечения с использованием препарата инфликсимаб у больных псориазом средне-тяжелой и тяжелой степени выраженности клинических проявлений.
-
Исследовать уровень цитокинов ФНО- и ИЛ-6 в сыворотке крови до лечения и после 6 недель лечения препаратом инфликсимаб по сравнению с группой больных, получавших общепринятые методы системной терапии.
-
Исследовать уровень растворимых молекул адгезии sICAM и E-селектина в сыворотке крови до лечения и после 6 недель лечения с применением препарата инфликсимаб по сравнению с группой больных, получавших общепринятые методы системной терапии.
-
Изучить корреляцию ближайших результатов лечения больных псориазом с применением препарата инфликсимаб с уровнем провоспалительных цитокинов (ФНО-, ИЛ-6) и молекул адгезии (sICAM, E-селектин) в сыворотке крови.
Научная новизна.
Проведено клинико-иммунологическое исследование, в рамках которого в терапии больных псориазом средне-тяжелой и тяжелой степенью поражения кожи был применен препарат инфликсимаб. Выявлена высокая клиническая эффективность по ближайшим результатам лечения (94,4%). Впервые в России изучен уровень сывороточных цитокинов и растворимых молекул адгезии до и после включения в терапию больных псориазом препарата инфликсимаб. Впервые в России в рамках клинического исследования осуществлен анализ провоспалительных цитокинов (ФНО-, ИЛ-6) и молекул адгезии (sICAM, E-селектин) у больных псориазом с помощью нового метода на основе проточной цитометрии (Multiplex assay). Показано, что использование препарата инфликсимаб достоверно снижает уровень растворимых молекул адгезии, что совпадает с мировыми данными.
Практическая значимость.
Проанализированы ближайшие результаты лечения больных псориазом с использованием препарата инфликсимаб. Установлено, что применение препарата инфликсимаб целесообразно в терапии у больных псориазом средне-тяжелой и тяжелой степенью поражения кожи, у которых отсутствует эффект или наблюдаются короткие ремиссии после назначения общепринятых методов системной терапии. Определение уровня Е-селектина на 6 неделе лечения может служить лабораторным методом подтверждения эффективности терапии больных псориазом с использованием инфликсимаба.
Основные положения, выносимые на защиту
1. Показана высокая эффективность терапии с применением инфликсимаба при лечении больных псориазом средне-тяжелой и тяжелой степени выраженности кожного процесса.
2. Концентрация растворимых молекул адгезии sICAM и E-селектина, а также цитокинов ФНО- и ИЛ-6 в сыворотке крови больных псориазом повышена по сравнению с нормой.
3. В результате лечения больных псориазом с включением инфликсимаба наблюдается снижение уровня sICAM и E-селектина в крови, начиная с 6 недели в отличие от системной терапии общепринятыми методами.
4. Положительный клинический эффект терапии препаратом инфликсимаб, оцениваемый по индексу PASI, коррелирует с уменьшением значений sICAM и E-селектина.
Внедрение результатов исследования. Результаты работы внедрены в клиническую практику ФГУ «ГНЦД Росмедтехнологий».
Апробация работы. Основные результаты работы доложены на II Всероссийском конгрессе дерматовенерологов (Москва, 2007), на пленарном заседании Московского общества дерматологов и венерологов № 1024 (Москва, 2008), на Х Всероссийском съезде дерматовенерологов (Москва, 2008).
Публикации: По теме диссертации опубликовано 5 печатных работ.
Объем и структура диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, 4 глав с описание данных литературы и результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, содержащего 41 отечественных и 105 зарубежных источников. Диссертация изложена на 130 страницах компьютерного текста, иллюстрирована 28 таблицами, 15 рисунками, 20 фотографиями.
