Содержание к диссертации
Введение
Глава I. Обзор литературы 12
1.1. Этиология и патогенез атопического дерматита 13
1.2. Микроэлементозы 19
1.3. Роль нарушений микроэлементного баланса при атопическом дерматите 26
1.4. Диагностика и клинические проявления атопического дерматита у детей 31
1.5. Терапия атопического дерматита 33
Глава 2. Материал и методы исследования 41
2.1. Методы обследования больных 43
2.2. Характеристика районов наблюдения 45
2.3. Разделение больных на группы 49
Глава 3. Результаты собственных исследований 53
3.1. Общая и клиническая характеристика детей, больных атопическим дерматитом 53
3.1.1. Общая характеристика больных АД 53
3.1.2. Клиническая характеристика больных АД 57
3.1.3. Клиническая характеристика детей больных АД в зависимости от района проживания 62
3.2. Характеристика показателей лабораторных и инструментальных методов исследования у больных детей атопическим дерматитом до лечения 68
3.2.1. Характеристика лабораторных показателей у детей больных атопическим дерматитом в зависимости от района проживания 68
3.2.2. Характеристика элементного состава волос у детей, больных АД, в зависимости от района проживания 74
3.3. Результаты лечения больных 81
3.3.1. Динамика клинических проявлений атопического дерматита в результате проводимой терапии 82
3.3.2. Динамика показателей лабораторных исследований в результате проведённой терапии 85
3.3.3. Динамика показателей элементного состава волос у детей, больных атопическим дерматитом, в результате терапии 88
Заключение 92
Выводы 101
Практические рекомендации 102
Список литературы 103
- Этиология и патогенез атопического дерматита
- Терапия атопического дерматита
- Клиническая характеристика детей больных АД в зависимости от района проживания
- Динамика показателей элементного состава волос у детей, больных атопическим дерматитом, в результате терапии
Этиология и патогенез атопического дерматита
Роль наследственной предрасположенности в формировании атопического дерматита несомненна. Если оба родителя страдают каким-либо атопическим заболеванием, риск развития его у ребёнка составляет 70%. При болезни одного из родителей риск составляет 30%. Генетическая основа атопии доказана при обследовании близнецов: у гомозиготных близнецов совпадение проявлений атопического заболевания составляет 80% , у гетерозиготных - 20% (Thomsen SF, Duffy DL et al., 2011). Основные исследования по наследованию атопических заболеваний проводились у больных с бронхиальной астмой и экстраполировались на все атопические заболевания, так как исследовались локусы, связанные с гиперпродукцией (IgE) (Peters JL, Cohen S et al., 2012). Генетическая основа респираторной атопии была подтверждена идентификацией гена предрасположенности на хромосоме 11 cj 13 у больных астмой; однако связь атопического дерматита с этим геном не установлена (Cork et al., 2003). В то же время обнаружено, что 60%) детей, родители которых болеют атопическим дерматитом, также страдают этим заболеванием. Атопический дерматит развивается у 81% детей, если больны оба родителя, у 59%о - если атопическим дерматитом болен один из родителей, а другой имеет признаки атопического поражения дыхательных путей, и у 56%) - если болен только один из родителей (Haagerup A et al., 2004). Обследование близнецов показало, что монозиготные близнецы более конкондартны по атопическому дерматиту (0,75), чем дизиготные (0,25), а риск развития атопического дерматита у второго из дизиготных близнецов эквивалентен риску у сибса, не являющемуся одним из близнецов. По мнению некоторых зарубежных исследователей, атопический дерматит наследуется аутосомно-доминантно.
Однако большинство исследователей придерживаются мнения о полигеином характере наследования атопического дерматита. (De Benedetto A et al., 2009). Доказано, что различия иммунного ответа по атопическому и нормальному типам определяются функцией Т-клеточных субпопуляций, которые сдерживают соответствующие пулы Т-клеток памяти (Geng S, Gao YD et al., 2012). У детей клетки отвечающие за «память», при постоянном антигеном воздействии, привычных агентов направляют Т клеточную реакцию по Thl или ТЬ2-пути. При этом ТЫ- путь чаще встречается у детей без склонности к атопии, а Тп2-путь, означает атопическую предрасположенность.
Стимуляция клеток памюти начинается практически сразу после рождения и к дебюту атопического дерматита уже наблюдается полноценная выработка антител и к воздушным (IgGl) и к пищевым аллергенам (IgGl и IgG4). Причем к пищевым аллергенам синтез иммуноглобулинов G1 начинается еще в утробе матери, постепенно снижаясь к первому году жизни, а синтез иммуноглобулинов Е к этому возрасту нарастает, сто отмечается у всех больных, не зависимо от типа ответа. Различие заключается в том, что уровень IgE-антител в несколько раз выше у детей с атопическим иммунным ответом, чем без него (Noh G, Lee JH, 2012). Зачастую высыпания на коже у младенцев до 1 года не развиваются в полноценную клиническую картину атопического дерматита. Это проявления так называемой «транзиторнои пищевой аллергии», вызванной непостоянным увеличением иммуноглобулина Е, которое со временем изчезает. Тем не мение Тп2-путь развития иммунного ответа, где наблюдаются постоянный аллергический ответ на привычные аллергены, скорее всего приведет к различным атопическим заболеваниям, прежде всего к атопическому дерматиту. (Liezmann С, Klapp В et al., 2011).
У больных атопическим дерматитом преобладание активности Th2 лимфоцитов сопровождается высоким уровнем интерлейкинов-4, -5 и общего IgE. При этом отмечается сниженная продукция у-интерферона. Интерлейкин-4 подавляет продукцию у-интерферона и иммунный ответ по ТЫ-типу, способствует синтезу IgE. Так же активирует молекулы адгезии-1, обеспечивающих выход эозинофилов и моноцитов к очагу воспаления. Это приводит к поздней фазе атопической реакции, проявляющейся клеточной инфильтрацией. Интерлейкин-5 главным образом стимулирует дифференцировку и эндотелиальную адгезию эозинофилов. Соотношением уровня этих цитокинов определяется характер кожного воспаления. Так, при наличии островоспалительных изменений в участках кожного поражения определялось повышение продукции интерлейкина-4, а хроническое течение дерматита сопровождалось увеличением синтеза интерлейкина-5 и эозинофилыюй инфильтрацией (Dimitro CJ et al., 2004; Gambichler T, Kreuter A et al., 2008; Johansen P et al., 2011; Львов A.M. и соавт., 2012). В дальнейшем, хронизации воспаления на коже способствуют следующие процесы
У атопиков иммуноглобулин Е находится на клетках Лангерганса, он облегчает взаимодействие с антигеном иммунокомпетентными клетками. (Мачарадзе Д.Ш. 2003; Strid J, Sobolev О et al., 2011). Это сохраняет активность Т клеток кожи, и аллергены постоянно вступая во взаимодействие с организмом вызывают, как замедленную, так и немедленную реакцию. При этом прдукция цитокинов, подавляющих выработку интерферона способствует постоянному высокому уровню иммуноглобулина Е и эозинофилии.
Патологический процесс активно поддерживается различными медиаторам, ферментами, цитокинами. Особое значение имеет факт «долгожительства» эозинофилов, так как при атопическом дерматите установлен длительный период их распада, т.е. они менее чем при других заболеваниях, подвержены апоптозу (запрограммированной гибели). Установлено, что подобное их свойство поддерживается интерлейкином-5 и гранулоцит-макрофаг-колониестимулирующим фактором (Zimmermann М, KoreckAetal., 2011).
Мультифакториальный патогенез атопического дерматита подтверждается также наличием группы факторов, способствующих как более раннему его проявлению, так и тяжёлому течению и поддержанию заболевания даже тогда, когда сенсибилизация к релевантным (виновным) аллергенам не является резко выраженной или воздействие аллергена устраняется в ходе лечения. Многокомпонентный характер формирования и развития атопического дерматита заставляет клиницистов учитывать все стороны патогенеза данного заболевания, без чего терапия оказывается неэффективной. Речь идёт о необходимости учёта так называемых неспецифических (или неиммунных) факторов, к которым относят изменения в сфере нейровегетативиой регуляции (Смолким Ю.С., Чебуркин А.А., 2003; Sunyer J, Basagana X et al., 2010).
Протектирование процесса иммуноаллергического восполения происходит при существенном влиянии вегетативной нервной системы. Известно, что эта активация происходит на надсегментном уровне нервной системы. Известный российский невролог Александр Моисеевич Вейн проедложил, в настоящий момент широко используемую классификацию вегетативных расстройств, где атопия у детей рассматривается, как вторичные соматические нарушения. Считается общепризнанным, что при атопическом дерматите у детей выявляется преобладание парасимпатического (холинергического) звена вегетативной регуляции. Ваготония, как маркер АД имеет самые разнообразные проявления в детском возрасте. Это и нарушения со стороны сна, аппетита, повышенное потоотделение и салоотделение, зябкость ладоней вцелом плохая переносимость хлода, преходящий субфибрилитет. У детей ваготоников может наблюдаться тахикадия , а иногда и изменения в показателях ЭКГ, выражающихся в нарушении ритма и проводимости. (Bilsborough J et al., 2006).
Терапия атопического дерматита
Базисная терапия
Всем больным атопическим дерматитом независимо от тяжести и проявлений дерматоза в период ремиссии назначается базисная терапия, которая должна включать элиминацию причинно-значимых аллергенов. (Darsow U et al., 2010). Из пищевого рациона больных, страдающих АД, исключают продукты, содержащие пищевые добавки (красители, консерванты, эмульгаторы), а также - крепкие, мясные бульоны, жареные блюда, пряности, острые, солёные, копчёные, консервированные продукты, печень, рыбу, икру, яйца, сыры, кофе, мед, шоколад и цитрусовые фрукты, цельное молоко (Феденко Е.С., 2003, Bath-Hextall F et. al., 2009).
Также необходимо исключить контакт с домашними животными, минимизировать в жилом помещении коллекторы пыли, влажность и очаги плесени. Воздерживаться от контакта с шерстью, мехом и синтетическими моющими средствами. Важным, особенно для подростковой и взрослой стадии атопического дерматита - устранение очагов хронической инфекции. В последние годы изучения проблемы атопического дерматита большое внимание уделяется оптимальному уходу за кожей, направленному на создание эпидермального барьера кожи, с регулярным использованием смягчающих средств и гидратацией (Breternitz М et al., 2008; Ebeiiein В et al., 2008; Chiang С et al., 2009; Перламутров Ю.Н. с соавт., 2010). Это мультикомпонентные средства используются не только для увлажнения верхних слоев кожи, но и для восстановления нарушенного кожного барьера (Монахов К.Н., Очеленко С.А., 2009; Смирнова Г.И., 2012).
Наиболие правильным подходом к лечению, является выявление и исключение специфических и неспецифических триггерных влияний, потенцирующих данную патологию (Wollenberg A et al., 2009).
Немаловажная роль отводится элиминационной терапии преимущественно с помощью энтеросорбции, дезинтоксикации и назначением пробиотиков (Аряев Н.Л., 2006; Боткина А.С, Бельмер СВ., 2007; Плаксина И.А., 2007; Овсянников Д.Ю., 2011).
Энтеросорбция является неинвазивным методом связывания и выведения из организма аллергенов, медиаторов, продуктов аллергической реакции, метаболитов, токсинов, активных перекисных соединений, условно-патогенной флоры и вирусов (Нагорная Н.В., 2008). Энтеросорбция осуществляется введением в полость кишечной трубки различных твёрдых или жидких соединений естественного или искусственного происхождения, обеспечивающих поглощение, связывание и удаление экзогенных и эндогенных токсинов, и направлена на детоксикацию организма и восстановление его реактивности. При этом используются как прямые (непосредственные), так и опосредованные эффекты энтеросорбции (Охотникова Е.Н. и соавт 2009). Прямые эффекты энтеросорбции обеспечиваются различными физико-химическими механизмами (адсорбции, абсорбции и хемосорбции, ионообмена и комплексировапия), протекающими на активной поверхности различных пористых систем при движении энтеросорбента в просвете кишки. При этом молекулы небольшого размера сорбируются преимущественно в микропорах с радиусом менее 1,5 нм, молекулы средней и высокой массы поглощаются мезопорами с радиусом от 1,5 до 200 нм, а субклеточные надмолекулярные структуры и клетки сорбируются в макропорах с радиусом более 200 нм (Маркелов Д.А. с соавт., 2008).
Опосредованные эффекты энтеросорбентов обеспечиваются за счёт ослабления и предотвращения аллергического воспаления, профилактики эндо- и экзотоксикозов, уменьшения метаболической нагрузки на выделительную систему, коррекции обменных процессов и иммунного статуса больного, восстановление целостности и проницаемости слизистых оболочек, улучшение функционального состояния кишечника (Смирнова Г.И., 2009; Снарская Е.С., 2011).
В свою очередь, в многочисленных исследованиях была доказана эффективность комплексной терапии атопического дерматита с использованием пробиотиков (Rosenfeldt V et al., 2003; Weston S et al., 2005; Viljanen M et al., 2005; Кувшинова Е.Д., 2012).
Использование этих препаратов приводит к нормализации микробиоты кишечника, что, в свою очередь, оказывает положительное влияние иммунную реактивность организма, улучшая прогноз течения АД (Galdeano CM et al., 2006; Круглова Л.С., 2012).
Во время обострения проводится курс неспецифической противовоспалительной терапии с использованием десенсибилизирующих средств; хороший эффект наблюдается при инфузиоином введении раствора гемодеза; а также обменный плазмаферез (Горланов И.А., 2012). Нельзя забывать про другие специфические триггеры, такие как пищевые и аэроаллергены. Последующая терапия зависит от тяжести процесса и состоит из постепенного добавления различных препаратов и средств (Simons F, 2007; Evers AW et al., 2009).
Дальнейшая терапия в зависимости от тяжести заболевания, включает пошаговое добавление различных лекарственных средств.
Местная терапия
Местные глюкокортикостероиды.Топичсские глюкокортикостероиды в настоящее время являются препаратами выбора при лечении обострения атопического дерматита. (Darsow U et al., 2009; Орлов Е.В. и соавт., 2012). Чем раньше будет назначен адекватный ГКС в соответствии со стадией АД, тем лучше прогноз течения дерматоза будет в дальнейшем. Целесообразным является применение оптимизированных схем применения наружных глюкокортикостероидов: периодическое нанесение или постепенный переход от сильного к менее активному препарату (Thomas KS et al., 2003; Glazenburg EJ, et al., 2009). Выбор адекватной схемы важен для получения оптимального терапевтического эффекта. Сегодня значительно снижена частота встречаемости осложнений и побочных реакций на местные ГКС с введением в дерматологическую практику липофильных местных препаратов с наименьшим атрофическим действием. Это Mometasone furoate hydrocortisone butyrate, methylprednisolone aceponate (Szczepanowska J et al., 2008; Darsow U et al., 2009).
Топические ингибиторы кальциневршіа . Ингибиторы кальиневрина дают возможность назначать местную противовоспалительную терапию без назаначения стероидов. Наиболее популярные препараты пимекролимус и такролимус. (Hultsch Т et al., 2005; Chen SL et al., 2010; Бакулев А.Л. и соавт., 2012). Противовоспалительная активность 0,1% мази такролимуса схожа с кортикостероидами умеренной активности (Ashcroft DM et al., 2005), в то же самое время 1% крем пимекролимуса менее активен (Thaci D et al., 2008; Ring J et al., 2009).
Местная антимикробная терапия
При добавлении местной антимикробной терапии вместе с топическими ГКС происходит более выраженная положительная динамика процесса, в сравнении с монотерапией наружными глюкокортикостероидами. При этом, у большинства больных атопическим дерматитом не наблюдается сенсебилизации к препаратам антимикробного ряда. (Jappe U et al., 2003; Сухарев А.В. и соавт., 2012).
Клиническая характеристика детей больных АД в зависимости от района проживания
В процессе исследования проводился анализ тяжести и течения атопического дерматита, данных анамнеза и частоты осложнений у детей в зависимости от района проживания.
При оценке индекса SCORAD нами не было выявлено достоверных различий между группами. Так, у детей, проживающих в западном административном округе, средние значения SCORAD составили 36,4 баллов, и на момент первичного осмотра среднетяжёлая степень тяжести АД регистрировалась у 8 детей (индекс SCORAD - 24,3±7,5), а тяжёлая - у 21 (индекс SCORAD - 43,8±11,0). У детей, проживающих в ЮВАО, средние значения индекса SCORAD составили 38,9 с регистрацией среднетяжелого течения у 23 человек (индекс SCORAD - 26,3±9,4) и тяжёлого у 56 детей (индекс SCORAD-46,1 ±4,1).
Данные таблицы свидетельствуют о том, что в группе больных детей, проживающих в ЗАО, преобладала в основном эритематозно-сквамозная форма АД (48,3%), эритематозная и лихеноидная встречались в 27,6% и 20,7% случаев, и крайне редко регистрировалась экссудативная форма. Несмотря на практически равнозначное распределение больных по полу и возрасту соотношение форм дерматоза существенно отличалось. Так, например, в группе детей, постоянно проживающих в ЮВАО, преобладали лихеноидная форма АД - 48,1% и экссудативная - 32,9%, значительно реже встречались пациенты с эритематозной и эритематозно-сквамозной формой (8,9% и 10,1%о случаев). Иными словами у детей, проживающих в Юго-восточном административном округе, чаще преобладали наиболее тяжёлые по клиническим проявлениям формы атопического дерматита.
Особый интерес представлял анализ количества обострений и продолжительность ремиссий у обследованных больных, а также связь обострений с сезонностью.
Данные, приведённые в таблице №13, отражают различия течения атопического дерматита в зависимости от уровня загрязнённости окружающей среды. Так, в ЮВАО обострения данного дерматоза у детей практически не носили сезонный характер более чем у трети детей - 39,2% случаев, а количество обострений заболеваний более чем три раза в год отмечалось у подавляющего большинства детей - 19,1%. Продолжительность ремиссии у детей, проживающих в ЮВАО (более 6-ти месяцев), была зарегистрирована только у 11,1%, в сравнении с количеством детей, у которых период без высыпаний составлял менее 3-х месяцев - 36,7%. В западном административном округе у детей, больных АД, прослеживалась чёткая тенденция сезонности обострений (79,3% в осенне-зимний период), а течение дерматоза было более благоприятным: количество обострений 1 раз в год и менее у 75,9% больных и продолжительность ремиссии более 6-ти месяцев констатирована у 55,2%).
Таким образом, анамнестические данные указывают на влияние средовых факторов у детей в ЮВАО без учёта климатических изменений, что способствовало более неблагоприятному течению атопического дерматита.
В ходе исследования нами была проанализирована встречаемость осложнений АД и сопутствующих аллергических заболеваний (табл. №14).
Из приведённой таблицы видно, что осложнённое течение атопического дерматита чаще регистрировалось у детей, проживающих в ЮВАО, что сопровождалось пиогенизацией в 39,2% случаев, вирусной инфекцией (herpes simplex и контагиозный моллюск) в 31,6% случаев. Нами также была констатирована более частая регистрация сопутсівующих аллергических заболеваний (бронхиальная асіма, аллергический ринит и крапивница) от 13,9% до 54,4%, в сравнении с группой детей, проживающих в ЗАО, где осложнения и сопутствующая аллергическая патология встречалась как минимум в 2 раза реже.
Для адекватной оценки течения атопического дерматита мы проанализировали эффективность предшествующей терапии, которая, как правило, заключалась в проведении стандартной терапии (антигистаминные и десенсибилизирующие средства, топические глюкокортикостероиды и увлажняющие средства).
Как видно из диаграммы (рис. 5), эффективность предшествующей терапии в группе детей, больных атопическим дерматитом, проживающих в ЗАО, была выше, чем у детей в группе, проживающих в ЮВАО. Так, значительное улучшение у детей западного административного округа наблюдалось у 41,4% больных, улучшение - у 44,8% и неэффективность терапии только у 13,8% детей. В группе детей из юго-восточного административного округа значительное улучшение наблюдалось в 2 раза реже, чем в группе сравнения - 27,8%, улучшение - у 45,6% детей и отсутствие эффекта от проводимой ранее терапии у 26,6% больных, что так же в 2 раза превышает этот показатель в группе ЗАО.
Таким образом, у детей, проживающих в юго-восточном округе, прослеживалось более тяжёлое и осложнённое течение атопического дерматита с низкой эффективностью от проводимого лечения соответствующего общепринятым стандартам терапии АД.
Динамика показателей элементного состава волос у детей, больных атопическим дерматитом, в результате терапии
Основным показателем воздействия на организм вредных химических веществ является уровень элементов в волосах пациентов. С целью определения влияния элиминационных мероприятий на течение атопического дерматита у детей, постоянно проживающих в загрязнённом районе Москвы, в ходе исследования была проведена оценка динамики показателей элементного состава волос в группе в результате проводимой терапии (табл. №21, 22).
Как видно из таблицы №22, достоверной динамики со стороны элементного состава волос в группе ІА, где проводилась традиционная терапия, не наблюдалось, за исключением повышения бора, что объясняется влиянием средовых факторов.
При анализе изменений в содержания элементов в волосах детей вследствие проведённой терапии с использованием сорбента и антидота было констатировано снижение изначально неповышенного алюминия почти в два раза с 9,1±0,64 мкг/г до 4,8±0,02 мкг/г (р 0,05), достоверное снижение кадмия до нормальных значений с 1,78±0,015 мкг/г до 0,01 ±0,001 мкг/г (р 0,001) и никеля с 6,9±1,0 мкг/г до 1,9±0,1 мкг/г (р 0,05). Уровень повышенного до лечения бора после лечения не уменьшился, что иллюстрирует отсутствие действия Лактофильтрума и Унитиола на содержание в организме этого элемента.
Обеспеченность организма эссенциальными химическими элементами после выведения токсичных металлов алюминия, кадмия и никеля значительно улучшилась. После лечения в этой группе больных детей отмечалось достоверное повышение кобальта с 0,007±0,0005 мкг/г до 0,2±0,001 мкг/г (р 0,001), селена с 0,18±0,001 мкг/г до 1,1 ±0,07 мкг/г (р 0,05) и цинка с 51,3±2,4 мкг/г до 98,89±5,5 мкг/г (р 0,05). Так же после лечения было отмечено повышение содержания железа, фосфора, магния и других элементов, однако разница показателей не была достоверной.
Таким образом, из полученных данных следует, что использование сорбента Лактофильтрум и антидота Унитиол в комплексной терапии АД у детей, постоянно проживающих в антропогенно загрязнённом районе Москвы, оказывает существенное положительное влияние на элементный статус пациентов, что способствовало благоприятному течению атопического дерматита.
