Введение к работе
Актуальность исследования
Наследственные нарушения метаболизма или наследственные болезни обмена веществ (НБО) — один из обширных классов наследственных моногенных заболеваний. Подавляющее большинство этих заболеваний обусловлено мутациями в генах, кодирующих ферменты, но также в этот класс включены некоторые дефекты транспортных и сигнальных белков (Aicardi J., 1998; Menkes Н., 2000; Темин П.А., 2001; J.T.R. Clarke, 2004; Краснопольская К.Д., 2005; Jean-Marie Saudubray, 2006). С момента открытия первых форм НБО прошло уже более 100 лет. На сегодняшний день к этому классу относят около 500 заболеваний, и их число постоянно возрастает в связи с появлением новых высокотехнологичных методов диагностики. Отдельные нозологические формы НБО встречаются крайне редко, но их суммарная частота в популяции достаточно высока и составляет 1 на 3000 живых новорожденных (Краснопольская К.Д., 2005; Новиков П.В., 2006; Jean-Marie Saudubray, 2006). До сих пор распространенность НБО в популяциях недооценивается, однако врачи любой специальности могут столкнуться с необходимостью дифференциальной диагностики этих заболеваний. Среди всех НБО существенную долю составляют заболевания, протекающие с поражением нервной системы, которые и объединяют в группу нейрометаболических заболеваний (НМЗ) (Aicardi J., 1998). Диагностика данной группы заболеваний достаточно сложна в связи с редкой встречаемостью отдельных нозологических форм, выраженным клиническим разнообразием и генетическим полиморфизмом. Клиническая диагностика затрудняется неспецифичностью симптомов на ранних стадиях заболевания и наличием атипичных форм (Lyon G., 1996; Hoffmann G.F., 1998; Феничел Джеральд М., 2004; Краснопольская К.Д., 2005; Новиков П.В., 2006). До середины двадцатого века НБО и другие наследственные заболевания относились к числу неизлечимых; таким больным могла быть предложена только симптоматическая терапия и семье оказана медико-генетическая помощь. На сегодняшний момент для ряда заболеваний из
данной группы может быть предложено специфическое и эффективное лечение
(Wolf В et al, 1991; Moser H.W., 2004; Nenad Blau, 2006). Поэтому создание современных методологических подходов, прежде всего к клинической диагностике НМЗ, является актуальной задачей для неврологии, генетики, педиатрии, и ее решение позволит улучшить выявление данной патологии на ранних этапах заболевания и предложить возможные методы терапии, если таковые разработаны.
Цель исследования
Целью исследования явилось создание современных методологических подходов к повышению эффективности дифференциальной диагностики наследственных НМЗ у детей с выработкой алгоритмов постановки диагноза. Для осуществления поставленной цели решались следующие задачи:
-
Изучить нозологическую структуру, клинические и нейрорадиологические проявления НМЗ по данным отечественной и зарубежной литературы.
-
Изучить нозологическую структуру и частоту НМЗ среди пациентов психоневрологического профиля.
-
Исследовать клинические проявления заболеваний из группы НМЗ в исследуемой группе больных детей.
-
Установить нейрорадиологические особенности, характерные для каждой нозологической формы в исследуемых группах.
-
Выработать алгоритмы дифференциальной диагностики в группе первичных лейкодистрофий.
-
Определить частоту и спектр мутаций для наиболее распространенных форм НМЗ в исследуемых группах.
-
Изучить гено-фенотипические корреляции для наиболее распространенных форм НМЗ в исследуемых группах.
-
Предложить рекомендации по оказанию медицинской помощи больным, страдающих редкими формами НМЗ, для которых разработаны эффективные методы терапии.
Научная новизна работы
Впервые на репрезентативной выборке больных с редкими формами НМЗ проведен анализ клинического полиморфизма и выявлен спектр типичных и имеющих диагностическое значение дебютных клинических симптомов, а также характерных нейрорадиологических особенностей в группе первичных лейкодистрофий. В возрастном аспекте для группы первичных лейкодистрофий составлены алгоритмы диагностики на основании клинических, нейрорадиологических и биохимических данных. Охарактеризованы основные клинические проявления, нейрорадиологические особенности следующих форм заболеваний из группы НМЗ: глутаровой ацидурии тип 1, недостаточности биотинидазы, подострой некротизирующей энцефаломиопатии, нейронального цероидного липофусциноза тип 2, лейкоэнцефалопатии с преимущественным поражением полушарий головного мозга, спинного мозга и повышенным лактатом по MP-спектроскопии. Впервые в России определены частота, спектр мутаций и проанализированы гено-фенотипические корреляции для болезни Краббе, глутаровой ацидурии тип 1, лейкоэнцефалопатии с преимущественным поражением ствола, спинного мозга и повышенным лактатом по МР-спектроскопии, недостаточности биотинидазы.
В ходе данного исследования впервые в нашей стране были установлены и подтверждены биохимическими и молекулярно-генетическими методами редкие формы НМЗ - лейкоэнцефалопатия с преимущественным поражением ствола, спинного мозга и повышенным лактатом по MP-спектроскопии (LBSL), недостаточность биотинидазы (НБ), болезнь Ван дер Кнаап, болезнь исчезающего белого вещества (САСН), синдром Альперса-Хутенлочера, недостаточность орнитинтранскарбомилазы, синдром Жакена. Впервые в практике отечественной медицины проведено патогенетическое лечение пациентов с НБ, мукополисахаридозом 1 типа (МПС1), глутаровой ацидурией тип 1 (ГА1) и оценена эффективность терапии.
Практическая значимость
Предложены рекомендации по оказанию медицинской помощи и оценена эффективность патогенетического лечения для трех редких НМЗ: глутаровой ацидурии тип 1, мукополисахаридоза 1 типа и недостаточности биотинидазы.
Использование результатов проведенного исследования позволит врачам-неврологам и генетикам заподозрить заболевание из группы НМЗ и с помощью составленных алгоритмов и схем провести дифференциальную диагностику. Все это имеет принципиальное значение для отягощенных семей и пациентов, принимая во внимание возможности терапии этих болезней в будущем и пренатальную диагностику в настоящее время.
Положения, выносимые на защиту
-
Анализ данных литературы и международных баз данных является одним из важных подходов для выявления основных клинических проявлений, нейрорадиологических особенностей для редких наследственных заболеваний.
-
Нейрометаболические заболевания составляют значительную долю в структуре психоневрологических заболеваний детского возраста. Заболевания, сопровождающиеся поражением белого вещества головного мозга, доминируют в этой группе и характеризуются выраженным фенотипическим разнообразием.
-
МРТ головного мозга - информативный метод дифференциальной диагностики большинства форм нейрометаболических заболеваний.
-
Комплексное клиническое и нейрорадиологическое обследование с выделением общих, дебютных и типичных признаков обеспечивает раннюю и эффективную диагностику заболеваний, сопровождающихся поражением белого вещества головного мозга.
5. Спектр и частоты мутаций у пациентов из Российской Федерации с
нейрометаболическими заболеваниями сходны с таковыми в европейских
популяциях.
6. Эффективность патогенетической терапии при недостаточности биотинидазы, мукополисахаридозе 1 типа и глутаровой ацидурии тип 1 зависит от сроков установления диагноза и назначения лечения.
Внедрение результатов исследования
Результаты диссертационной работы используются в повседневной клинической практике психоневрологических отделений Российской детской клинической больницы Росздрава и могут быть применены в детских лечебных учреждениях, имеющих неврологические и медико-генетические подразделения, а также в медико-генетических консультациях. Материалы диссертации используются в лекциях и практических занятиях, проводимых на кафедре педиатрического факультета Российского государственного медицинского университета, на факультете повышения квалификации профессорско-преподавательского состава медицинских ВУЗов и усовершенствования врачей. Материалы диссертации представлены на конференции, посвященной 100-летию детской городской клинической больницы № 1 (Москва, 2004); на 2-м Украинском конгрессе с международным участием (Харьков, 2005); на V и VII Всероссийском конгрессе эндокринологов (Москва, 2005 и 2007); на научной конференции генетиков Южного Федерального округа (Сочи, 2008); на научно-практической конференции «Современные проблемы клинической генетики» (Москва, 2008); на съезде педиатров России (Москва, 2009). Работа была частично выполнена при поддержке гранта Президента России для молодых ученых и кандидатов медицинских наук (номер гранта МК-1775.2007.7). Данная тема входит фрагментом в заказную тему Минздравсоцразвития РФ «Высокотехнологичная система дифференциальной диагностики нейрометаболических и дегенеративных заболеваний нервной системы у детей».
Апробация работы
Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научных исследований Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Российского государственного медицинского
университета Министерства здравоохранения Российской Федерации».
Материалы диссертации были доложены и рекомендованы к защите на совместном заседании сотрудников кафедры неврологии и нейрохирургии педиатрического факультета Российского государственного медицинского университета, Медико-генетического научного центра РАМН и врачей отделений психоневрологии № 1 и 2 Российской детской клинической больницы.
Публикации
По материалам диссертации опубликовано 45 печатных работ, из них 15 в реферируемых журналах, 1 глава в «Национальном руководстве по неврологии», 2 главы в «Национальном руководстве по педиатрии» и 2 главы в руководстве «Клиническая детская неврология».
Структура и объем диссертации
Диссертация изложена на 336 страницах машинописного текста и включает введение и главы, посвященные обзору литературы, описанию материалов и методов исследования и обсуждению полученных результатов, заключение, выводы, приложения. Работа иллюстрирована 40 рисунками, 70 таблицами и 3 схемами. Библиографический указатель включает 242 источника, из них 34 отечественных и 208 зарубежных.
![Хронические воспалительные демиелинизирующие полиневропатии у детей (клиника, диагностика, дифференциальная диагностика) [Электронный ресурс]](/i/i/4341/177374.png "Хронические воспалительные демиелинизирующие полиневропатии у детей (клиника, диагностика, дифференциальная диагностика) [Электронный ресурс] Шевченко Анна Валерьевна")
