Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 8
1.1 Этиологические и эпидемиологические особенности эссенциального тремора 8
1.2 Клинико-патогенетические аспекты и лечение эссенциального тремора 14
Глава 2. Характеристика обследованныхпациентов и методов исследования
2.1 Характеристика обследованных пациентов 33
2.2 Методы исследования 33
Глава 3 Результаты собственных исследований 40
3.1 Лечение эссенциального тремора пациентов с различными эпидемиологическими особенностями 40
3.2 Лечение пациентов с различными клиническими проявлениями эссенциального тремора 60
Обсуждение полученных результатов 79
Выводы 90
Практические рекомендации 90
Список литературы
- Клинико-патогенетические аспекты и лечение эссенциального тремора
- Методы исследования
- Лечение эссенциального тремора пациентов с различными эпидемиологическими особенностями
- Лечение пациентов с различными клиническими проявлениями эссенциального тремора
Введение к работе
Актуальность проблемы. Эссенциальный тремор представляет одну из наиболее сложных медико-социальных проблем. Высокая распространенность заболевания в общей популяции (до 60 человек на 1000 населения), прогрессирующее течение с неизбежной инвалидизацией определяет необходимость разработки эффективных мер в поиске новых подходов к коррекции клинических проявлений (Brennan К.С., Jurewicz Е.С., Ford В., et.al., 2002; Louis Е. D., Vonsattel J. P., Honig L. S., et al. 2006). История изучения эссенциального тремора восходит к началу XVIII века и проходит путь клинического описания, выделения ЭТ как отдельной нозологической формы, изучения генетического детерминирования и патогенетических подходов к лечению (Jancovic J., 2005, Deng Н., 2007).
Несмотря на длительный период изучения болезни, многие вопросы этиологии и патогенеза ЭТ остаются неизвестными. Основываясь на установленных патофизиологических нарушениях, предприняты попытки коррекции дрожания бета-адреноблокаторами и миметиками ГАМК (Аксенова М. Г., Бадалян О.Л., Бурд С.Г. и соавт. 2007; Deuschl G. 2000). В патогенезе ЭТ основная роль отводится нарушению функционирования определенных нейромедиаторов. Нарушение ГАМК-эргической передачи в формировании ЭТ подтверждается уменьшением тремора при приеме алкоголя и лечении ингибиторами ГАМК. Предполагается, что ГАМК-ергические препараты взаимодействуют с рецепторами ЦНС и изменяют функциональную активность афферентных систем мозжечка (А. С. Никифоров 2004).
В патогенетическом механизме играет значимую роль и дисбаланс между холинергической и адренергической системами. Уровень возбуждения бета-адренорецепторов, выраженность тремора и активность норадренергической системы находятся в прямой зависимости. Применение при ЭТ агонистов и антагонистов бета-адренорецепторов приводит к усилению или уменьшению тремора (Eng-King Tan, 2008).
Успехи терапии, по мнению исследователей, нельзя считать удовлетворительными (Zesiewicz Т. A., Elble R., Louis E.D., et al., 2005; Kelly L. Sullivan, Robert A., 2006). Бета-блокатор пропранолол, являясь «золотым стандартом» лечения эссенциального тремора, не только имеет ряд ограничений в применении, но и вызывает нежелательные эффекты, ограничивающие его использование у большинства пациентов.
В последние годы выявилась перспективность применения агонистов ГАМК (Гехт А. Б., Мильчакова Л. Б., Гусев Е. И. 2007, O'Sulleabhain Р., Dewey R.B., 2002). ГАМК-ергические препараты хорошо переносятся и уменьшают эссенциальный тремор Имеющиеся единичные публикации об эффективности ГАМК-миметиков носят общий характер без оценки дифференцированного влияния этих препаратов на различные варианты дрожания, в зависимости от течения заболевания, возраста пациентов и сопутствующих заболеваний. На основании этих сведений практически невозможно найти оптимальный вариант терапии конкретного больного.
Цель настоящей работы - выработать дифференцированный подбор терапии пациентам с эссенциальным тремором.
Задачи:
-
Установить эффективность ГАМК-ергических препаратов в зависимости от возраста дебюта заболевания.
-
Выявить влияние ГАМК-ергических препаратов на постуральный и кинетический тремор верхних и нижних конечностей,
-
Определить меру эффективности исследуемых лекарственных препаратов на тремор головы и голоса.
-
Дифференцировать терапию семейных и спорадических форм эссенциального тремора
-
Оценить эффективность препаратов ГАМК в зависимости от пола пациента.
Научная новизна. Выявленные эпидемиологические и клинические особенности эффективности ГАМК-ергических препаратов, установленные в
5 результате исследования пациентов различных категорий подтверждают ГАМК-ергическую теорию патогенеза эссенциального тремора. Установленные различия эффективности исследуемых препаратов в отношении дрожания свидетельствуют о том, что природа заболевания не укладывается в полной мере в современную теорию общности патогенеза эссенциального тремора.
Практическая значимость. Обнаруженные особенности применения новых ГАМК-ергических препаратов позволят индивидуально назначать каждому пациенту с эссенциальным тремором лекарственное средство в соответствии с определенной клинической формой дрожания, с учетом возраста, пола семейного анамнеза, дебюта заболевания пациента и его сопутствующих заболеваний.
Внедрение в практику. Основные результаты диссертационного исследования внедрены в практику работы городского консультативно-диагностического Центра экстрапирамидной патологии г. Казани, неврологических отделений и поликлиники Республиканской клинической больницы МЗ РТ, используются в учебном процессе кафедры неврологии и реабилитации ГОУ ВПО «Казанского ГМУ Росздрава».
Публикации. По теме диссертации опубликовано 18 научных работ в том числе 6 публикации в ведущих рецензируемых журналах, определенных ВАК Министерства образования и науки РФ; 1 научная работа опубликована в соавторстве в международном издании; выпущено в свет одно методическое пособие для врачей-неврологов, ординаторов, интернов, разработаны алгоритмы лечения пациентов с дрожанием.
Апробация. Результаты исследования доложены на Международном научном конгрессе «В.М. Бехтерев - основоположник нейронаук: творческое наследие, история и современность», Казань 2007, 1 Национальном Конгрессе по болезни Паркинсона и двигательным расстройствам, г. Москва 2008, конференции, посвященной пятилетию Центра Экстрапирамидной патологии города Казани 2009 г, совместном заседании кафедры неврологии и рефлексотерапии, кафедры неврологии и мануальной терапии, кафедры детской
неврологии ГОУ ДПО «Казанской государственной медицинской академии Росздрава», кафедры неврологии и реабилитации, кафедры неврологии и нейрохирургии, с курсом медицинской генетики ГОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет Росздрава». Положения, выносимые на защиту:
1. Изученные ГАМК-ергические препараты сопоставимы по
эффективности с пропранололом при лечении эссенциального тремора.
-
эффективность изученных ГАМК-ергических препаратов зависит от возраста, пола, наследственного анамнеза, дебюта заболевания у пациентов с эссенциальным тремором.
-
Эффективность ГАМК-ергических препаратов при разнообразных клинических проявлениях ЭТ различна.
Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 117 страницах и состоит из введения, обзора литературы, двух глав результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Библиография включает в себя 278 литературных источников: 101 отечественных и 177 зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 3 таблицами, 8 диаграммами и 3 рисунками.
Клинико-патогенетические аспекты и лечение эссенциального тремора
Большинство авторов считает, что ЭТ моносимптомное заболевание, единственным проявлением которого является тремор (Wenning G. К., Kiechl S., Seppi К., et al 2005, Nahab F.B., Peckham E., Hallett M. 2007,). В начале заболевания тремор может проявляться в период стресса или утомления. По мере прогрессирования дрожание значительно дезадаптирует пациента в повседневной жизни (Kelly L. Sullivan, Robert A. et al. 2006).
Тремор при ЭТ характеризуется значительным полиморфизмом по частоте, выраженности, локализации тремора и по возрасту дебюта (Elble R. J. 2002). Он характеризуется постуральным и/или кинетическим тремором с частотой 4-12 Гц (Zeuner К.Е., et al.2003, Elble R.J., 2006;). У большинства больных дрожание отчетливо проявляется в статическом напряжении (постураль-ный тремор) (Elble R. J.2002). Тремор выражен в значительной степени при выполнении действий (кинетический тремор). Нередко тремор усиливается при приближении к цели (интенционный тремор). Со временем частота может уменьшиться, а амплитуда увеличиться, что приводит к значительным функциональным нарушениям (Залялова 3. А. 2008, Chatterjee A., Jurewicz Е.С., Applegate L.M., et al. 2004). Чаще всего тремор асимметричен, хотя и выявля 15 ется с двух сторон. (Grimes D. А. 2003; Zesiewicz Т. A., et al. 2005, Kelly L. Sullivan, Robert A. et al. 2006).
Выраженный акционньтй тремор при длительном стаже может сочетаться с умеренным тремором покоя, что вызывает трудности при дифференциальной диагностике с БП (Burne J.A. 2002). У пациентов с ЭТ, в отличие от пациентов с болезнью Паркинсона при перемене положения верхних конечностей между тремором покоя и удержания позы нет латентного периода (Restuccia D., Valeriani М., Barba С. et al., 2003). Некоторые авторы предполагают, что появление тремора покоя является последней естественной стадией эволюции ЭТ (Bryant J.A., De Salles А., 2003).
В развернутой стадии тремор верхних конечностей выявляется до 95%, в области шеи, головы в 34%, в нижних конечностях- 30%, в 12%- голоса, дрожание языка - в 7 %, лица или туловища в 5% (Louis E.D., Ford В., Frucht S., 2003). Тремор рук у большинства больных появляется раньше тремора другой локализации и у некоторых пациентов остается единственным симптомом заболевания много лет. Дрожание чаще начинается одновременно в обеих руках, реже в одной (Залялова 3. А. 2008, Gasparini М., Bonifati V., Fabrizio Е., et al. 2001).
Многие авторы оспаривают «доброкачественность» характера течения ЭТ (Louis E.D. 2001, Shahed J., Helmchen С, Hagenow A., Miesner J. et al., 2003; Jancovic J., 2007;). Амплитуда дрожания увеличивается по мере прогрессиро-вания болезни, вызывая значительные трудности при письме, приеме пищи, питье, одевании и других двигательных актах (Zesiewicz Т. А. 2005).
Если непрерывные сложно-координированные действия уже на ранних этапах болезни даются с трудом, то прерывистые целенаправленные движения долгое время остаются доступными (Louis Е. D., Jiang W., Pellegrino К.М. et al., 2003). Поэтому трудоспособность пациентов с ЭТ может оставаться сохранной многие годы, если профессиональная деятельность не связана с точными движениями. По мере прогрессирования болезни утрачиваются не только профессиональные навыки, но и элементарные навыки самообслуживания (Залялова 3. А. 2008, Cooper G., Rodnitzky R.2000).
Хотя ЭТ традиционно считается моносимптомным заболеванием, у 50% пациентов тремор сочетается с нарушением походки. Нарушения ходьбы чаще выявляются при длительности заболевания более 5 лет, чаще у пожилых (Mi-lanov I.,2002; Louis E. D. Vonsattel J.P.G., Honig L.S. et al., 2002).
Алкоголь временно уменьшает амплитуду тремора у 50-90% пациентов, хотя через 3-4 часа после действия алкоголя тремор может временно усилиться (Kelly L. Sullivan, Robert A. et al. 2006, Bain P. G.2002). Механизм действия алкоголя при ЭТ до конца неясен (Бархатова В. П., Завалишин И. А. 2004; De Zeeum С. I., Simpson J. І. 1998).Сделано предположение, что алкоголь потенцирует активность рецепторов ГАМК (Rajput А.Н.,1975; Stolze II., Petersen G., RaethjenJ. etal., 2001).
При использовании методов нейровизуализации (КТ, МРТ) и морфологическом исследовании у больных с ЭТ каких-либо структурных изменений не определяется. Позитронно эмиссионная томография свидетельствует об активности нейронов мозжечка, активации церебеллооливарных связей, первичной сенсомоторной коры с таламусом контрлатерально бледным шаром и спинным мозгом (Colebath J. G..1990, Pagan F.L., Butman J.A., Dambrosia J.M. et al. 2003). MP -спектроскопия выявляет снижение соотношение уровней N-ацетил-Ь-аспартата и креатинина в коре мозжечка, что указывает на возможное снижение численности нейронов (Louis Е. D., Shungu D.C., Chan S.et al.2002). При ЭТ в электромиографических исследованиях возникают синхронные и альтернирующие сокращения в мышечных парах «агонист- антагонист». Частота постурального компонента ЭТ, по данным ЭНМГ, колеблется в пределах от 4 до 12 Гц. Характеристики постурального дрожания при ЭТ отличаются от таковых в сравнении с усиленным физиологическим тремором (Deuschl G., Lucking С. Н., Schenk Е. 1987; Louis E.D.,. Vonsattel J. Р, Honig L. S. et al., 2006). Диагноз «Эссенциальный тремор» устанавливается клинически, биохимические или нейровизуальные маркеры болезни отсутствуют (Е1Ые R.J., 2000).
Причины появления тремора покоя при ЭТ остаются неизвестными. По-стмортальные исследования пациентов с ЭТ не выявили макро - и микропатологических изменений в нигростриарной системе или в других отделах ЦНС. Хотя все пациенты при жизни имели длительный анамнез заболевания и присоединение тремора покоя после 60 лет (Rajput А.Н. 1993, Yahr M.D., Orosz D., Purohit D.P. 2003). Это позволило сделать предположение, что клинические проявления ЭТ не обусловлены структурными изменениями головного мозга, а связано с нарушением функционального взаимодействия различных уровней и систем ЦНС. (Bain Р. 2002).
При аутопсии мозга пожилых обнаруживаются тельца Леви в норме. Так у лиц в возрасте 50-90 лет тельца Леви встречаются в 3,8%) - 12,8% населения (Gibb WRG., Lees A.J., 1988). У пациентов с ЭТ также были обнаружены тельца Леви в 5% случаев, что, в целом, не отличается от общепопуляционных данных (Yahr M.D., Orosz D., Purohit D.P. 2003; Rajput A., Robinson С A., Rap-jut A. H., 2004).
Методы исследования
Под нашим наблюдением находилось 119 пациентов с клиническими проявлениями эссенциального тремора — 83 женщины и 36 мужчин. Возраст начала заболевания варьировал от 16 до 78 лет (средний возраст болезни 53,5±16,5 лет). Стаж болезни у пациентов с ЭТ колебался от 1 года до 52 лет. Средняя продолжительность заболевания составила 13,1 ±12,3 лет. У 56 пациентов заболевание носило наследственный характер, у 63 заболевших семейный анамнез не прослеживался. Общее количество посещений пациентов составило 279 приемов. Катамнез прослеживался от 2 месяцев до 1 года.
Пациенты в исследовании условно разделены на 2 группы: основную и группу сравнения. Пациенты основной группы принимали новые ГАМК-ергические препараты. Дозы противоэпилептических препаратов были следующими: 75-175 мг топирамата (п = 24), 600-1200 мг габапентина (п = 24), 500-1000 мг леветирацетама (п = 15), 0,5-2 мг клоназепама (п = 20), Пациенты группы сравнения получали пропранолол 60-210 мг (п=21).
Все пациенты, участвовавшие в исследовании, имели смешанные клинические формы с выраженными проявлениями тремора головы, голоса, а также постурального, кинетического дрожания и тремора покоя конечностей.
Диагноз ЭТ у пациентов с дрожанием был установлен по критериям Н. В. Bain (P.Bain et al. 2002): 1) билатеральный акционный (постуральный или кинетический) тремор плеча и предплечья или изолированный тремор головы без дистонических проявлений; 2) отсутствие других неврологических знаков, кроме феномена «зубчатого колеса». Дополнительные диагностические критерии включают длительность заболевания более 3 лет, позитивный семейный анамнез и уменьшение тремора при приеме алкоголя.
Постуральный (или статический) тремор возникает на фоне активного напряжения мышц при удержании позы (против сил гравитации). При ЭТ постуральный тремор выявляется при вытянутых вперед и поднятых до горизонтали верхних конечностях.
Кинетический тремор возникает во время любого произвольного движения и определяется при носо-молоточковой и пальценосовой пробе. При ЭТ дрожание сопровождает любое целенаправленное действие, нередко усиливаясь при приближении к носу или молоточку (с интенционным компонентом).
Исключающие ЭТ критерии включают односторонний тремор, тремор нижних конечностей, ригидность, брадикинезию, тремор покоя (болезнь Пар-кинсона), нарушения ходьбы (болезнь Паркинсона, церебеллярный тремор), фокальный тремор (дистонический тремор), изолированный тремор головы с нарушением позы (дистонический тремор), а также внезапное начало тремора или периодически возникающий тремор (психогенный, токсический).
Неврологический осмотр предполагал определение локализации, характера и выраженности тремора (А.А. Скоромец, А.П. Скоромец, Т.А. Скоромец, 2004). Кроме того, оценивалось наличие других неврологических проявлений.
В целях дифференциальной диагностики с другими заболеваниями и состояниями, сопровождающимися тремором, в обследование пациентов были включены следующие дополнительные методы диагностики: исследование функции щитовидной железы (анализ крови на содержание ТТГ, ТЗ свободного, Т4 свободного), уровень церулоплазмина и меди в плазме и моче (для пациентов моложе 50 лет), генетическое обследование, магнитно-резонансная томография, электронейромиография, выявление порфирии, токсикологическое обследование. Выяснялись следующие анамнестические сведения:
Выраженность и локализация тремора, а также эффективность лекарственных препаратов оценивались по Международным шкалам тремора: клинической рейтинговой шкале тремора Fahn и соавт. 1988 (Fahn S., Tolosa Е., Marin С. 1988), «шкале функциональных нарушений Bain et al.(Bain PG, Findley LJ, Atchison P, Behari M, Vidailhet M, Gresty M, et al. Assesing tremor severity J Neurol Neurosurg Psychiatry 1993; 56: 868-73), 1993», а также субъективной визуально-аналоговой шкале.
Клиническая рейтинговая шкала тремора является основной шкалой оценки дрожания и состоит из нескольких частей: 1) характеристика тремора 2) уровень затруднений 3) оценка письма 4) оценка выраженности дрожания голоса.
В первой части описывается локализация тремора: лицо, подбородок, голос, язык, голова, шея, туловище, правая и левая рука, правая и левая нога, а также клинические его характеристики: тремор удержания позы, кинетический тремор, тремор покоя, интенционный тремор. Выраженность тремора оценивается по четырехбальной шкале: 1 — легкий тремор, 2 — умеренно-выраженный тремор, 3 — выраженный тремор, 4 — грубый тремор. Максимальный балл шкалы — 177 баллов. Вторая часть шкапы оценивает дезадаптацию пациента вследствие влияния дрожания на повседневную активность. Раздел состоит из 13 пунктов: выполнение повседневных обязанностей на работе, способность одеваться, наливать воду в стакан, принимать пищу, выполнять социальные функции, разговаривать, совершать мелкие движения, совершать гигиенические процедуры, пить, писать. Последние три пункта оценивают смущение, депрессию на фоне тремора, тревогу. Пункты 1-10 оцениваются по системе «нет-да» — 0-1 балл соответственно. Два последних пункта оцениваются по трехбалльной шкале и зависят от выраженности тревоги или депрессии.
В шкале Fahn S. и соавт. письмо оценивалась по трем тестам: рисование Архимедовой спирали, синусоиды правой и левой рукой, а также письмо. Выраженность тремора голоса проверялась разговорной речью, счетом, а также длительным произношением звука «и».
Лечение эссенциального тремора пациентов с различными эпидемиологическими особенностями
Топирамат обладал более низкой эффективностью в отношении дрожания у лиц мужского пола по шкале КРШТ в сравнении с клоназепамом и леветирацетамом и уменьшал тремор на 5,9 балла. Эффективность препарата составила 14,7% (39,9±10,8 балла - до лечения, 34,0±10,8 балла - через месяц от начала приема терапевтической дозы топирамата), (р 0,01). Как видно из диаграммы № 3.1.3. у мужчин при приеме габапентина средний балл по шкале КРШТ до лечения оказался 23,0±10,3 балла, а во время лечения- 20,0±13,5 баллов. Таким образом, установлено, что лица мужского пола могут эффективно применять следующие ГАМК-ергические лекарственные препараты: клоназепам, леветир-ацетам, и топирамат.
При оценке динамики функциональных нарушений у мужчин выявлено уменьшение дрожания при лечении леветирацетамом на 11,6 балла (17,3%) (67,2±10,0 балла- до лечения и 55,6±29,2 балла - во время лечения). Топирамат уменьшал дрожание на 6,7 балла (8,7%) (76,7±21 - до лечения и 70,0±22,0- через месяц от начала приема терапевтической дозы топирамата). При лечении габапентином улучшение состояния отмечалось на 4,0 балла (7,9% ), (50,5±22,6 балла- до лечения, 46,5±26,0 балла - во время лечения), а во время лечения клоназепамом средний балл до лечения составлял 69,2±25,5 балла, 63,4±20,2 балла - во время приемапрепарата.
Таким образом, в ходе исследования, установлено, что лицам мужского пола с клиническими проявлениями ЭТ возможно эффективное применение ГАМК-ергических препаратов клоназепама, леветирацетама и топирамата.
Нами было обследована эффективность лекарственных средств в отношении эссенциального дрожания у женщин.
Оказалось, что тремор у женщин достоверно уменьшается при приеме пропранолола на 9 баллов (36%) по шкале КРШТ, а также при лечении ГАМК-ергическим лекарственным средством топираматом, чья эффективность была чуть ниже эффективности пропранолола. Топирамат способство 47 вал регрессу тремора на 9,9 балла (32,6%). Достоверных различий между группами выявлено до лечения не было. Так среднее значение шкалы КРШТ до лечения.в группе сравнения составило 25,0±12,0 баллов, а во время приема пропранолола - 16,0±11,0 баллов, (р 0,001). У пациентов в группе, принимавших топирамат, средний балл шкалы КРШТ до лечения составлял 30,4±13,0 балла- до лечения, а через месяц от начала приема терапевтической дозы топирамата - 20,5±13,1 балла, (р 0,05). При приеме габапентина у лиц женского пола проявления дрожания регрессировали на 2,3 балла (8,9%) по КРШТ. Средний балл до лечения составил 25,7±14,6 балла, а во время приема терапевтической дозы габапентина - 23,4±16,9 балла, что не имело достоверных различий. Леветирацетам уменьшал дрожание на 1,5 балла (13,5%). Средний балл по КРШТ у женщин до лечения оказался 25,9±16,6, а во время лечения- 22,4±17,4 балла - во время лечения антиконвульсантом. У лиц женского пола в группе, принимавших клоназепам были следующие значения шкалы КРШТ: 23,8±10,6 балла- до лечения и 21,7±13,2 балла - через 1 месяц после начала приема терапевтической дозы препарата.
Таким образом, в ходе исследования установлено, что препаратами выбора для лечения эссенциальногго дрожания у женщин могут быть прпрано-лол и топирамат, имеющие высокую эффективность в отношении дрожания.
Результаты исследования свидетельствуют об уменьшение проявлений ЭТ у женщин, принимавших пропранолол на 12 баллов (23%) по шкале ШФН (52,0±20,0 балла - до лечения и 40,0±20,0 баллов - во время лечения), р 0,05. Эффективность же нового ГАМК-ергического лекарственного препарата топирамата по данной шкале составила 26,1% (59,1±18,7- до лечения и 43,7±19,5- через месяц от начала приема терапевтической дозы топирамата), (р 0,01). Препарат уменьшал тремор на 15,4 балла. При приеме клоназепама достоверных различий в средних показателях шкалы функциональных нарушений не выявлено. Средние значения шкалы оказались следующими: 46,1±22,8 балла - до лечения, 43,3±26,8 балла - во время лечения. Также не определялись достоверные различия между средними баллами шкалы ШФН
.48 до лечения и во время приема препарата такими лекарственными средствами как габапентин и леветирацетам. При приеме габапентина тремор регрессировал на 2,7балла (5%) (51,8±28,8 балла- до лечения и 49,2±33,2 балла - во время лечения). В группе пациентов, принимавших леветирацетам, средний балл по ІПФН составил 49,8±36,5 - до лечения и 44,2±37,5 балла — во время лечения. Дрожание уменьшилось на 5,6 баллов (11,2%). Исходя из результатов исследования, оказалось, что достоверно уменьшают функциональную дезадаптацию пациентов лишь пропранолол и топирамат. Причем ГАМК -ергический препарат топирамат имеет наибольшую эффективность по сравнению с пропранололом. Анализ эффективности лекарственных средств по субъективной шкале ВАШ также выявил достоверное уменьшение дрожания при приеме пропранолола и топирамата. Пропранолола уменьшал дрожание на 1,3 балла (19,4%) (6,7±1,0 балла- до лечения и 5,4±1,6 - во время лечения, р 0,05). При приеме топирамата дрожание уменьшалось на 0,9 балла (14,3%) (6,3±2,5 балла- до лечения и 5,4±2,9 балла - во время лечения, р 0,05). Габапентин уменьшал тремор на 2,6 баллов, что составило 22,9% (7,0±2,2 баллов - до лечения и во время лечения - 5,4±2,0 балла). При назначении леветир-ацетама обнаружены следующие показатели по шкале ВАШ: 5,9 ±1,9 балла до лечения и 5,7±1,3 балла - во время лечения, а при приеме клоназепама 6,0±2,2 баллов до лечения и во время лечения 5,8±2,0 балла.
В таблице 3.1.1 представлены данные шкал, значения которых сравнивались до лечения и во время приема лекарственных препаратов при эссенци-альном дрожании у женщин. В ходе исследования выявлено, что лица женского пола, наряду с пропранололом могут эффективно применять топира-мат.В таблице 3.1.2 собраны результаты исследования эффективности ГАМК-ергических лекарственных средств. Оказалось, что наиболее эффективными в отношении эссенциального дрожания у мужчин являются клона-зепам, леветирацетам и топирамат.
Лечение пациентов с различными клиническими проявлениями эссенциального тремора
Пациенты, участвовавшие в.исследовании, находились под длительным динамическим наблюдением в Экстрапирамидном Центре города Казани. Больные с семейными формами заболевания обращались за помощью со своими родственниками. Однако у нескольких пациентов через несколько лет после начала заболевания и наблюдения в Центре присоединились такие неврологические симптомы как гипокинезия и ригидность.
В литературе обсуждается возможная трансформация эссенциального тремора в болезнь Паркинсона, а также описывается несколько семей, в составе которых имеет место сочетание этих двух заболеваний. В клинической практике врача встречаются пациенты, со среднечастотным постуральным, кинетическим дрожанием конечностей, а также дрожанием головы, у которых присоединяется асимметричная гипокинезия и тремор покоя. Данное состояние отличается медленным прогрессированием, и получило название доброкачественного дрожательного паркинсонизма (ДДП). Оно считается переходной формой между БП и ЭТ (Залялова З.А. и соавт. 2008, Mussadig Shah et al 2008). Были сделаны многочисленные попытки определить природу данного состояния. В одном из описанных исследований/ авторы предлагают применять ольфакторный тест в дифференциальном диагнозе ДДП и ЭТ. В ходе исследования использовали обонятельный тест Пенсильванского Университета (UPSIT) и ольфакторно-вызванный потенциал (OERP) для исследования обоняния у пациентов с ДДП и ЭТ. Результаты сравнивали со здоровыми волонтерами. Оказалось, что в группе пациентов с ДДП были выраженные нарушения обоняния, а группа пациентов с семейным ЭТ не отличалась от группы контроля. Более того, в катамнезе замечено значительное улучшение ольфакторной функции с годами у лиц с ЭТ (Mussadig Shah et al 2008). Следует упомянуть, что при одной из наследственных форм болезни Паркинсона (БП), связанной с мутацией генов на коротком плече 4 хромосомы (PARK 4); возможны 3 варианта клинического фенотипирования генетического дефекта: БП, деменция с тельцами Леви и эссенциальный тремор (Hardy J. et al., 2003, Jeanneteau F.A et al., 2006).
Под нашим наблюдением находятся несколько пациентов, в семьях которых часть членов семьи страдает ЭТ, а часть — болезнью Паркинсона. Приводим описание одного наблюдения.
Пациент Н. 72 лет обратился с жалобами на дрожание верхних конечностей, беспокоящее в течение 8 лет, усиливающееся при письме, приеме пищи, целенаправленных точных движениях верхних конечностей. В течение последних шести месяцев пациент отмечает возникновение незначительной общей замедленности, появились нарушения ходьбы. У пациента отягощен семейный анамнез по линии матери: у матери, ее сестры и брата, а также деда пробанда дрожали руки.
При осмотре: функция черепно-мозговых нервов у пациента не нарушена. Проводниковых и сегментарных нарушений чувствительности не выявлено. Объем активных и пассивных движений в конечностях полный. Мышечная сила в конечностях — 5 баллов. Мышечный тонус не изменен. Проприо-рефлексы одинаковые с двух сторон, обычной живости. Патологических кистевых и стопных знаков у пациента не наблюдается. При осмотре выявляется грубый постуральный и кинетический тремор верхних конечностей, выявляемый в пальце-носовой, пальце-молоточковой пробах. Имеет место тремор покоя. При проверке в пробах на гипокинезию выявляется гипокинезия, преимущественно справа. У пациента замедлена ходьба.
Нами установлен следующий неврологический диагноз: Сочетание эс-сенциального тремора с дрожательной формой болезни Паркинсона с грубым постуральным кинетическим дрожанием конечностей, гипокинезией.
Пациенту назначен клоназепам 1 мг в сутки в сочетании с анаприлином 40-60 мг в день. При приеме препаратов регресса клинических симптомов не наблюдалось. Вследствие отсутствия положительной динамики во время.лечения вышеописанные препараты были отменены и назначен препарат, содержащий леводопуХкарбидопу в дозе 500 мг в день и прамипексол — 1,5 мг в день. Через 1 месяц после начала приема средней терапевтической дозы у пациента уменьшилось дрожание, улучшилась функция ходьбы, что- подтвердило предположения исследователей о неоднозначности характера и природы состояния. Нами было сделано предположение, что обе нозологические формы имеют общие патогенетические механизмы, а также генетическую природу. Вероятнее всего, в развитии тремора, а также проявлений паркинсонизма и поддержании ритмической активности его генераторов, существенная роль принадлежит циркуляции импульсов по следующим нейронным кругам: 1) кора - базальные ганглии - таламус - кора или 2) мозжечок - красное ядро — нижние оливы - мозжечок (Hassani O.K.et al.1997, Не-dreen J.C.I 999).
В ходе исследования нами были выявлены и подтверждены нежелательные явления ГАК-ергических лекарственных средств. Некоторые препараты имели ряд ограничений, описанных ранее. Препарат топирамат во время исследования был назначен без ограничений. В первые дни приема топирамата у пациентов периодически отмечались преходящие головные боли, слабость, вертиго, парестезии, что не привело к отказу от лечения. У одного пациента (4%) в течение одной недели на фоне приема препарата возникла аллергическая реакция в виде крапивницы, вследствие чего топирамат был отменен.
Прием габапентина ограничивали следующие побочные эффекты: головокружение, тошнота, общая слабость, шаткость при ходьбе, сонливость. Они были весьма актуальны у 46% пациентов (п=11). У троих принимавших нежелательные эффекты регрессировали в течение 3 дней. 8 человек (33% пациентов) были вынуждены прекратить прием препарата.
Применение клоназепама также было ограничено вследствие нежелательных эффектов, которые проявлялись у 8 человек (40%) в виде общей слабости, головокружений, шаткости при ходьбе, тошноты, головных болей. У пациентов с выраженными проявлениями нежелательных эффектов препарат был отменен (3 женщины). У одного пациента через 1 неделю приема клоназепама возникла реакция, вероятно, аллергическая, в виде крапивницы, вследствие чего ГАМК-ергический препарат был отменен.
При приеме леветирацетама нежелательные эффекты выявлялись у 8 пациентов (53% от общего числа пациентов) в виде сонливости, общей слабости, головокружений, головных болей. 6 пациентов (40%) были вьшуждены прекратить прием, вследствие выраженных побочных эффектов.
Изучение нежелательных эффектов показало, что 25% пациентов, получавших пропранолол, ощущали такие побочные эффекты как брадикардия, артериальная гипотензия, головные боли, повышенная утомляемость, что согласуется с общепринятыми представлениями о нежелательных эффектах (Deuschl G., Koller W.C., 2000). У 14% пациентов с выраженными проявлениями нежелательных эффектов (стойкая артериальная гипотензия, брадикардия ЧС реже 55 в минуту) препарат был отменен.
![Комплексное лечение ишемических инсультов с применением препаратов нейропептидной природы [Электронный ресурс]](/i/i/4399/180664.png "Комплексное лечение ишемических инсультов с применением препаратов нейропептидной природы [Электронный ресурс] Потапова Алла Александровна")
