Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
1.1 Эпидемиология и этиология эпилепсии 14
1.2.Эпилепсия и качество жизни „ ....22
1..3. Иммуно-биохимические аспекты эпилепсии 34
Глава 2. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
2.1 . Общая характеристика больных эпилепсией 58
2.2.Методы исследования 63
2.2.1. Клинико-неврологический 63
2.2.2. Электроэнцефалография (ЭЭГ) 64
2.2.3. КТ и МРТ головного мозга 68
2.2.4. Исследование качества жизни с помощью специфических шкал QOLIE-10 и QOLIE-31 и общего инструмента исследования качества жизни -визуальной аналоговой шкалы 69
2.2.5. Оценка тяжести эпилептических приступов по Национальной госпитальной шкале тяжести эпилептических припадков 71
2.2.6. Количественное определение уровня антиконвульсантов в плазме крови 72
2.2.7. Диагностические критерии депрессии. МКБ 72
2.2.8. Шкала депрессии Бека 72
2.2.9. Количественное определение человеческого хемокина RANTES 73
2.2.10. Определение титра аутоантител к глутаматным АМРА-
рецепторам 74
РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.
Глава 3.АНАЛИЗ ПРОТИВОЭПИЛЕПТИЧЕКОЙ ТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ ЭПИЛЕПСИИ
3.1. Анализ предшествующей противоэпилептической терапии у больных эпилепсией и ее результаты. 79
3.2. Коррекция противоэпилептической терапии у больных эпилепсией и ее
результаты 85
Глава 4.КАЧЕСТВО ЖИЗНИ У БОЛЬНЫХ ПАРЦИАЛЬНОЙ ЭПИЛЕПСИЕЙ
4.1. Анализ качества жизни по визуальной аналоговой шкале у больных парциальной эпилепсией 98
4.2. Анализ качества жизни по шкале QOLIE -31 у больных парциальной эпилепсией 104
4.3. Анализ качества жизни по шкале QOLIE -10 у больных парциальной эпилепсией ..128
4.4. Анализ качества жизни по шкале QOLIE -31 у больных с установленной фармакорезистентной эпилепсией до и после хирургического лечения ...137
4.5. Социальная характеристика больных парциальной эпилепсией и
качество жизни. 143
Глава 5. ИММУНО-БИОХИМИЧЕКИЕ НАРУШЕНИЯ У БОЛЬНЫХ ПАРЦИАЛЬНОЙ ЭПИЛЕПСИЕЙ
5.1. Анализ показателей уровня хемокина RANTES у больных парциальной эпилепсией. 148
5.2. Анализ показателей титра аутоантител к глутаматным АМРА-рецепторам
у больных парциальной эпилепсией 160
ЗАКЛЮЧЕНИЕ 187
ВЫВОДЫ 211
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 214
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 215
- Общая характеристика больных эпилепсией
- Анализ предшествующей противоэпилептической терапии у больных эпилепсией и ее результаты.
- Анализ качества жизни по визуальной аналоговой шкале у больных парциальной эпилепсией
Введение к работе
Актуальность проблемы.
Проблема эпилепсии является одной из наиболее актуальных в современной неврологии и психиатрии (Гусев Е.И., Бурд Г.С., 1995; Гехт А.Б., 1999; Карлов В.А., 1990, 1998; Петрухин А.С., 2000; Hauser W.A., 1995; Berto , 2002). Заболеваемость эпилепсией составляет 50-70 человек на 100 000 населения, распространенность- 5-Ю человек на 1000, у 20-30 % больных заболевание является пожизненным (Hauser W.A., 1995; Kwan P., Brodi, 2000).
Одним из приоритетных направлений в эпилептологии является изучение влияния противоэпилептических препаратов на качество жизни пациента, которое, в свою очередь, является критерием эффективности терапии. Понятие «качество жизни» включает в себя субъективную оценку многих физических, психологических и социально-экономических аспектов существования пациента (Карлов В.А.,1998, 1999; Петрухин А.С., 1998; Гусев Е.И., Гехт А.Б., 2000, 2002, 2003; Damiano I., Jenkinson F., 1999; Baker, 2001; Jakobson,2002; Cramer J., 2000, 2003). Исследователи считают, что включение стандартизированных оценок качества жизни в терапевтические и клинические испытания значительно расширяют понимание эффективности противоэпилептической терапии. Это важно для оценки эффективности оптимизированной противоэпилептической терапии у больных с тяжелым течением эпилепсии и возможным развитием фармакорезистентности , которые характеризуются прогрессирующими неврологическими, познавательными дефицитами и психо-социальными проблемами (Wiebe S.,2001; Andelman F., 2001; Arroyo S., Brodie M., 2002; Polkey, 2003 ).
В последние годы уделяется большое внимание изучению влияния дисбаланса медиаторного метаболизма, а именно, возбуждающего
неиромедиатора глутамата и тормозного ГАМК на тяжесть течения
эпилептического процесса. При этом глутамату придается более
существенная роль в процессах возбуждения и формирования
эпилептогенного очага (Крыжановский Г.Н., 1997,200 l;Meldrum, 1995;
Ingram Е., 2001, Jlijang D.,2000; Mantegazza R., 2002; Tanaka J., 2003).
Однако до сих пор дискутируется вопрос о возможной роли аутоантител
к глутаматным АМРА - рецепторам в прогнозе течения заболевания и
,особенно важно, в развитии фармакорезистентности (Дамбинова С.А.,
1999; Громов С.А., 2003; Levit М, 1999; Blumke I., 2000; Lang В., 2003).
В последнее время все большее внимание уделяется участию единой
нейро-иммунологической сети в генезе многих аутоиммунных
заболеваний (Ганнушкина И. В., 1998; Гусев Е.И., Бойко А.Н., 2001;
Banisadr, 2002; Avcin , 2003). Центральное место в этой сети занимают
монокины ИЛ -1, ИЛ-6, ФИО -альфа и некоторые другие цитокины
(Paciffici, 1995; Verrotti F., 2001; Patel H.C.,2003). Иммунологические
аспекты эпилепсии широко дискутируются в современной литературе
(Aarli А., 1992, 2000; Eriksson К., 2001; Eeg-Olofsson О., 2003)..
Обсуждение включает изучение характера , роли нейро-
иммунологического диалога при эпилепсии , выявление дополнительных
возможных «иммуно-биохимических» маркеров для оценки
эффективности оптимизированной терапии , прогнозирования течения заболевания (Kanemoto, 2000; 2003; Yoshimura, 2001; Peltova J., 2002; Ganon G., 2003).
Актуальность и обоснованность проблемы определяет
необходимость дальнейшей разработки новых подходов к изучению иммунологических, биохимических расстройств при эпилепсии, их роли в эпилептогенезе, и качества жизни больных эпилепсией.
Цель работы: Изучение клинико-нейрофизиологических, иммунологических и биохимических нарушений у больных парциальной
эпилепсией, установление иммуно-биохимических факторов,
определяющих прогнозирование течения заболевания.
Задачи исследования;
1 .Клинико-неврологический анализ течения заболевания, адекватности
терапии в репрезентативной популяции больных эпилепсией в г. Москве.
2.Анализ качества жизни с оценкой наиболее значимых клинических и
социальных факторов, влияющих на качество жизни у больных
парциальной эпилепсией.
3.Изучение степени выраженности иммуно-биохимического дефекта
(уровень хемокина RANTES , титра аутоантител к глутаматным АМРА-
рецепторам) у больных парциальной эпилепсией.
4. Изучение и оценка наиболее значимых факторов, влияющих на иммуно
- биохимические нарушения у больных парциальной эпилепсией.
5.Оценка изменений уровня хемокина RANTES , титра аутоантител к
глутаматным АМРА - рецепторам у больных парциальной эпилепсией в
качестве возможного прогностического критерия течения заболевания и
эффективности противоэпилептического лечения.
Научная новизна;
В результате проведенного исследования выявлено, что наиболее значимыми факторами риска развития симптоматической локально-обусловленной эпилепсии являются врожденные аномалии развития (41,67% больных), в том числе: мезиальный темпоральный склероз-(51,43% больных), дисплазии коры - (20,0% больных), кисты- (28,57% больных); нейроинфекция - (8,92% больных); травма- (17,27% больных) ;
сосудистые заболевания - (12,5%) больных; опухоли (low grade glioma -глиома без признаков роста)- (2,98% больных); алкоголизм- (4,7 8% больных).
В результате проведенного исследования установлено, что
неблагоприятное течение заболевания характерно для пациентов с парциальной эпилепсией, с частыми (более 12 в год) эпилептическими припадками. Показано, что наиболее частой причиной неэффективности фармакотерапии больных эпилепсией являлась неадекватная терапия. Установлено, что среди пациентов, получавших ранее лечение, ремиссии удалось добиться у достоверно меньшего количества больных - 36,8% , чем в группе пациентов, не лечившихся ранее и получавших сразу адекватную противоэпилептическую терапию - 91,84% . В результате коррекции терапии, согласно международным стандартам, прекращение припадков удалось добиться у 59 % больных.
Впервые проведена комплексная оценка качества жизни больных с парциальной эпилепсией (по двум специфическим шкалам QOLIE-31, QOLIE-10 и общему опроснику — визуальной аналоговой шкале).. Показано, что качество жизни является важным критерием эффективности оптимизированной противоэпилептической терапии. Выявлено, что качество жизни больных парциальной эпилепсией зависит от частоты, тяжести эпилептических приступов, выраженности эмоциональных нарушений, длительности заболевания, эффективности оптимизированной противоэпилептической терапии, социальных параметров.
Впервые проведен анализ, оценка иммунологических и
биохимических нарушений (определение титра аутоантител к глутаматным АМРА-рецепторам, уровень хемокина RANTES) при парциальной эпилепсии. Впервые установлены «диапазоны» уровней аутоантител к глутаматным АМРА - рецепторам у больных парциальной эпилепсией с различным ответом на оптимизированную противоэпилептическую
терапию. Впервые установлены «диапазоны» уровней хемокина RANTES у больных парциальной эпилепсией с различным ответом на адекватную противоэпилептическую терапию. Установлена взаимосвязь уровня титра аутоантител к глутаматным АМРА-рецепторам у больных парциальной эпилепсией с эффективностью противоэпилептической терапии, длительностью заболевания, тяжестью и частотой эпилептических припадков, наличием эпилептической активности на ЭЭГ, амплитудой пароксизмального фокуса, наличием структурных изменений на МРТ головного мозга, уровнем хемокина RANTES, режима оптимизированной терапии. Впервые выявлены «диапазоны» титра аутоантител к глутаматным AMP А- рецепторам у больных парциальной эпилепсией до и после эпилептического приступа..
Установлена взаимосвязь уровня хемокина RANTES у больных
парциальной эпилепсией с частотой, тяжестью эпилептических
припадков, а также эффективностью противоэпилептической терапииг
уровнем титра аутоантител к глутаматным АМРА - рецепторам.
Установлены «диапазоны» уровня хемокина RANTES у больных
парциальной эпилепсией до и после эпилептического приступа.
Выявлены значимые факторы, влияющие на значительное увеличение
(более 200%) титра аутоантител к глутаматным АМРА-рецепторам,
уровня хемокина RANTES (более 100 нг/ мл) у больных парциальной
эпилепсией. Установлено, что вид препарата (карбамазепины, вальпроаты)
не влиял на степень иммуно-биохимических нарушений у больных
парциальной эпилепсией. Обнаружена значимая взаимосвязь и
взаимообусловленность иммуно-биохимических расстройств при
эпилепсии.
Научно-практическая значимость работы.
Проведенное исследование позволило изучить факторы , влияющие
на эффективность адекватной противоэпилептической терапии. Показана
роль соблюдения международных стандартов ведения больных
эпилепсией. Исследование качества жизни у больных парциальной
эпилепсией позволяет адекватно оценить эффективность
оптимизированной противоэпилептической терапии и является
объективным показателем течения заболевания. Изучено влияние частоты и тяжести эпилептических припадков, длительности заболевания,, характера и режима терапии, степени эмоциональных расстройств, степени социальной адаптации на качество жизни.
Применение в клинической практике сочетания специфической шкалы и общего опросника позволяет оптимально оценить качество жизни у больных парциальной эпилепсией. Установлено, что качество жизни больных парциальной эпилепсией, достоверно не отличается при назначении в режиме эффективной монотерапии карбамазепина (тегретол, финлепсин) и вальпроатов (депакин, депакин-хроно, конвулекс, конвульсофин). Полученные результаты могут быть использованы для обоснования стандартов ведения больных эпилепсией.
Проведено изучение иммунологических, биохимических нарушений у больных парциальной эпилепсией. Изучено влияние длительности заболевания, тяжести и частоты эпилептических припадков, уровня хемокина RANTES, наличия эпилептиформной активности, амплитуды пароксизмального фокуса, наличия структурных изменений на МРТ головного мозга, эффективности противоэпилептической терапии на
уровень титра аутоантител к глутаматным АМРА - рецепторам. Изучено влияние тяжести и частоты эпилептических припадков, уровня титра аутоантител к глутаматным АМРА-рецепторам, эффективности противоэпилептической терапии на уровень хемокина RANTES.
Показана роль значимых факторов в увеличении титра аутоантитнл к глутаматным АМРА- рецепторам, уровня хемокина RANTES .Показано, что одним из дополнительных прогностических критериев течения эпилепсии и, соответственно , эффективности противоэпилептической терапии являются «определенные диапазоны» уровней аутоантител к глутаматным рецепторам и хемокина RANTES. Установлено, что увеличение уровня титра аутоантител более 200% и хемокина RANTES более 100 нг/мл свидетельствует о тяжелом течении эпилепсии с возможным развитием фармакорезистентности. Исследована роль иммунологических и биохимических нарушений в эпилептогенезе, что позволило внести уточнение, а также определение степени вовлеченности в этот процесс иммунных и нейротрансмиттерных систем.
Основные положения, выносимые на защиту.
1. В качестве критериев эффективности противоэпилептической терапии
могут быть использованы показатели частоты эпилептических припадков,
доля ремиссии, а также качество жизни. Возможность достижения
ремиссии при наличии неадекватной противоэпилептической терапии в
анамнезе значительно снижается.
2.Качество жизни больных эпилепсией зависит от частоты, тяжести
эпилептических приступов, длительности заболевания, степени
выраженности эмоциональных нарушений и социальной адаптации.
3. Иммунологические и биохимические расстройства при эпилепсии
зависят от длительности заболевания, тяжести и частоты эпилептических
припадков, наличия эпилептической активности на ЭЭГ, наличия
структурных изменений на МРТ головного мозга, режима
оптимизированной противоэпилептической терапии.
4.В качестве дополнительных прогностических «иммуно-биохимических»
критериев течения заболевания , эффективности противоэпилептического
лечения могут служить показатели титра аутоантител к глутаматным
АМРА -рецепторам и уровни хемокина RANTES. Тяжелое течение с
возможным развитием фармакорезистентности характеризовалось
максимальным «диапазоном» титра аутоантител к глутаматным АМРА-
рецепторам и уровней хемокина RANTES; при регрессе показателей
титра аутоантител к АМРА-рецепторам более 55% возможно
прогнозировать развитие ремиссии у больных парциальной эпилепсии, а
при приросте титра аутоантител к глутаматным АМРА- рецепторам более
58% - развитие фармакорезистентности. Минимальные " диапазоны"
титра аутоантител к глутаматным АМРА- рецепторам и уровней хемокина
RANTES соответствовали медикаментозной ремиссии.
5.Иммунологические и биохимические изменения могут быть вовлечены
в процесс эпилептогенеза и они, возможно, не связаны с
применением противоэпилептических препаратов, и свидетельствуют о
характере течения заболевания. Тяжелое течение парциальной эпилепсии
с возможным развитием фармакорезистентности характеризуется
стойкими, выраженными иммунологическими и биохимическими нарушениями.
Внедрение результатов работы. Результаты исследования внедрены в клинике нервных болезней Российского государственного медицинского университета, в неврологических отделениях 1-ой Городской клинической больницы им. Н.И. Пирогова, используются для лекций на кафедре неврологии и нейрохирургии.
Апробация работы.
Материалы диссертации доложены и рекомендованы к защите на научной конференции кафедры неврологии и нейрохирургии РГМУ и ЦНИЛ «Нарушения мозгового кровообращения» от 24.12.2002 года. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на Восточно-Европейской конференции «Эпилепсия и клиническая нейрофизиология» (Гурзуф,2000), конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2000, 2003), конференции «Фармакоэкономика на рубеже третьего тысячелетия» (Москва, 2002,2003), на Конгрессе Эпилептологов (Мадрид,2002,Вена 2004), на 5 -ом Ежегодном Европейском конгрессе (Роттердам, 2002).
Общая характеристика больных эпилепсией
За период с 1997 по 2002гг. нами наблюдалось 242 больных с эпилепсией. Проводилось комплексное клинико-неврологическое, нейрофизиологическое, иммуно-биохимическое исследование. В исследование не вошли пациенты, которые однократно обращались на кафедру или лечились в стационаре и не возвратились после назначения первой противоэпилептической терапии. Возраст больных колебался в основном от 18 до 70 лет. Средний возраст- 35,86 ±7,55лет. Мужчины 120 человек (49,59 %), женщины- 122(50,41%). Длительность заболевания от 1 года до 58 лет. Средняя длительность заболевания - 9,74 ±3,12лет.
В зависимости от эффективности оптимизированной противоэпилептической терапии все больные (242 пациента) были разделены на следующие группы: 1-ая группа - больные в ремиссии (143 человека), 2-ая группа -уменьшение частоты припадков более 50% (45 человека), 3 -ая группа - уменьшение припадков менее 50% (29 человек), 4-ая группа - тяжелые (без эффекта) ( 25 человек). Рисунок №1,2.
Из этих групп (кроме группы ремиссия) были выделены еще две группы: 5-ая группа - фармакорезистентные (37 человек), 6-ая группа пациенты у которых остались приступы, но они не долечились (по разным причинам, а в основном ,так как , их устраивал достигнутый эффект в виде уменьшения частоты и тяжести эпилептических припадков) ( 61 человек). Контрольные группы составили 12 здоровых и 18 больных с дисциркуляторной энцефалопатией 1-2 , сопоставимых по возрасту и полу не имеющих в анамнезе эпилептических припадков.
Определение типа эпилепсии проводилось в соответствии с Международной классификацией эпилепсии (1989).
Симптоматическая локально-обусловленная эпилепсия была диагностирована у 214 (88,40%) пациентов. Из них у 168 пациентов (78,50%) являлась следствием структурной патологии головного мозга, криптогенная локально -обусловленная эпилепсия (парциальная эпилепсия при отсутствии структурной патологии головного мозга) - у 46 больных (21,50%), идиопатическая генерализованная эпилепсия - у 28 больных (11,6%).
Потенциальными факторами риска симптоматической локально-обусловленной эпилепсии явились врожденные аномалии развития- 90 (53,57%о) больных: мезиальный темпоральный склероз - 36 больных (21,42%), дисплазии коры-14 больных (8,33%), кисты - 40 больных (23,80%); нейроинфекция - 15 больных (8,92%); травма-29 больных (17,27%); сосудистые заболевания - 21 больной ( 12,5%); опухоли (low grade glyoma - глиома без признаков роста) - 5 человек (2,98%); алкоголизм - 8 больных (4,78%). Рисунок №3.
Анализ предшествующей противоэпилептической терапии у больных эпилепсией и ее результаты.
За период с 1997 по 2002 гг. нами наблюдалось 242 больных эпилепсией. Этим больным проводилось комплексное клинико неврологическое, нейрофизиологическое и иммунологическое, биохимическое исследование , изучение качества жизни. Возраст больных колебался в от 18 до 70 лет. Средний возраст 35,86±7,55 лет. Мужчины составили 49,59% (120 человек), женщины-50,41% (122 человека).
Из 242 больных 98 (40,5%) пациентов ранее не получали противоэпилептические препараты (Рис. 4). (59,5%) пациента были направлены с ранее установленной эпилепсией из других лечебных учреждениях, после неоднократных, клинически не эффективных подборов противоэпилептическои терапии , с остающимися припадками (5 из них ранее принимали лечение, а на момент первого визита самостоятельно отменили препарат).
При анализе терапии, которую пациенты принимали ранее, выявлено, что из 144 больных, 77 пациентов (53,47%) получали некорректную политерапию и 67 (46,53%) - получали некорректную монотерапию (Рис.6). Под корректной терапией понимается терапия препаратами первого ряда в терапевтической дозе (с пересчетом на массу тела) и соответствующими концентрациями препаратов в сыворотке крови.
Рисунок № 6. Анализ предшествующей терапии. D Некорректная политерапия (п=74) Некорректная монотерапия (п=67)
Анализ терапии, которая когда-либо назначалась пациентам в прошлом, показал, что большинство больных 121, что составляло 84,03% -получали фенобарбитал и его производные, 111 (77,08%) получали карбамазепины, 47 (32,64%) получали вальпроаты, 38 (26,39%) - получали фенитоин, 20 (13,9%о) - клоназепам, 11 (7,65%) - ламиктал (рисунок7).Средние дозы вышеперечисленных препаратов указаны в таблице № 6.
Анализ качества жизни по визуальной аналоговой шкале у больных парциальной эпилепсией
Качество жизни по визуальной аналоговой шкале у больных парциальной эпилепсией оценивалось в зависимости от эффективности противоэпилептическои терапии, частоты и тяжести эпилептических припадков, длительности заболевания, характера и режима предшествующей терапии, режима оптимизированного лечения.
Контрольная группа составила 10 здоровых, сопоставимых по возрасту и полу , с исследуемой группой больных. Средний балл в контрольной группе составил 85,2±8,51. Средний балл у больных парциальной эпилепсией на день первого визита - 45,64+11,28, на фоне оптимизированной терапии - 66,32 ±16,38 балл.
Как видно, из таблицы №15 , исходные показатели качества у больных парциальной эпилепсией с последующим различным ответом на противоэпилептическую терапию достоверно не отличались.В группе с последующей ремиссией (п=60) средний балл составил 46,84±10,43, а в группе больных в последующем тяжелых (п=25) - средний балл составил 47,50±13,7, в группе больных с последующим уменьшением частоты припадков более 50% (п=33) - 45,24±10, в группе больных с уменьшением частоты припадков менее 50% (п=21) - 48,33±11,13.
На фоне оптимизированной терапии средний суммарный балл достоверно увеличивался, соответственно, (п= 139) 45,64+ 11,28 и (п=139) 66,32± 16,38, (р 0,0001).Достоверное увеличение балла качества жизни у больных парциальной эпилепсией на фоне оптимизированной терапии выявлялся у всех больных кроме группы с отсутствием эффекта от противоэпилептической терапии (тяжелые).
В результате оптимизации терапии отмечался достоверно более высокий балл качества жизни у больных в ремиссии- 69,21+14,4, а самый низкий у больных в группе больных с отсутствием эффекта (тяжелые) -52,5±17,69.
На фоне оптимизированной терапии отмечалось достоверное различие между показателями качества жизни у больных в ремиссии и других исследуемых групп. Так выявлялось достоверное лучшее качество жизни у больных с уменьшением частоты припадков более 50%,чем у тяжелых соответственно: 62,74±14,74 (п=33) и 52,5117,69 (п=25), (р 0,001).
Как видно из таблицы №15, исходные показатели качества жизни по визуальной аналоговой шкале у больных парциальной эпилепсией с последующей ремиссией, в последующем фармакорезистентных и в последующем, отказавшихся от лечения ,с остающимися припадками , не отличались.
